浅谈注射剂生产的微生物控制
注射剂质量控制与研究
注射剂质量控制与研究
1. 简介
注射剂作为一类重要的药剂剂型，在临床应用中发挥着重要作用。
注射剂质量控制与研究是保障注射剂质量安全有效的重要环节。
2. 注射剂的质量控制
2.1. 原料药品的要求
2.2. 注射剂生产过程中的关键控制点2.
3. 储存和运输条件的要求
2.4. 注射剂包装的影响
3. 注射剂质量评价指标
3.1. 注射剂质量评价的主要指标
3.2. 注射剂质量评价方法
3.2.1. 理化检测方法
3.2.2. 微生物检测方法
4. 注射剂质量控制中的常见问题
4.1. 注射剂中微生物污染的原因及控制
4.2. 注射剂中常见杂质的来源及控制
4.3. 注射剂稳定性问题及解决方法
5. 注射剂质量控制的新技术研究
5.1. 注射剂质量快速检测技术的发展
5.2. 注射剂生产过程中的智能控制技术应用
5.3. 注射剂质量追溯体系建设
6. 结论
在注射剂质量控制与研究方面，不仅要关注生产过程中的关键环节，更要引入先进技术，不断提高注射剂产品的质量水平，确保临床应用的安全有效性。
以上为注射剂质量控制与研究的相关内容，希望对您有所帮助。
药品生产中的微生物控制策略
药品生产中的微生物控制策略微生物在药品生产中扮演着重要的角色，它们可以对产品的质量和稳定性产生深远影响。
因此，实施有效的微生物控制策略至关重要。
本文将探讨药品生产中常见的微生物问题以及相应的控制策略。
微生物在药品生产中的重要性在药品生产过程中，微生物可能会导致产品受到污染、变质或降解。
这不仅会影响药品的有效性和安全性，还可能对患者的健康造成严重威胁。
因此，必须采取适当的措施来控制微生物的存在和繁殖。
常见的微生物污染问题空气中微生物生产车间和设备表面的微生物是常见的污染源，而空气中的微生物也可能通过空气传播进入生产环境。
这些微生物可能源自员工、原料或其他环境。
水系统中微生物水是许多药品生产过程中必不可少的成分，但水系统可能会受到微生物的污染。
水中的微生物如果未经适当处理，可能会对产品质量造成严重影响。
原料和成品中微生物原料和成品中的微生物可能会通过不洁净的原料或不符合卫生标准的操作引入。
这些微生物可能在生产过程中或产品贮存期间引起污染。
微生物控制策略工艺控制通过严格控制生产工艺和环境条件，可以减少微生物的污染机会。
包括设备的清洁消毒、空气质量控制、水质监测等。
消毒和灭菌使用适当的消毒和灭菌剂对生产设施、空气、水和原料进行处理，以消除微生物的存在。
人员培训对工作人员进行相关的卫生培训，教育他们正确的操作方法和个人卫生习惯，减少微生物的传播。
质量控制建立有效的质量控制体系，通过对原料、中间产品和成品进行定期检测，确保微生物符合要求的标准。
总结在药品生产过程中，微生物控制是至关重要的一环。
通过实施科学的微生物控制策略，可以有效预防微生物污染，保障药品的质量和安全。
制定合理的控制措施，并贯彻执行，是确保药品生产过程中微生物安全的关键所在。
注射剂生产质量关键控制点
注射剂生产质量关键控制点一、引言注射剂是一种通过皮肤或黏膜注射以达到治疗目的的药物剂型，其生产质量关键控制点至关重要。
本文将探讨注射剂生产过程中的关键控制点，以确保生产的注射剂质量符合相关标准和规定。
二、原材料选用原材料的选择是注射剂生产过程中的第一个关键控制点。
必须确保原材料符合药典规定，具有合格合法的质量认证，并且符合注射剂生产的技术要求。
三、生产过程控制1.净化过程：保持生产环境的洁净度是关键控制点之一，注射剂生产必须在符合GMP要求的清洁环境中进行，避免外部污染。
2.生产工艺控制：生产工艺中的每个步骤都必须进行严格控制，确保注射剂的生产过程稳定可靠，避免人为错误和偏差。
3.设备清洁与验证：注射剂生产设备的清洁和验证是确保产品质量的关键步骤，必须定期对生产设备进行清洁和验证的程序。
四、质量控制1.原料检验：注射剂原材料必须进行严格的检验，以确保其质量符合标准要求，包括外观、纯度、污染等指标。
2.在制品检验：在生产过程中进行必要的中间产品和半成品检验，及时发现问题并作出调整，确保生产正常进行。
3.成品检验：对生产出的注射剂产品进行严格的成品检验，包括理化指标、微生物指标等，确保产品的质量符合国家标准。
五、质量管理体系建立完善的质量管理体系是注射剂生产的关键控制点之一，包括质量方针、质量目标、程序文件、内部审核等，确保质量管理的有效实施。
六、总结注射剂生产质量关键控制点涉及原材料选用、生产过程控制、质量控制、质量管理体系等多个方面。
只有通过严格控制这些关键点，我们才能生产出符合质量要求的注射剂产品，确保患者的用药安全和疗效。
以上是关于注射剂生产质量关键控制点的介绍，希望对注射剂生产相关人员有所帮助。
