肿瘤血管生成
肿瘤血管生成与抗血管疗法
肿瘤血管生成与抗血管疗法随着科技的不断进步，人们对于肿瘤研究的关注日益增加。
肿瘤血管生成作为肿瘤生长和转移的重要机制之一，已成为肿瘤治疗中的研究热点。
而抗血管疗法作为一种有前景的治疗方法，被广泛关注和研究。
本文将介绍肿瘤血管生成的机制以及抗血管疗法的原理与应用。
肿瘤血管生成，也被称为血管新生，是指在肿瘤生长过程中，由于肿瘤细胞的特殊信号和调节网络，导致周围组织中的血管增生。
这种血管生成机制非常重要，因为肿瘤细胞需要通过供给氧气和养分的血管来维持其快速增殖的能力。
肿瘤血管生成与细胞因子、细胞外基质和肿瘤相关因子等因素密切相关，这些因素共同合作，促进新的血管生成。
肿瘤血管生成的过程主要包括：肿瘤细胞通过释放血管生成因子（如血管内皮生长因子VEGF和基础纤维生长因子bFGF等），诱导周围组织中内皮细胞增殖与迁移，形成原始血管结构。
随后，局部细胞与胶原等细胞外基质所形成的血管壁，开始生长并分化形成完整的血管。
最终，这些新生血管将为肿瘤细胞提供养分和氧气，从而促进肿瘤的生长和转移。
抗血管疗法，是指通过干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤对血液供应的依赖，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
目前，已经开发出多种抗血管疗法，其中最常见的包括抗血管生成抑制剂和抗血管生成破坏剂两种类型。
抗血管生成抑制剂主要通过干扰血管生成因子的信号传导路径来抑制肿瘤血管生成。
其中，抗VEGF抗体和VEGFR激酶抑制剂被广泛用于肿瘤治疗。
这些药物能够结合VEGF或其受体，阻断其在肿瘤血管生成过程中的作用。
此外，还有一些其他的抗血管生成抑制剂，如血管生成抑制素等，也显示出了一定的抗肿瘤活性。
抗血管生成破坏剂则是通过直接破坏肿瘤血管的结构和功能来达到治疗效果。
尽管其机制不同于抗血管生成抑制剂，但同样具有潜力作为肿瘤治疗的研究方向。
常见的抗血管生成破坏剂包括光动力疗法和介入治疗等。
光动力疗法是一种利用光敏剂在特定波长的激光照射下产生的氧化和免疫反应，破坏肿瘤血管的技术。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种通过干扰或抑制肿瘤血管生成途径来抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。
本文将对肿瘤抗血管生成治疗的研究进展进行概述。
一、肿瘤血管生成的机制肿瘤生长和转移需要大量的氧和养分供给，而在肿瘤周围形成的基质中，存在丰富的成纤维细胞、内皮细胞、灰质细胞和炎细胞等。
这些细胞会释放出许多生长因子和细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、基本成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和间质细胞衍生因子-1（SDF-1）等，这些成分可以刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进新的毛细血管的生成，这个过程就是肿瘤血管生成。
肿瘤血管生成的途径是多种多样的，其中，VEGF信号通路是最为重要的。
VEGF是经典的肿瘤血管生成促进因子，其信号通路又可以分别作用于细胞质和细胞核，促进血管生成的过程。
VEGF-A还可以通过诱导炎症反应来刺激血管生成，而且预后更为不良。
1.抑制VEGF的治疗策略基于VEGF是肿瘤血管生成的关键因子，抑制VEGF信号通路成为目前肿瘤治疗的一种热门策略。
VEGF抑制剂主要分为基于抗体和小分子靶向药物的抑制剂两类。
目前已经上市的基于抗体的抑制剂有贝伐珠单抗和兰沙珠单抗，它们可以结合VEGF-A，阻止其与受体的结合，从而有效地针对VEGF信号通路进行抑制。
用于肺癌治疗的兰沙珠单抗在一项大规模随机化临床试验中显著延长了患者的生存期，成为临床上肿瘤治疗的一个重要选择。
除了基于抗体的治疗，基于小分子靶向药物的治疗策略也逐渐应用于肿瘤血管生成治疗中，其中包括来曲唑、舒尼替尼、阿比特龙等药物。
这些药物可以靶向VEGFR受体、VEGF生物合成酶等靶点，从而抑制VEGF信号通路的传导。
这些药物的作用机制相对较复杂，具有针对性强、耐受性好等优点。
2.抑制其它血管生成信号的治疗策略除了抑制VEGF的信号通路外，也有人针对其他血管生成信号通路展开研究，这主要包括PDGF、bFGF等多个因子。
肿瘤血管生成信号通路相关基因筛选和验证
肿瘤血管生成信号通路相关基因筛选和验证肿瘤血管生成（Tumor angiogenesis）是肿瘤生长和转移的关键过程之一。
肿瘤细胞在生长和扩散过程中，需要大量的营养物质和氧气供给。
