TDM及给药方案(Dr)
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治疗药物监测与给药方案
补救 给2D
τ
τ
τ
τ
τ
t
c
MTC
(Dss)max=2D
2d后
忘记
用药
非线性动力学
(Dss)min=D MEC
补救 给2D
τ
τ
τ
τ
τ
t
c
MTC
(Dss)max=2D
2d后
忘记
用药
(Dss)min=D
补救给至 (Dss)max
τ
τ
τ
τ
τ
t
二、制定个体化给药方案的方法
(二)根据PAE时间设计给药方案
谷浓度
下个剂量给药前
四、TDM的实施方法
(三) 测定指标
1. 原型药物浓度 2. 游离药物浓度：如苯妥英钠 3. 活性代谢物浓度：如扑米酮、普鲁卡因胺 4. 对映体的浓度：如华法林
四、TDM的实施方法
(四) 血药浓度测定方法
1. 光谱法 2. 色谱法 3. 免疫法 荧光免疫法是我国临床TDM最常用的方法 4. 高效毛细管电泳法
3. 患者临床表现类似中毒症状，此时需要测定的是 峰浓度，如中毒情况紧急可随时取样。
4. 毒副作用强的药物应尽量减少剂量，此时应测定 谷浓度。
5. 某药使用中感觉疗效不明显，此时应测定谷浓度。
(二) 取样时间
表4 不同目的浓度的标本采集时间
目的浓度
标本采集时间
稳态浓度
给药后5个半衰期
峰浓度 静滴后15~30min，肌注后1h，口 服后1~2h，缓释制剂视具体情况 而定
三、需要监测的药物
(三) 不需要进行TDM的情况
1.血药浓度与药效无明显相关，如某些细胞毒抗肿 瘤药。
TDM
分类 强心甙
抗心律失常药 抗癫痫药 β受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 解热镇痛药 抗生素 抗恶性肿瘤药 免疫抑制剂 利尿药
药 地高辛、洋地黄毒苷
品
利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋 酮、因卡胺、异丙吡胺等 苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、 丙戊酸钠 普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 氨茶碱 丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等 碳酸锂 阿司匹林、对乙酰氨基酚 庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉 素、氯霉素等 甲氯蝶呤等 环孢素 呋塞米（速尿）
（9）环境因素 在环境因素中，已知许多药物或 化学物质可以改变肝微粒体药物代谢 酶（简称药酶）的活性。 提高药酶活性的物质称为药酶诱 导剂 降低药酶活性的物质称为药酶抑 制剂
（10）药物的相互作用
药动学的相互作用 药效学的相互作用
第二节 治疗药物监测的临床应用
一、需要进行TDM的情况
1 、治疗指数低、安全范围窄、毒 副作用强的药物； 2、 患者有肾、肝、心、胃肠道疾 病时； 3、一些需要长期使用的药物； 4、合并用药时。
排 泄
52~65%蛋 白结合率
（3）血药浓度：
治疗浓度： 成人：10-20ug/ml； 新生儿：5~10ug/ml。 最小中毒浓度： 成人：20ug/ml； 新生儿：15ug/ml。
（4）不良反应：
直接兴奋 中枢系统 增加心肌收 缩力和速率
躁动、抽搐
心律失常
（5）测定方法
（1）免疫化学法 （2）HPLC （3）紫外光度法（双波长法）
（5）测定方法：
1）放射免疫测定法（RIA）； 2）酶免疫测定法（EIA）； 3）气相色谱法； 4）高压液相色谱法及薄层层析 法等。
2、氨茶碱
（1）药理作用 刺激β受体 增加肾小球滤过率 增加肾血流 利尿 松弛平滑肌
抗心律失常药 抗癫痫药 β受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 解热镇痛药 抗生素 抗恶性肿瘤药 免疫抑制剂 利尿药
药 地高辛、洋地黄毒苷
品
利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、乙胺碘呋 酮、因卡胺、异丙吡胺等 苯妥因铵、苯巴比妥、乙琥胺、卡马西平、 丙戊酸钠 普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 氨茶碱 丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等 碳酸锂 阿司匹林、对乙酰氨基酚 庆大霉素、链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉 素、氯霉素等 甲氯蝶呤等 环孢素 呋塞米（速尿）
