2020早期乳腺癌辅助治疗期间曲妥珠单抗相关心脏毒性(TIC)
乳腺癌化疗相关心脏毒性预防及管理的最佳证据总结
乳腺癌化疗相关心脏毒性预防及管理的最佳证据总结乳腺癌化疗相关心脏毒性预防及管理的最佳证据总结乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的主要手段之一。
然而，乳腺癌患者在接受化疗期间可能会出现心脏毒性的副作用，这对于患者的生存和生活质量都具有严重影响。
因此，预防和管理乳腺癌化疗相关心脏毒性成为了重要的课题。
本文将通过总结最新的临床研究成果，提供关于乳腺癌化疗相关心脏毒性预防和管理的最佳证据。
一、心脏毒性的定义和机制心脏毒性指的是由于使用化疗药物导致的心脏功能障碍。
乳腺癌化疗常用的药物包括铂类化合物、蒽环类化合物、环磷酰胺等，这些药物对心脏组织有直接或间接的损害作用。
心脏毒性的机制主要有三个方面：一是直接损害心肌细胞结构和功能，二是干扰心脏血管和血液供应，三是引发炎症反应和氧化应激。
二、心脏毒性的预防针对乳腺癌化疗中心脏毒性的预防，目前的研究主要聚焦于以下几个方面。
1. 药物选择：在化疗方案中选择对心脏毒性较低的药物是预防心脏毒性的重要策略。
例如，当前临床常用的化疗药物多柔比星相对于阿霉素在心脏毒性方面表现更优，可以考虑在合适的情况下选择多柔比星进行化疗。
2. 药物剂量控制和调整：控制药物的剂量是减轻心脏毒性的重要措施之一。
通过减少或调整化疗药物的剂量，可以降低对心脏组织的损害。
在化疗过程中，定期监测患者的心功能和心电图，并根据监测结果进行剂量的调整。
3. 辅助治疗：一些辅助治疗方法被证实对预防和减轻乳腺癌化疗相关心脏毒性具有一定的效果。
例如，联合应用心脏保护剂，如ACE抑制剂和β受体阻断剂，可以减轻心脏毒性的发生和程度。
三、心脏毒性的管理对于已经出现心脏毒性的乳腺癌患者，有效的管理措施可以减轻症状并提高生活质量。
1. 完善的心功能监测：定期进行心功能的监测非常重要。
通过心电图、心脏彩超和心肌酶谱的检测，可以及早发现心脏毒性的迹象，并及时采取相应的干预措施。
2. 心脏保护治疗：针对已经发生心脏毒性的患者，心脏保护治疗是重要的管理措施。
曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌治疗中的心脏毒性
曲妥珠单抗在Her-2阳性乳腺癌治疗中的心脏毒性徐虹 冀学宁【摘要】 曲妥珠单抗是一种重组DNA 人源化单克隆抗体, 作用靶点是人类表皮生长因子受体2 (Her-2)基因调控的细胞表面P185糖蛋白。
在曲妥珠单抗出现之前, Her-2阳性乳腺癌难以治疗且预后不良。
经过20年的临床应用, 发现曲妥珠单抗能显著提高Her-2阳性浸润性乳腺癌患者的无病生存率和总生存率。
与传统化疗药物相比, 曲妥珠单抗总体耐受性好, 但其引起的心脏毒性不容忽视。
本文描述了曲妥珠单抗的临床作用, 治疗相关心脏毒性的发生率、危险因素及曲妥珠单抗治疗过程中的监测方法及治疗。
【关键词】 曲妥珠单抗；人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌；心脏毒性DOI ：10.14163/ki.11-5547/r.2019.13.098Cardiotoxicity of trastuzumab in Her-2 positive breast cancer XU Hong, JI Xue-ning. Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China【Abstract 】 Trastuzumab is a recombinant DNA humanized monoclonal antibody, and its target is the cell surface P185 glycoprotein regulated by the human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) gene. Before the advent of trastuzumab, Her-2-positive breast cancer was difficult to treat and had a poor prognosis. After 20 years of clinical application, it was found that trastuzumab can significantly improve the disease-free survival rate and overall survival rate of Her-2 