当肿瘤体积增大到一定程度时，便无法通过扩散提供足够的氧气和营养，因此肿瘤细胞会启动血管生成过程，建立新的血管系统，从而提供足够的供血和营养支持其生长。
了解和干预肿瘤血管生成信号通路相关基因对于抗肿瘤治疗具有重要意义。
在肿瘤血管生成信号通路中，存在一系列的关键基因和分子，调控了肿瘤新生血管的形成和发展过程。
这些基因在肿瘤的侵袭和转移中起到重要作用，并成为肿瘤治疗的关键靶点。
首先，进行肿瘤血管生成信号通路相关基因的筛选工作。
这一步骤是通过分析肿瘤组织样本和相关的临床资料，筛选出与肿瘤血管生成相关的基因。
常用的筛选方法包括转录组学、RNA干扰、蛋白质组学和基因表达谱分析等。
通过这些方法可以鉴定出一系列与肿瘤血管生成紧密相关的基因。
在筛选出一系列肿瘤血管生成相关基因之后，接下来需要进行验证工作。
验证的目的是确认这些基因在肿瘤血管生成中的作用和机制，并进一步研究其潜在的治疗价值。
验证基因的方法有很多种。
一种常用的方法是通过体内和体外实验验证基因的功能。
体外实验可以利用细胞系、培养基质和人工血管模型等系统，观察基因的表达和功能对肿瘤血管生成的影响。
体内实验则可以通过转基因动物模型、裸鼠移植瘤模型等，进一步验证和评估基因在整个肿瘤生长过程中的作用。
同时，还可以运用基因敲除、基因过表达、小分子药物干预、抗体治疗等方法来研究基因的作用机制和开发相应的治疗手段。
通过这些验证工作，可以深入了解基因在肿瘤血管生成中的作用机制，并确定其是否为潜在的治疗靶点。
此外，还可以从肿瘤临床样本中确定特定的信号通路相关基因的表达情况，并研究其与患者预后的相关性。
这样可以进一步评估这些基因在肿瘤分子诊断和个体化治疗中的潜在价值。
肿瘤血管生成信号通路相关基因的筛选和验证是肿瘤研究的关键环节之一，对于发现新的靶向治疗靶点和开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究
肿瘤血管生成和肿瘤治疗研究肿瘤是一种由异常细胞增生、分化和形成的病变。
肿瘤细胞具有不受正常细胞调控的生长和扩散能力，这种异常细胞生长和扩散的能力往往会对人体造成非常严重的影响。
其中，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素。
肿瘤血管生成，也称为肿瘤血管新生，是指肿瘤细胞在局部组织内刺激血管内皮细胞分裂增殖，形成新的血管供应肿瘤组织所需的营养和氧气。
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要环节，与肿瘤形成、生长、转移和预后密切相关。
肿瘤血管生成过程涉及多种细胞类型和多个重要信号通路，其中包括血管内皮细胞、肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞等多种细胞类型。
这些细胞通过分泌和接受多种生长因子、细胞因子等信号分子进行相互作用，调控肿瘤血管生成过程。
肿瘤血管生成的机制主要包括细胞自主模式和诱导模式。
前者主要是指肿瘤细胞自身在缺乏血管供应的情况下，通过分泌生长因子等信号分子来引导血管内皮细胞进行增殖，形成新的血管；后者则是指肿瘤细胞通过诱导周围正常细胞分泌各种生长因子、细胞因子等信号分子，从而诱导血管内皮细胞增殖，形成新的血管。
肿瘤血管生成研究对于肿瘤治疗具有重要意义。
由于肿瘤血管生成与肿瘤的发生、生长、转移和治疗密切相关，因此对肿瘤血管生成过程作出深入研究，有助于发展更有效的肿瘤治疗方法。
当前，一些针对肿瘤血管生成的抗血管生成药物已经被开发并成功应用于临床治疗。
这些药物主要通过干扰肿瘤血管生成过程，阻止肿瘤细胞获得充足的血液供应，从而达到治疗肿瘤的目的。
除此之外，一些新的肿瘤治疗方法也已经被开发出来，如基于免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T细胞治疗等。
这些治疗方法的出现，为一些难以治愈的肿瘤患者带来了新的希望。
总之，肿瘤血管生成是肿瘤形成和发展过程中的一个重要因素，对肿瘤治疗具有重要意义。
未来，我们可以通过进一步加强肿瘤血管生成的研究，发展更加有效的肿瘤治疗方法，为广大患者带来更好的临床效果。
《肿瘤的血管生成》课件
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗肿瘤是严重威胁人类生命健康的一种疾病，目前治疗肿瘤的方法有很多，但效果却不尽相同，有些治疗方法甚至在一定程度上会加重患者的病情，如化疗和放疗等。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们研究出了一种新的治疗方法，即抗血管生成治疗。
本文将从肿瘤血管生成的机制、抗血管生成治疗的原理、应用情况等方面详细介绍这种治疗方法。