（9）环境因素 在环境因素中，已知许多药物或 化学物质可以改变肝微粒体药物代谢 酶（简称药酶）的活性。 提高药酶活性的物质称为药酶诱 导剂 降低药酶活性的物质称为药酶抑 制剂
（10）药物的相互作用
药动学的相互作用 药效学的相互作用
第二节 治疗药物监测的临床应用
一、需要进行TDM的情况
1 、治疗指数低、安全范围窄、毒 副作用强的药物； 2、 患者有肾、肝、心、胃肠道疾 病时； 3、一些需要长期使用的药物； 4、合并用药时。
排 泄
52~65%蛋 白结合率
（3）血药浓度：
治疗浓度： 成人：10-20ug/ml； 新生儿：5~10ug/ml。 最小中毒浓度： 成人：20ug/ml； 新生儿：15ug/ml。
（4）不良反应：
直接兴奋 中枢系统 增加心肌收 缩力和速率
躁动、抽搐
心律失常
（5）测定方法
（1）免疫化学法 （2）HPLC （3）紫外光度法（双波长法）
（5）测定方法：
1）放射免疫测定法（RIA）； 2）酶免疫测定法（EIA）； 3）气相色谱法； 4）高压液相色谱法及薄层层析 法等。
2、氨茶碱
（1）药理作用 刺激β受体 增加肾小球滤过率 增加肾血流 利尿 松弛平滑肌
TDM治疗药物监测
• 静滴前静推第一个t1/2 给药量的1.44倍 • 其他方法：
• Dl=Vd×预期血药浓度 （初次用药） • Dl=Vd×预期血药浓度－原有血药浓度 （正在用药）
Vd为群体表观分布容积
CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI
给药方案设计-肾衰时的调整
• 肾衰者药物的Ke和t1/2增大，易蓄积中毒 • Ke 的修正
CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI
给药方案设计-考虑血浆蛋白结合
• 血药浓度＝游离型＋结合型
– 弱酸性药物与白蛋白结合，弱碱性药物与α1酸性糖蛋白（AGP）结合 – 与AGP结合的常用药物
• 利多卡因、奎尼丁、β阻滞剂、丙吡胺、丙米嗪、 红霉素、美散痛等
• 应测定游离药物浓度
D´校正剂量 C´目标浓度
茶碱治疗哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h), 两天后测偏谷浓度为4.2μg/ml, 应调整为190（200）mg, q8h.
CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI
给药方案设计-重复一点法
• 两次给药，每次给药后在消除相同一时 间采血一次，准确测血药浓度，求算Ke 和Vd
需进行TDM的药物
• • • • • • • • • • 强心苷类 抗心律失常药 抗癫痫药 三环类抗抑郁药 抗燥狂药 抗哮喘药 氨基苷类抗生素等 抗肿瘤药 免疫抑制剂 抗风湿药
CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI
MTC Cmax
MEC
CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI
Css-max Css Css-min
CLINICAL PHARMACOLOGY Q P LI
治疗药物监测与给药方案2016
例题 某男性40岁肾功能衰竭患者并发感染需用 妥布霉素治疗，体重60kg，Scr为1.8mg%，Fu 为0.9，如果妥布霉素肌注的常规剂量为80mg， 间隔8h给药1次，请设计个体化给药方案。
D c D c
c D D c
D为原剂量、D’为校正剂量、c为测得浓度、c’为目 标浓度
例题 患者口服地高辛125μg/次，每12h 一次，预稳态谷浓度为0.9μg/ml, 实际测 得谷浓度为0.5μg/ml，应如何调整剂量？
c 0.9 D D 125 225 ( g) c 0.5
谷浓度
四、TDM的实施方法
(三) 测定指标 1. 原型药物浓度 2. 游离药物浓度：如苯妥英钠 3. 活性代谢物浓度：如扑米酮、普鲁卡因胺 4. 对映体的浓度：如华法林
四、TDM的实施方法
(四) 血药浓度测定方法 1. 光谱法 2. 色谱法 3. 免疫法 荧光免疫法是我国临床TDM最常用的方法 4. 高效毛细管电泳法
三、需要监测的药物
(一) 需要进行药物监测的情况
1. 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的 药物：如地高辛，治疗浓度范围为0.9~2.0ng/ml， 而>2.4ng/ml即为潜在中毒浓度。 2. 具有非线性药动学特征的药物：如苯妥英钠、 氨茶碱等。 3. 体内过程个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药。 4. 中毒或无效时均存在危险的药物：如免疫抑制剂 环孢素、他克莫司等剂量不足影响移植器官的存活， 剂量过大会出现不良反应。