positive invasive breast cancer patients. Compared with traditional chemotherapeutic drugs, trastuzumab is generally well tolerated, but its cardiotoxicity can not be ignored. This article describes the clinical effects of trastuzumab, the incidence of treatment-related cardiotoxicity, risk factors, monitoring methods and treatment during trastuzumab treatment.【Key words 】 Trastuzumab; Human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer; Cardiotoxicity·综述·作者单位：563000 遵义医学院(徐虹 冀学宁)；116000 大连大学附属中山医院肿瘤一科(徐虹 冀学宁)通讯作者：冀学宁乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率逐年上升。
曲妥珠单抗心脏毒性管理
曲妥珠单抗心脏毒性管理
1．曲妥珠单抗联合化疗药物，尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。
所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗，辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用，新辅助治疗可以在严密观察下，曲妥珠单抗同步联合4周期内短程蒽环类化疗。
2．尽管临床研究观察心脏毒性事件发生率不高且多数可以恢复，但应该注意临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能的安全筛选。
所以，临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图左心射血分数(LVEF)基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。
若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6～8周1次)。
3．当出现LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%，或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%时，应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF，4～8周内LVEF回升至正常范围，或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。
4．但LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心脏问题而中断曲妥
珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。
心脏药物可能会减少服用赫赛汀带来心脏损害的风险
心脏药物可能会减少服用赫赛汀带来心脏损害的风险赫赛汀（化学名：曲妥珠单抗）是一种用于治疗HER2阳性乳腺癌的靶向疗法。
心脏问题，包括心肌损伤和心力衰竭，可能是赫赛汀的严重副作用。
一项小型研究表明，与赫赛汀一起服用的心脏药物，如β受体阻滞剂或ACE抑制剂，可以降低诊断为早期HER2阳性乳腺癌的女性患严重心脏病的风险。
HER2阳性乳腺癌使HER2蛋白过多。
HER2蛋白位于癌细胞表面，接收告诉癌症生长和扩散的信号。
每四个乳腺癌中约有一个是HER2阳性的。
与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往更具攻击性且更难治疗。
赫赛汀通过附着于HER2蛋白并阻止其接收生长信号起作用。
赫赛汀是静脉注射的，经美国食品药品管理局（FDA）批准：∙治疗晚期HER2阳性乳腺癌∙降低早期HER2阳性乳腺癌复发风险（癌症复发），复发风险高。
赫赛汀Hylecta（化学名称：曲妥珠单抗和透明质酸酶-ysys）是赫赛汀的可注射形式赫赛汀通常在化疗后同时或之后给予。
在许多情况下，化疗方案可能包括蒽环霉素。