本文参考了医药行业的相关知识和资料，对于具体生产操作还需根据实际情况进行详细的操作规范制定，确保生产过程中的质量控制和管理工作的有效实施。
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制
注射剂生产过程中微生物的质量风险控制【摘要】注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染。
因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、F0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善，提高注射液的安全性、稳定性、有效性。
在探究后总结，注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺，并且严格执行GMP管理，以此保障良好的无菌生产体系，这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染，确保无菌安全，避免微生物风险，在生产过程中尽可能的完全灭菌，以此保证注射液产品的无菌安全。
【关键词】注射剂；生产过程；微生物；质量风险控制注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品，为此要严格控制注射液微生物污染，就显得尤为重要。
因此全部生产过程中的灭菌成为保障该注射液药品质量安全的关键工序，同时灭菌过程均匀完善程度直接关系到注射液的安全性、稳定性、有效性[1]。
1注射剂选择适应的灭菌参数要根据药物的理化性质、稳定性和生物学特性及临床用药的顺应性来保证制剂无菌水平。
一般湿热灭菌条件采用121℃×15min、121℃×30min、116℃×40min 的程序，以此必须保证邪君后的微生物存活率≤10-6，即没100万个注射剂中存活微生物不得超过1个，以此保证灭菌后制剂的无菌保证水平。
注射剂生产过程中，为保证灭菌效果，应在密闭的制剂灭菌容器内，进行加压高温灭菌，若压力和灭菌时间不当，则不能有效杀死所有芽孢和细菌繁殖体。
对于含糖类注射剂和氨基酸类营养性注射液，高温灭菌条件会影响药物产生不稳定性，因此注射剂选择适应的灭菌参数时，要保障高温灭菌的安全性，也要保障注射剂的稳定性，以此能够即可有效去除微生物，确保药剂治疗的稳定性。
若灭菌方式方法不当，灭菌温度低、灭菌时间短，达不到灭菌目的；灭菌温度高、时间长，注射剂会产生杂质。
浅谈注射剂生产的微生物控制
浅谈注射剂生产的微生物控制注射剂的质量关乎患者生命安危，因此我国GMP无菌附录规定“注射剂的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
”通过分析微生物的主要污染因素和防治措施，为注射剂生产的微生物控制和降低污染提供参考。
标签：无菌工艺；注射剂；微生物控制；微生物污染注射剂是直接注入人体的一种剂型，不经过任何人体屏障直接进入体循环。
微生物污染是影响注射剂质量的关键因素之一，关乎患者的生命安危。
2006年的克林霉素磷酸酯（欣弗事件）就是典型的例子之一。
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，改变灭菌温度和时间，致使产品无菌检查和热源检查均不合格，造成93例患者发生严重反应和11例死亡的药品不良事件。
欣弗事件不是偶然，警醒我们在生产过程中时刻关注药品质量，关注微生物污染问题。
微生物的污染来源于多方面，以下是几个主要的因素。
1 人员人是主要的污染源，是微生物污染的关键影响因素。
任何一流的厂房设计和先进的设备都离不开认为人员活动的干预，因此可以说，人员的管理水平决定着药品质量水平。
国外经过试验得出：①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300个/min/人，躯体一般活动时的发菌量为150～1000个/min/人，快步行走时的发菌量为900～2500个/min/人。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700个/min/人，喷嚏一次的发菌量一般为4000～60000个/min/人。
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000个/min/人。
④无口罩发菌量：有口罩发菌量为（1∶7）～（1∶14）。
由上数据可知，洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个/min/人，动态发菌量一般不超过1000个/min/人。
