后GMP时代质量保证体系的维护

一、药品GMP认证检查存在的问题
11、自检工作不认真
● 企业自检流于形式，不能真正查到问题。
● 自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。 ● 自检后存在的问题整改不到位。
二、后GMP时代质量保证体系的维护
GMP的目的： 确保持续稳定地生产出符合预定用途、符合注册批准的基本要 求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉 污染以及混淆、差错的风险。
面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可
能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质 量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和
做法。
二、后GMP时代质量保证体系的维护－变更控制（1）
（二）变更控制的目的 为使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行 记录，以确保及时有效的进行改变或持续改进，同时不会产生不 良后果。 药品的质量、安全性和有效性是靠其物料及生产过程的稳定 、一致和持续可控的状态来保证的（确保变更不会引起“状态” 失控）。
后GMP时代质量保证体系的维护
主要内容
一、药品GMP认证检查存在的问题
二、后GMP时代质量保证体系的维护
一、药品GMP认证检查存在的问题
根据对我省申请新修订 GMP 认证的非无菌药品生产企业现场 检查发现的缺陷项进行统计分析的结果显示： 质量控制与质量保证类缺陷最多，约占总缺陷比例的 24% ； 其次为文件管理和厂房设施，分别约占总缺陷比例的14%和13%； 设备约占总缺陷比例的11%；生产管理、机构人员、确认验证分别 约占总缺陷的10%、9%、9%；物料与产品约占8%；在产品发运与召 回、委托检验与委托生产、自检等方面也有一定的缺陷，但数量 较少，共占2％。
● 设备更新、工艺改进包材变更不进行验证。
● 生产过程靠经验控制，随意性强。
一、药品GMP认证检查存在的问题
9、生产过程的偏差不进行分析
● 对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序。
● 出现偏差不记录，发现问题不调查。 ● 处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查。
● 隐瞒偏差真相。
一、药品GMP认证检查存在的问题
25% 20% 15% 10% 5% 0% 0.70% 0.30%
机构与人员 厂房与设施 设备 物料与产品 确认与验证 文件管理 生产管理 质量控制与质量保证 委托生产与委托检验 产品发运与召回
24%
13% 11% 9% 8% 9%
14% 10%
1%
自检
一、药品GMP认证检查存在的问题
6、变更实施前的准备、研究工作
在 << 已上市化学药品变更研究的技术 指 导 原 则 ( 一 )>> ( 国 食 药 监 注 [2008]242号)、<<已上市中药变更研究 的技术指导原则 ( 一 )>> ( 国食药监注 注 [2011]472号 )中，从技术角度详细规 定了在实施不同类型的变更前，需要进 行的相关研究工作。
不需要 经药监 部门备 案或批 准
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
II类变更
这类变更企业要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，
报药品监督管理部门备案。如：关键生产条件的变更、印刷类包装 材料样式的变更、药品制剂原料药产地、包装规格等
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
● 岗位、中间站存放的物料没有标识。
● 物料不脱外包装直接进入洁净区。 ● 生产过程中粉尘不能有效控制，局部除尘设施不易清洁，易造成二 次污染。
一、药品GMP认证检查存在的问题
8、生产工艺存在的问题
● 不按工艺规程要求进行生产。
● 不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。 ● 不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。
4、变更申请的评估和
审核
5、变更申请的批准
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
（六）变更流程（批准流程）
对变更前、后产品进行研究，证明变 进行变更后产品的加速稳定性试验研
究，包括与变更前的产品稳定性做出 比较； 进行变更后产品的长期稳定性考察； 制定新的管理制度； 修订现有的管理制度； 对员工进行培训。 更后产品的重要理化性质和指标是否 与变更前一致； 工艺验证研究；
一、药品GMP认证检查存在的问题
4、物料管理欠规范
● 物料不按规定条件贮存。
● 仓储面积小。 ● 物料不按品种、批号分别存放。
● 物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。
● 物料状态标识不明确。 ● 不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。
一、药品GMP认证检查存在的问题
5、不进行有效验证
（六）变更流程（备案流程） 2．II、III类变更
取得药监部门 的备案件或批 件后
经质量受权 人批准后实 施变更
记录相关信息 后报质量管理 部备案
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
（六）变更流程（批准流程）
1、涉及的部门
所有部门
2、变更申请
需详细说明变更的理由或需求，本部 门负责人同意后交至质量管理部门的变更 控制专人
1、对药品质量无影响的I类变更