蒽环类化疗药物有：∙阿霉素（化学名：多柔比星）∙Ellence（化学名称：表柔比星）∙Doxil（化学名称：脂质体多柔比星）∙柔红霉素（商品名：Cerubidine，DaunoXome）∙米托蒽醌（商品名：Novantrone）蒽环类抗生素通过破坏癌细胞的基因并干扰其繁殖而起作用。
蒽环类抗生素也可引起心脏病。
在这项加拿大研究中，94名被诊断患有早期HER2阳性乳腺癌并接受赫赛汀治疗的女性被随机分配到赫赛汀的三种治疗中的一种：∙比索洛尔，一种β受体阻滞剂，用于治疗高血压和其他心脏病，它通过放松血管和减慢心率起作用（31名女性）∙培哚普利，一种ACE抑制剂，用于治疗高血压和其他心脏病，它的作用是阻止体内某些化学物质的产生，这些化学物质可以收紧血管，使血液流动更顺畅（33名女性）∙安慰剂，一种看起来像其他药物的假药（30名女性）在研究开始之前，这些女性的心脏功能相似。
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书曲妥珠单抗 (Herceptin) 使用说明书I. 药品信息曲妥珠单抗，商品名称为Herceptin，是一种单克隆抗体药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。
II. 药物治疗适应症曲妥珠单抗适用于以下症状的患者：1. HER2阳性乳腺癌：用于早期HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，以及未接受曲妥珠单抗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗和二线治疗。
2. HER2阳性转移性胃癌：与化疗药物联合使用可以作为一线治疗。
III. 药物使用方法1. 注射剂制剂：曲妥珠单抗为无色或淡黄色透明溶液，适用于静脉注射。
按患者体重和疾病状态确定治疗剂量和疗程。
2. 首次治疗：推荐首次治疗方案为：初始剂量为8mg/kg，随后每周维持剂量为6mg/kg，连续治疗至少为18个疗程。
3. 维持治疗：治疗后期，维持剂量为6mg/kg，每三周一次，直至疾病进展或不可耐受。
4. 药物注射后，应监测患者的生命体征和药物不良反应。
IV. 注意事项和禁忌症1. 使用曲妥珠单抗前，应评估患者的心脏功能，并进行相关监测。
2. 孕妇和哺乳期妇女应避免使用曲妥珠单抗。
3. 对曲妥珠单抗或其他成分过敏的患者禁止使用。
4. 使用曲妥珠单抗可能引发心脏毒性反应，如心衰、心律不齐等，需密切监测患者的心脏功能。
V. 不良反应1. 常见不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、疼痛、乏力、头痛、发热等。
2. 严重不良反应：包括肺炎、肺水肿、心衰、过敏反应等。
VI. 药物相互作用1. 药物相互作用可能影响曲妥珠单抗的疗效或增加不良反应的风险。
2. 与其他心脏毒性药物联用应注意风险。
VII. 储存和处理1. 曲妥珠单抗冷藏储存，并在2-8摄氏度下保存。
2. 不要冻结曲妥珠单抗。
3. 未使用的药品应按照规定的处置方法处理。
VIII. 有效期限1. 未拆封的曲妥珠单抗有效期为36个月。
2. 拆封后，避免阳光直射和潮湿环境，根据说明使用。
曲妥珠单抗-心脏毒性
抗HER2靶向药物主要毒性
早期乳腺癌死亡原因
Hanrahan, et al. JCO 25: 4952-4960, 2007
早期乳腺癌辅助治疗期间 曲妥珠单抗相关心脏毒性（TIC）
王磊苹 2015-09-22
病例介绍
张女士，49岁，未停经 • 2011.03.10 行右乳癌改良根治术(pT2N1M0)
Slamon, et al. NEJM, 2011
TIC的高危因素
• 年龄 • 基线LVEF • 高血压治疗 • 肥胖 • 蒽环类药物
病例介绍
张女士，49岁，未停经 • 2011.03.10 行右乳癌改良根治术(pT2N1M0)
（3 cm，IDC，III级，ALN 3/12，ER -，PR -，neu 3+，Ki-67: 60%）
√
左室舒张末内径（LVEDD）
反映心脏收缩功能
左室收缩末内径（LVESD）
反映心脏收缩功能
二尖瓣口早晚期血流速度比 反映心脏舒张功能，较收
（E/A）
缩功能更敏感
二尖瓣环左室侧壁处舒张早 反映心脏舒张功能，较收
晚期峰速比（E’/A’）
缩功能更敏感
√
Chinese Journal of Pathophysiology 2006; 22: 1983 - 1986
• 既往史：自诉有“室间隔缺损”，20多年前不明原因昏厥两次。否认 高血压、糖尿病等慢性内科疾病
• 辅助检查：血常规生化未见异常；心电图正常；心脏超声 LVEF： 61%