三、需要监测的药物
(一) 需要进行药物监测的情况
5.长期用药出现药效变化：如 病人往往不按规定服 药，或者使用后会产生耐受性；药物能诱导 (或抑制) 肝酶活性以及一些不明原因 。
6.怀疑患者药物中毒，尤其有些药物的中毒症状与 剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。 如地高辛和苯妥英钠 。
治疗药物监测汪荣军
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的定义：
在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。
PART ONE
TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化——TDM的最主要用途。
丙戊酸钠
本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1 ～ 4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%。丙戊酸钠有效血药浓度的参考值为50 ～ 100 μg/ml。
免疫化学法
酶免疫法
01
荧光免疫法：地高辛
02
患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。
单击此处添加小标题
1
根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。
单击此处添加小标题
3
单击此处添加小标题
根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。
与药物效应相一致的血药浓度是指靶器官、组织、细胞上的浓度，但由于靶器官、组织、细胞上的浓度直接测定有一定的困难，则用与靶器官、组织、细胞上的药物浓度有恒定关系的血浆或血清浓度来替代。
多房室模型图：
药代动力学基础及有关参数的应用
药代动力学基础及有关参数的应用
单室模型一级消除动力学
药代动力学基础及有关参数的应用
在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。
PART ONE
TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化——TDM的最主要用途。
丙戊酸钠
本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1 ～ 4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%。丙戊酸钠有效血药浓度的参考值为50 ～ 100 μg/ml。
免疫化学法
酶免疫法
01
荧光免疫法：地高辛
02
患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。
单击此处添加小标题
1
根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。
单击此处添加小标题
3
单击此处添加小标题
根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。
与药物效应相一致的血药浓度是指靶器官、组织、细胞上的浓度，但由于靶器官、组织、细胞上的浓度直接测定有一定的困难，则用与靶器官、组织、细胞上的药物浓度有恒定关系的血浆或血清浓度来替代。
多房室模型图：
药代动力学基础及有关参数的应用
药代动力学基础及有关参数的应用
单室模型一级消除动力学
药代动力学基础及有关参数的应用
治疗药物监测与给药方案
峰浓度
静滴后15~30min，肌注后1h，口服后1~2h，缓释制剂视具体情况而定
谷浓度
下个剂量给药前
第十三页，共56页。
四、TDM的施行方法 (三) 测定指标
1. 原型药物浓度
2. 游离药物浓度：如苯妥英钠
3. 活性代谢物浓度：如扑米酮、普鲁卡因胺 4. 对映体的浓度：如华法林
第十四页，共56页。
第七页，共56页。
三、需要监测的药物
(二)决定是否进展TDM的原那么 1. 病人是否使用了适用其病症的最正确药物？ 不易判断？ 关系是否适用于病情？ 有效范围是否很窄？ 是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 6.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？
显著改变临床决策并提供更多的信息？
第三章 治疗药物监测和给药个体化
广东医科大学药理学教研室