变更的发 起人提出 变更申请 经部门负 责人批准 后实施 完成变更后由部门负责人组织相关人员 包括使用部门负责人进行效果评价
提出批准或不批准启用的意见，交质量 管理部备案
注：此变更不需要受权人批准。
质量管理部负责人进行备案确认
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
（六）变更流程（批准流程）
企业内部的批准：除了对药品质量无影响的Ⅰ类变 更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人 批准后实施，包括Ⅱ、Ⅲ类变更在完成申报工作，取 得药监部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可 7、变更的备案和批准 以在企业内部实施变更。 药监部门的备案或批准：对Ⅱ、Ⅲ类变更，根据药 品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些 变更前，要到药监部门办理补充申请或到药监督部门 备案。 在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗 列了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局） 批准或备案的补充申请类型。
1、培训工作不能有效开展 ● 企业不重视培训工作，人员素质普遍低下，且每年培训计划相同并 缺乏针对性。 ● 新的法律法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效
培训。
● 新员工及员工岗位调整后不进行培训，岗位专业知识不能进行深入 培训。
一、药品GMP认证检查存在的问题
2、岗位职责不能有效履行 ● 岗位职责内容不全面，部门责任不清。 ● 工作有随意性，重要工作没有授权。 ● 人员岗位调整不履行审批手续。 ● 质量管理部门不能按规定履行职责。
3、变更申请的编号
交至质量管理部门的变更控制专人 负责，编号方法如：变更范围-变更年份 -变更流水号
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
（六）变更流程（批准流程）
由提出变更申请的部门负责人召 集受影响各部门负责人进行 评估，审核。质量管理部必须 参与 审核的内容包括：1、对申请的客观评价（同意 或不同意）；2、实施计划；3、产生的费用、产品 成本的增加或降低；4、变更起用前是否需到药监部 门备案或经批准。 在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估 意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更 申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终 由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变 更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门 或申请人。
－－－“不变”是相对的， “变”是绝对的，不可避免的。
－－－为鼓励持续改进，变更是必要的 （主动）。
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
（三）变更控制的前提 ● 有厂房、设施、设备的确认体系
● 有供应商的管理体系
● 有工艺验证体系 ● 有对产品和工艺的深入理解
● 有分析方法的验证体系
● 生产过程偏离了工艺参数的要求。 ● 物料平衡超出了平衡限度。 ● 生产设备出现了故障。
一、药品GMP认证检查存在的问题
10、质量管理部门不能严格履行职责
● 对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。
● 生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。 ● 不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。
● 有基于风险的评估体系 系统处于验证可控状态 变更 变更控制 系统仍处于验证可控状态
二、后GMP时代质量保证体系的维护-变更控制（1）
（四）变更控制的适用范围 任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下范围：
● 原辅料 ● 标签和包装材料 ● 处方 ● 生产环境（或场所） ● 厂房、设施 ● 公用系统
● 不按规定的项目和验证周期开展验证工作。
● 缺少开展再验证的仪器和设备。 ● 再验证方案与前验证方案雷同。
● 再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。
一、药品GMP认证检查存在的问题
6、文件制定缺乏可操作性
●脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。
●文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。 ●关联文件不一致，执行起来有矛盾。
（五）变更控制的分类 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状 态的影响程度可分为三类： ● I类：为次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本
不产生影响或影响不大。 ● II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品
安全性、有效性和质量可控制不产生影响。 ● III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全
● 不能按规定程序处理质量问题。
一、药品GMP认证检查存在的问题
3、厂房、设施、设备不能有效维护