由此可见，人员的活动对洁净区微生物数量产生非常重大的影响，甚至是决定性的影响。
要消除人员带来的污染，必须规范人员的行为和操作。
1.1相应的洁净区域必须仅限于相关区域的生产操作人员进出，非相关区域的操作人员是不允许进入，非生产相关人员原则上禁止进出生产洁净区域。
注射剂生产质量的关键控制点探讨
注射剂生产质量的关键控制点探讨摘要：注射剂是一种高端的药物剂型，因其具有快速、准确、方便等特点，被广泛应用于医疗领域。
然而，注射剂的生产质量是保障其安全有效使用的重要因素。
本文将以注射剂生产质量的关键控制点为主题，探讨注射剂生产质量的关键控制点及其重要性。
关键词：注射剂；生产质量；控制分析引言：注射剂是一种高端的药物剂型，具有快速、准确、方便等特点，被广泛应用于医疗领域。
但是，由于注射剂的复杂性和生产过程的高要求，其生产质量的控制难度较大。
因此，注射剂生产质量的关键控制点的研究显得尤为重要。
本文将从原材料、生产工艺以及人员管理等多个层面，对注射剂生产质量的关键控制点进行探讨，为注射剂生产企业提供参考和借鉴。
一、原材料质量控制选择优质原材料是做好原材料质量控制的前提。
注射剂生产需要使用一系列原材料，如药品原料、辅料和包材等。
对于药品原料，应选择质量好、来源明确、符合药典标准的原材料。
辅料和包材也应选择质量可靠、符合相关标准的产品，需要与供应商建立良好的合作关系，并对供应商进行定期评估，确保供应商的质量控制体系合规、质量稳定可靠。
采购过程应做到严格把关，采购人员需要了解原材料的特性和规格，对供应商提供的材料质量证明文件进行认真审核，采取严格的质量管理措施对原材料的存储、运输等进行监控和记录，防止因存储和运输等环节引起的质量问题。
制药企业应建立健全取样和放行流程，严格按照标准进行检验，并建立合格、不合格的评估标准。
二、生产工艺控制生产计划需要根据注射剂的特点和生产工艺的要求进行制定，包括生产流程、生产周期、生产量等方面，应根据实际情况进行调整和优化，确保生产计划的合理性和可行性。
生产设备的质量和可靠性对于生产工艺的控制至关重要，应根据药典标准和生产工艺要求进行生产设备与工艺选择，并在设备的安装和调试过程中落实和强化管理流程，执行管理策略，还需要对设备进行定期维护和保养，确保设备的正常运行和质量可靠[1]。
注射剂生产的无菌操作管理1
注射剂生产的无菌操作管理一、三大污染物质（微生物、微粒、热原）二、“无菌”的含义：一个不含活体的产品是无菌产品没有活性微生物的产品或者物品。
三、实施GMP的目的：1.确保持续稳定地生产出合格的药品，适用于预定用途，符合注册批准要求和质量标准2.最大限度减少药品生产过程中的风险防止污染；交叉污染；混淆和差错。
四、三大污染物质：1、微生物污染：微生物污染是指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。
如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁殖的速度快得惊人。
通常一个细菌在仅仅24小时后可产生出281兆(百万)个的细2、微粒污染：微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它们的组合。
尘粒污染：是指产品因混入不属于它的那些微粒而变得不纯净。
尘埃、污物、棉绒、纤维以及我们的头发都是尘粒污染的潜在原因。
临床资料表明：如药品被7－2μm的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。
3热原污染：热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。
它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。
制药行业所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。
热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。
五、GMP对无菌药品的要求原则：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
六、无菌药品生产中污染的来源.：无菌药品可能通过各种方式被污染。
如：1无效的清洁规程可能会残留产品或清洁剂在设备上。
注射剂生产过程的质量控制
注射剂生产过程的质量控制（一）生产过程的质量控制生产数量保证了，质量必须合格，否则不能出厂，尤其是安全指标一点都不能含糊，如：热原、无菌、过敏、异常毒性、降压物质、鉴别项等，，有一样不合格都会要人命的，叫不准重做。
齐二药是假辅料、华源是无菌热原的问题。