一、肿瘤血管生成的机制血管生成是人体内部一个复杂的过程，由于各种因素的调节，通常情况下是处于一种平衡状态。
但肿瘤却能够通过一定的机制破坏这种平衡状态，使得血管生成过度。
这种过度的血管生成是肿瘤的重要特征之一，可以提供肿瘤细胞所需要的营养和氧气，并且帮助它们迅速扩散、转移。
具体来说，肿瘤血管生成是由一种叫做血管内皮生长因子（VEGF）的物质调控的。
当人体器官组织缺乏氧气和营养物质时，会释放VEGF，这个物质能够刺激血管内皮细胞分裂和增殖，进而形成新的血管。
而肿瘤恰恰利用了这个机制，让被它包裹着的组织得到足够的营养和氧气，以此使它们不断生长和扩散。
二、抗血管生成治疗的原理根据上面的描述，我们知道VEGF是肿瘤血管生成的重要因素。
而抗血管生成治疗的原理正是通过抑制VEGF的生成和功能，减少肿瘤血管数量，以此来抑制肿瘤的生长和转移。
这也是它与传统的肿瘤治疗方式不同的地方，传统的方法主要是通过杀死癌细胞来达到治疗的效果。
在目前的抗血管生成治疗中，使用的主要药物是VEGF受体的抗体和VEGF结合蛋白。
这些药物能够与VEGF结合，从而阻止它与正常的受体结合，进而抑制其对肿瘤血管生成的调控。
此外，还有一些药物可以抑制VEGF的产生，或者阻止VEGF的信号转导等。
三、抗血管生成治疗的应用情况目前，抗血管生成治疗已经在临床上得到了广泛的应用。
该治疗方法的优势在于减少了对患者的毒副作用，同时不会像传统肿瘤治疗方式一样使得恶性肿瘤细胞对治疗产生抵抗性。
其主要的适应症是肝癌、结肠癌、肾癌和脑胶质瘤等癌症的治疗。
肿瘤血管生成的机制与抑制
肿瘤血管生成的机制与抑制肿瘤血管生成（Tumor Angiogenesis）是一种病理性过程，在肿瘤生长及其转移过程中起着关键作用。
它主要源自肿瘤组织中的一部分细胞，即肿瘤细胞、内皮细胞、巨噬细胞、系膜细胞等，通过释放不同的生长因子、细胞因子和化学信号来诱导血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及其它间质性细胞参与新生血管的生成和重塑。
这一病理性过程的发生和发展与肿瘤的生长、转移息息相关，因此将抑制肿瘤血管生成的研究作为一种治疗肿瘤的方法，被广泛引起了人们的重视，其中包括药物的研制、治疗的方法等。
A. 肿瘤血管生成的机制1. 血管生成相关的生长因子和细胞因子肿瘤血管生成过程中的各种生长因子和细胞因子是不可或缺的因素，其中包括血管内皮生长因子（VEGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）以及肿瘤坏死因子（TNF-α）等。
这些因子主要为肿瘤生长提供足够的血流和养分，同时也为肿瘤生长的转移提供了必要的物质基础。
2. 肿瘤细胞及其它细胞的作用肿瘤细胞是肿瘤血管生成的最重要的调控者之一。
肿瘤细胞通过不同的信号转导，释放血管生成因子的能力和特点也有差异，其中VEGF是最重要的一种生长因子，是谷氨酸、组氨酸和胰岛素样生长因子家族的成员。
VEGF通过与其受体结合，促进内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，加速血管生成速度。
内皮细胞是肿瘤血管生成的重要细胞之一，它们形成了血管内衬和形态，直接负责发挥血管生成的功能。
巨噬细胞和系膜细胞也参与血管生成的过程中，系膜细胞主要负责血管的重塑、巨噬细胞则通过释放多种因子刺激血管新生。
B. 抑制肿瘤血管生成的方法1. 抗血管生成药物抗血管生成药物主要通过作用于血管生成过程中的生物分子，以此来阻止或减缓肿瘤血管的生成。
目前已有多种抗血管生成药物，如针对VEGF受体的药物（如贝伐单抗）、破坏血流的药物（如他汀类药物）等，但是，抗血管生成的药物对不同类型的肿瘤血管的效果并不相同，一些临床研究结果表明，这些药物可能会导致一些不良反应，如缺氧等，因此，寻找更加有效的、更加安全的抗血管生成药物是当前研究的重点之一。
肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究
肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究肿瘤是一种威胁人体健康的疾病，它具有高度恶性和破坏性。
肿瘤的发生和发展离不开血管生成，肿瘤血管生成是肿瘤研究的热点之一。
本文将探讨肿瘤血管生成的病理机制及其治疗研究。
一、肿瘤血管生成的病理机制肿瘤血管生成是指肿瘤组织中新生血管的形成和发展过程。
肿瘤血管生成远远超过正常组织对新生血管的需求，其形成机制是复杂的，涉及多种细胞因子、生长因子和信号通路的调节。
1.细胞因子和生长因子的作用机制：在肿瘤血管生成过程中，多种细胞因子和生长因子发挥了重要作用。
VEGF（vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子）是导致肿瘤血管生成的最重要的因子之一。