• 接受EC方案4周期后，心超显示LVEF：59%，随后进入 TH治疗阶段
辅助治疗期间LVEF变化
AC后 T后 H期间
乳腺癌治疗中的心脏毒性及评价
龙源期刊网
乳腺癌治疗中的心脏毒性及评价
作者：韩萍
来源：《医学美学美容·中旬刊》2012年第11期
【摘要】在乳腺癌治疗中，紫杉类药物、蒽环类药物和靶向治疗药物曲妥单抗均具有心脏毒性，第三代芳香化酶抑制剂会增加冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的风险，放疗也会引起心脏毒性。
尤其以蒽环类化疗药物及其联合化疗方案的心脏毒性最为突出。
因此，早期心脏毒性的检测对于预防和治疗心脏损害至关重要，心脏毒性的评价方法有多种，如心电图、心肌活检、超声心动图等，常规超声心动图是最常用的方法，超声心动图及其新技术的应用对心脏毒性的检测有重要价值。
【关键词】乳腺肿瘤；心脏毒性；蒽环类；曲妥单抗；超声心动图
【中图分类号】R737.9【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2012）11-0030-02。
曲妥珠单抗相关心脏毒性监测研究进展
７ ４
转化 医学 电子杂 志（ Ｅ — Ｊ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ Ｍ ｅ ｄ ） ２ ０ １ ７ ， ４ （ ４ ）
．
综述 ・
文章 编号 ： ２ ０ ９ ５ — ６ ８ ９ ４ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ４ — ７ ４ － ０ ４
曲妥 珠 单 抗相 关 心脏 毒 性 监测 研 究进 展
ａ ｂ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｃ ａ ｒ ｄｉ ｏ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ
ＨＵ Ａ ＮＧ ，Ｇ ＡＯ Ｌ ｉ ｕ ・ Ｃ ｕ ｎ ， Ｓ ＨＡ Ｏ Ｘｉ — ， ＷＡ ＮＧ Ｘｉ ａ ｏ — Ｊ ／ ａ
导的细胞毒作用和抗血管生成等 ． 曲妥珠单抗 已 被证实能改善 Ｈ Ｅ Ｒ ２ 过表达 （ 阳性 ） 早期及晚期乳腺 癌患者的生存 ｑ ］ ． 曲妥珠单抗相关心脏毒性 （ ｔ ｒ ａ ｓ ｔ ｕ —
ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ． ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ， Ｔ Ｒ Ｃ ） 是 曲妥珠 单 抗 临床
Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｚ ｈ ｅ ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，
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CD的发生率
试验组（%）
B31
34（95%CI：31-38）
HERA
7.03（1y）
BCIRG006 18.6（ACTH）
N9831
7.8-10.4（B/C）
对照组（%） 17（95%CI：15-20）
2.05 9.4 4.0
问题4：怎么发现TIC？
心脏毒性的检测手段
监测方法
优点
缺点
超声心动图
Slamon, et al. NEJM, 2011
TIC的高危因素
• 年龄 • 基线LVEF • 高血压治疗 • 肥胖 • 蒽环类药物
病例介绍
张女士，49岁，未停经 • 2011.03.10 行右乳癌改良根治术(pT2N1M0)
（3 cm，IDC，III级，ALN 3/12，ER -，PR -，neu 3+，Ki-67: 60%）
（3 cm，IDC，III级，ALN 3/12，ER -，PR -，neu 3+，Ki-67: 60%）
• 既往史：自诉有“室间隔缺损”，20多年前不明原因昏厥两次。 否认高血压、糖尿病等慢性内科疾病
• 辅助检查：血常规生化未见异常；心电图正常；心脏超声未见 心脏结构异常，LVEF：61%
• 拟行EC-TH方案治疗
提供心脏毒性的组织学 需专家操作并解释结果，只能
证据
检测小样本的心肌组织
基本不用
Annals of Oncology 2009; 20: 816–827
ECHO vs MUGA vs MRI
二维超声 vs MRI
三维超声 vs MRI
MUGA vs MRI
超声心动图
指标
特点
是否推荐
左室射血分数（LVEF）
问题2：什么人容易发生TIC？
B31研究-2年