现在对药品的质量要求的越来越严了，有一项不合格就算劣药，要没收非法所得，并处以货值1-3倍的罚款，要求生产的药品必须合格，生产合格率要达到100%是非常难的，尤其是生化药针剂更难，但这是每个企业永恒追求的目标。
产品的合格率指两方面：一个是批成品率、一是批次合格率。
（二）提高批成品率：设备必须好使：如有打瓶可能有玻璃屑、灌针有问题水针有碳化点、止灌不好使浪费药液、装量控制不好灌高了产量低、灌低了不合格等，最好刚灌装前十支应传出去灯检，有问题及时调整，没问题再正式灌装。
还有就是控制好含量，既保证含量合格又不浪费，这也要求药液混合均匀、溶解充分、取样有代表性、检验准确。
（三）如何提高批合格率：1 提高主要原辅料的内控质量标准：主要是化学原料药和使用量较大的辅料。
针剂用原辅料国家标准有的制定的不严格不科学，要用内控标准来补充，如有的品种原料不检热原，若原料带热原就有可能导致成品不合格，有的品种在原料生产时可能有毒性，这样的原料就应做异常毒性，因为制剂的工艺过程是无法除毒性物质的，降压物质也是一样，总之，成品要检的项目如果原料有可能带来就应检原料，内控标准就应制定相应的项目，采购时应先与厂家讲清楚，合同中应附带内控标准。
从源头控制产品质量。
2生化药提取原液应检测成品的相关项目，如高分子、过敏试验、降压物质、活性等。
当提取车间更换超滤柱子膜包时和改变工艺及时通知化验室，做溶液的过敏和高分子等，避免生产出的成品不合格，无法挽救，造成损失。
3 半成品的质量标准尤其是新品种的内控质量标准的制定，最近陆续有批准生产的新品种，必须制定科学合理的内控标准，制定时生产和质量共同商量，采购也要参与，原辅料采购时要执行。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
浅谈注射剂生产的微生物控制
摘要：注射剂的质量关乎患者生命安危，因此我国GMP 无菌附录规定“注射剂的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
”通过分析微生物的主要污染因素和防治措施，为注射剂生产的微生物控制和降低污染提供参考。
关键词：无菌工艺；注射剂；微生物控制；微生物污染
注射剂是直接注入人体的一种剂型，不经过任何人体屏障直接进入体循环。
微生物污染是影响注射剂质量的关键因素之一，关乎患者的生命安危。
2006年的克林霉素磷酸酯（欣弗事件）就是典型的例子之一。
安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，改变灭菌温度和时间，致使产品无菌检查和热源检查均不合格，造成93例患者发生严重反应和11例死亡的药品不良事件。
欣弗事件不是偶然，警醒我们在生产过程中时刻关注药品质量，关注微生物污染问题。
微生物的污染来源于多方面，以下是几个主要的因素。
1 人员
人是主要的污染源，是微生物污染的关键影响因素。
任何一流的厂房设计和先进的设备都离不开认为人员活动
的干预，因此可以说，人员的管理水平决定着药品质量水平。
国外经过试验得出：①洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量一般为10～300个/min/人，躯体一般活动时的发菌量为150～1000个/min/人，快步行走时的发菌量为900～2500个/min/人。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700个/min/人，喷嚏一次的发菌量一般为4000～60000个/min/人。
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000个/min/人。
④无口罩发菌量：有口罩发菌量为（1∶7）～（1∶14）。
由上数据可知，洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过300个/min/人，动态发菌量一般不超过1000个/min/人。
由此可见，人员的活动对洁净区微生物数量产生非常重大的影响，甚至是决定性的影响。
要消除人员带来的污染，必须规范人员的行为和操作。
1.1相应的洁净区域必须仅限于相关区域的生产操作人员进出，非相关区域的操作人员是不允许进入，非生产相关人员原则上禁止进出生产洁净区域。
特殊情况下，参观人员，机械设备维修人员等需要进入洁净区的，必须经过严格的更衣培训，并在生产相关人员的陪同和指导下才能或许进入。
1.2人员无菌意识的培训应对每一个员工培训微生物基础知识，洁净区基本知识，无菌药品基本知识和法规等。
人的意识决定着人的行为，加强无菌意识培训，才能从源头上将污染减少到最低。