许碧莲
第一页，共56页。
一、概述
第1节 治疗药物监测(TDM)
治疗药物监测(TDM), 是指在药动学原理的指导下，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物 治疗的指导与评价。
TDM主要用于设计或调整给药方案，实现给药方案个体化。
特别注意：两次取血的时间间隔等于两次给药的时间间隔，且两次给药必须是初次给药 和第二次给药
第四十页，共56页。
重复一点法
c
二次给药 （D）
首次给药 （D）
c2
c1
首次采血 测得浓度c1
τ
τ
第四十一页，共56页。
二次采血 测得浓度c2
t
重复一点法计算公式
ln c1 k c2 c1
V
d
De k c1
MEC
1
DL Dm 1ekt
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
THANKS
感谢观看
1 2 3
深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
TDM治疗药物检测讲稿PPT课件
19
多次给药：蓄积指数=1/(1- e-kτ) lgc
MTC
峰值
CSS
谷值
MEC
多次用药
t
20
二室模型一级消除动力学
特点： A 存在中央室和周边室 B 药物在中央室和周边室之间交换 C 药物仅在中央室代谢 D 在lgC-t图中不成线性
21
非线性动力学
nonlinear pharmacokinetics
• 治疗范围：0.8-2.0 ug/L • 特点：生物利用度变异大，蛋白结合率20%；
属二房室模型，8-12h进入消除项，半衰期36h， 达稳态5-7d • 药物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗剂升 高地高辛浓度 • 疾病：肾功能受损，升高地高辛浓度；
甲亢Dig的吸收减少，甲减相反。
31
降压药、利尿剂等
4
影响药物合理使用的因素
一 药物 1 存在治疗作用和毒性反应的二重性 2 药物存在多种剂型，生物利用度不同 二 患者 1 给药方式：饮食对口服药物的吸收影响巨大 2 疾病状态，血浆蛋白质及肝、肾、循环等功 能发生改变导致药物动力学发生变化。 3 遗传特性：药物相关代谢酶改变
5
药物体内的基本过程
1 吸收(absorption)：（血管外给药）药物从给 药部位进入体循环的过程。
2 分布(distribution)：药物随血液输送到各器官、 组织、细胞的过程。
3 代谢(metabolism)：药物的体内代谢。
4 排泄（excretion)：药物及其代谢物排出体外 的过程。（代谢和排泄又合称消除elimination)
治疗药物监测（TDM）
在临床药理学、药物代谢动力学基础上， 结合现代灵敏可靠的分析技术，通过检测 患者体液（血液）中的药物浓度，指导临 床合理、科学用药，以保证药物治疗的有 效性和安全性。达到给药个体化—精准医 疗的范畴。
多次给药：蓄积指数=1/(1- e-kτ) lgc
MTC
峰值
CSS
谷值
MEC
多次用药
t
20
二室模型一级消除动力学
特点： A 存在中央室和周边室 B 药物在中央室和周边室之间交换 C 药物仅在中央室代谢 D 在lgC-t图中不成线性
21
非线性动力学
nonlinear pharmacokinetics
• 治疗范围：0.8-2.0 ug/L • 特点：生物利用度变异大，蛋白结合率20%；
属二房室模型，8-12h进入消除项，半衰期36h， 达稳态5-7d • 药物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗剂升 高地高辛浓度 • 疾病：肾功能受损，升高地高辛浓度；
甲亢Dig的吸收减少，甲减相反。
31
降压药、利尿剂等
4
影响药物合理使用的因素
一 药物 1 存在治疗作用和毒性反应的二重性 2 药物存在多种剂型，生物利用度不同 二 患者 1 给药方式：饮食对口服药物的吸收影响巨大 2 疾病状态，血浆蛋白质及肝、肾、循环等功 能发生改变导致药物动力学发生变化。 3 遗传特性：药物相关代谢酶改变
5
药物体内的基本过程
1 吸收(absorption)：（血管外给药）药物从给 药部位进入体循环的过程。
2 分布(distribution)：药物随血液输送到各器官、 组织、细胞的过程。
3 代谢(metabolism)：药物的体内代谢。
4 排泄（excretion)：药物及其代谢物排出体外 的过程。（代谢和排泄又合称消除elimination)
治疗药物监测（TDM）
在临床药理学、药物代谢动力学基础上， 结合现代灵敏可靠的分析技术，通过检测 患者体液（血液）中的药物浓度，指导临 床合理、科学用药，以保证药物治疗的有 效性和安全性。达到给药个体化—精准医 疗的范畴。