Chiu, et al. JCO, 2005
B31研究-7年
Ramond, et al. JCO, 2012
N9831研究
Perez, et al. JCO, 2008
HERA研究
Suter, et al. JCO, 2007
BCIRG006研究
早期乳腺癌辅助治疗期间 曲妥珠单抗相关心脏毒性（TIC）
全球最畅销抗肿瘤药物排行榜
抗HER2靶向药物主要毒性
早期乳腺癌死亡原因
Hanrahan, et al. JCO 25: 4952-4960, 2007
病例介绍
张女士，49岁，未停经 • 2011.03.10 行右乳癌改良根治术(pT2N1M0)
显示心脏形态和功能； 安全无辐射；价格便宜
不准确；检查者之间差异大； FS和LVEF受前后负荷影响
临床应 是否 用情况 推荐
常用 √
放射性核素
心室显像术 （MUGA）
准确；可评估局部室壁 有辐射性；价格不菲；低空间
的运动和舒张功能
分辨率；不能显示瓣膜功能
常用
√
MRI
准确
非常规应用
不常用
心内膜心肌 活检
显著LVEF下降的定义
• B31：
LVEF<55%且较基线下降> 10%；LVEF<LLN且较基线下降>5%
• HERA：
LVEF<50%且较基线下降> 10%
• BCIRG006：
LVEF较基线下降> 10%
• N9831：
LVEF<LLN（较基线下降> 10%）；LVEF较基线下降> 15%；
CHF NYHA class 3-4 (%) 0 13(0.8) 9(1.3) 35(3.9) 2(0.3) 18(2.8) 19(3.3) 4(0.38) 20(1.87) 4(0.38)
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0
Breast Cancer Res. 2012 Jun 19;14(3):209.
• 既往史：自诉有“室间隔缺损”，20多年前不明原因昏厥两次。否认高 血压、糖尿病等慢性内科疾病
• 辅助检查：血常规生化未见异常；心电图正常；心脏超声 LVEF：61% • 接受EC方案4周期后，心超显示LVEF：59%，随后进入TH治疗阶段
• TH治疗一周期后，自觉轻度胸闷气急，未达NYHA 分级 III-IV级，心超显示LVEF：45%
• 既往史：自诉有“室间隔缺损”，20多年前不明原因昏厥两次。否认 高血压、糖尿病等慢性内科疾病
• 辅助检查：血常规生化未见异常；心电图正常；心脏超声 LVEF： 61%
• 接受EC方案4周期后，心超显示LVEF：59%，随后进入 TH治疗阶段
辅助治疗期间LVEF变化
AC后 T后 H期间
HERA研究
BCIRG006研究 Azambuja, et al. JCO, 2014
问题3：TIC发生率？
CE的发生率
HERA B-31 N9831
BCIRG006
obs 1-year H AC P AC PH AC P AC P H AC PH AC D AC DH DCb+H
Women at risk (n) 1698 1703 872 932 767 718 875 1050 1068 1056
其他检测手段
TnI（心肌肌钙蛋白 I） • 阳性预测值：65% • 阴性预测值：100%
Cardinale, et al. JCO, 2010
病例介绍
张女士，49岁，未停经 • 2011.03.10 行右乳癌改良根治术(pT2N1M0)
（3 cm，IDC，III级，ALN 3/12，ER -，PR -，neu 3+，Ki-67: 60%）
问题1：什么是TIC？
曲妥珠单抗辅助治疗的关键研究
曲妥珠单抗辅助治疗的心脏毒性
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr18;4:CD006243.
曲妥珠单抗相关心脏毒性
• 心脏相关死亡（Cardiac Death） • 心脏相关事件（ Cardiac Event ）：有症状（NYHA III-IV级） • 充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure） • 心脏功能不全（Cardiac Dysfunction）：显著LVEF下降
反映心脏收缩功能
√
缩短轴分数（FS）
反映心脏收缩功能
√
左室舒张末内径（LVEDD）
反映心脏收缩功能
左室收缩末内径（LVESD）
反映心脏收缩功能
二尖瓣口早晚期血流速度比 反映心脏舒张功能，较收
（E/A）
缩功能更敏感
二尖瓣环左室侧壁处舒张早 反映心脏舒张功能，较收
晚期峰速比（E’/A’）
缩功能更敏感
√
Chinese Journal of Pathophysiology 2006; 22: 1983 - 1986