1.3人员的更衣程序每个员工正确更衣不是一件简单的事情，里面包含很多细节性的东西。
人员是活动的，更衣不合格，就会把污染带入洁净区，产品就会承受巨大的风险。
很多跨国公司对更衣的要求非常严格，大多普通的员工反复练习1个月甚至更长才能达到要求，才能获准进入无菌核心区域操作。
企业应该严肃对待更衣问题，差不多的思想千万要不得。
2 灭菌设备和灭菌程序
灭菌设备要选择方便验证的设备，比如方便验证布点。
有很多手提式的灭菌设备既没有验证口，也不方便验证布点。
这样的灭菌设备是不可控的，是绝不能使用的。
灭菌程序必须要经过验证。
灭菌锅的装载量，装载方式，空载满载等都要经过验证，包括微生物的挑战性实验。
灭菌程序一经验证，就必须按照既定的验证程序进行，任何擅自改变都会产生无可预计的风险。
2.1装载量和装载方式一个灭菌程序要按照既定的装载量和装载方式进行。
装载量和装载的随意改变会影响灭菌气体的流通和穿透性，可能导致灭菌不彻底，产品发生污染。
2.2微生物的耐热性评估微生物在不同的介质中耐
热性能是不一样的，D值有可能存在较大波动，有可能会超过所用生物指示剂的D值。
每个公司应该采集物料、环境和人员身上分离到的菌株，测定相关的D值并进行对比，才能选用最合适的验证程序。
比如附着于胶塞的分离菌，其耐热性能可能高于生物指示剂（如嗜热脂肪芽孢杆菌生物指示剂）的耐热性能，盲目的以生物指示剂为参照，就会导致灭菌不彻底，对产品质量和患者产生危害。
2.3对无菌保证的理解欧盟灭菌决策树对湿热灭菌的F0值要求至少为8 min。
这里应该理解为手段，而不是标准。
F0≥8 min不一定符合药典标准，F0≤8 min不一定就不符合药典标准，关键是要对生产全过程进行必要的监控措施、灭菌前作污染菌的检查（污染菌总数及耐热性）；另外，有人将耐热性最强的芽孢接入产品中，浓度须达到106，认为只有灭菌程序能使之下降6D或12D时，此灭菌工艺才能达到标准，这是一种误解。
接种进入产品的生物指示剂耐热性高，在上述浓度下将其完全杀灭所需的F0会由此变得很大。
3 清洁和消毒
现在很多厂家多采用过氧化氢、乳酸、臭氧等进行熏蒸消毒，应根据实际情况使用。
不管是何种消毒方式，不能参照相关的消毒物质浓度，还需要考虑环境温度和湿度，才能发挥最好的效果。
所有的消毒效果必须以验证数据为准。
这里需要注意的是，生物指示剂的选择。
有些厂家选择暴露的细菌芽孢生物指示剂，如枯草芽孢杆菌，而且消毒频率比较大，需要注意因此带来的污染。
紫外消毒也是一种常用的有效的表面消毒方式，主要用在洁净工作台、层流罩、物流传递窗、甚至整个洁净房间。
紫外线消毒需要对紫外灯的波长，使用时间和强度进行确认，才能保证消毒效果。
紫外线波长为136～390 nm，消毒用的紫外灯应限制在短波的波长范围内，为200～275 nm，杀菌作用最强的波段是250～270 nm，其最强灭菌波长为253.7 nm，在操作面上的强度要求达到70 μW/cm2以上，杀菌作用随菌种不同而不同。
国产紫外灯平均寿命一般为2000 h，但是其灭菌有效使用时间要依据验证而定。
传递窗传递物品的装载方式也要经过验证，否则紫外消毒的效果会大打折扣。
4 物料和物品的传递方式
理想的物料区应该紧邻生产区，缩短物料的传输距离，避免污染。
物料区离生产区域太远，增加转运的麻烦更增加污染的风险，在非正常天气比如梅雨季节的时候更明显。
物流通道应有专用的通道，并且进和出的通道严格分开。
物料进入洁净区前，表面要进行彻底的清洁和消毒，避免将污染带入无菌区域。
无菌物品转移应该避免二次污染。
灭完菌的物料或者物品，从灭菌设备中转移到目标区域，操作不当很容易造成二次污染。
常见的如无菌原料的转运，无菌胶
塞的转运，冻干成品出箱的转运（进行轧盖），都需要在层流下进行转运，人员的操作也必须要十分的仔细小心，除了不能直接接触无菌物品等最基本的要求外，应避免人体部分或者长时间暴露于层流下物料的上方或前方。
总结：注射剂生产过程中，每一个环节都是预防微生物污染不可忽视的。
厂房设施的良好设计和布局，水系统，公用气体，空调系统等公用系统等，都能够产生重要的影响。
人员是其中最重要的影响因素，物料的传递和转运，灭菌程序的合理验证和使用，消毒剂的交叉使用等各项细节性的东西严格遵循法规和无菌操作，能够在极大的程度上避免微生物污染，提高产品质量[1-4]。
参考文献：
[1]药品生产质量管理规范无菌附录[S].2013.
[2]白良慧，李臣武.药品生产验证指南[M].北京：人民卫生出版社，2003：74.
[3]贺国强，陈跃武，马义岭.制药工业验证实施手册[M].北京：化学工业出版社，2012：113-119.
[4]弗里德克李・卡利登，詹姆斯・艾盖洛克.无菌制药工艺的验证[M].上海：上海科学普及出版社：178-200.
编辑/张燕。