VEGF通过与其受体VEGFR的结合，诱导内皮细胞增殖、迁移和血管形成。
除了VEGF之外，还有bFGF （basic fibroblast growth factor，基本成纤维细胞生长因子）、PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）和TGF-β（transforming growth factor- β，转化生长因子-β）等因子，也参与了肿瘤血管生成的调节。
2.信号通路的调节作用：多种信号通路在肿瘤血管生成中起到了重要的调节作用，其中最具代表性的是VEGF信号通路。
VEGF信号通路通过VEGFR结合VEGF，启动MAPK/ERK和PI3K （phosphatidylinositol-3-kinase）/AKT（protein kinase B）信号通路，进而促进内皮细胞的增殖、迁移和血管生成。
3.肿瘤微环境的作用：肿瘤微环境中的细胞、炎症因子和细胞外基质等，也参与了肿瘤血管生成的调节。
例如，肿瘤细胞释放的细胞外基质成分可以促进肿瘤血管生成，而TGF-β则通过调节肿瘤微环境中的细胞和分泌物，参与了肿瘤血管生成的调节。
二、肿瘤血管生成的治疗研究由于肿瘤血管生成在肿瘤发生和发展中起到至关重要的作用，因此肿瘤血管生成的治疗研究也是肿瘤研究的热点之一。
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暨南大学附属第一医院外科 潘运龙
• 血管生成(angiogenesis) • “angiogenesis”一词始见于1900 年一篇讨论
肾上腺生长的论文,作者鲁道夫· 斯特纳 (Rudolf Steiner) ,发表在《约翰霍普金斯医 院报告》上。“angio”指血管, “genesis”指 起源。
•3
中和血循环中的VEGF 近年来,研究者 将中和循环中已存在的VEGF 方法应用于临 床,并取得了成功。 • 3. 1 抗VEGF 抗体 靶向VEGF 的单克隆 抗体可以特异性地与VEGF 相结合。 Bevacizumab 是一个靶向VEGF 的重组人源 性单克隆抗体。
• DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获
得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父” 福克曼( Folkman) 教授与达尔文相提并论。 血管生成研究的历史是一个典型的科学家 契而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
• 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作
研究工作,被要求的工作是找出红细胞的代 用品来解决航空母舰上备血的问题。在实 验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿 瘤在生长过程中,周围必会有新生小血管来 滋养肿瘤;没有足够的血供,肿瘤的体积只能 维持在较小的尺寸。
针对VEGF 治疗肿瘤的策略
• 1 VEGF 反义寡核苷酸 使用VEGF 反义寡核苷酸
•
抑制VEGF 的表达,目前还处于试验阶段。 Hotz 等给裸鼠胰腺移植人类胰腺肿瘤, 试验组用V EGF 基因的反义寡核苷酸AS23 (V EGF 基因的 cDNA) 行腹膜内注射(10 mg · kg · d ) ,对照组给予 安慰剂注射。共观察14 周后行尸体解剖, 并以抗 CD231 染色法检查肿瘤血管密度。试验结果发现, 与对照组相比,试验组原发肿瘤体积小( P < 0. 01) ,血管新生明显减少( P < 0. 01) ,远处转移少 ( P <0. 01) ;对照组有50 %的裸鼠有腹水,腹水中 的VEGF 浓度均很高,而试验组中无一例出现腹水。
• 目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域
已远不止肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、 Crohns 病、银屑病、糖尿病视网膜病变、 动脉粥样硬化、先兆子痫、子宫内膜异位、 Alzheimer 氏病、肥胖症等。促进血管生成 对于心血管疾病、器官移植、伤口愈合也 有重要意义。血管生成理论在应用上已分 成了抑制血管生成,治疗性血管生成 ( therapeutic angiogenesis) 两大领域。
•2
VEGF 受体反义寡核苷酸 VEGF 受体的反义 核苷酸可抑制VEGF 受体表达,从而阻断VEGF 的信 号转导通路。Kamiyama 等用VEGFR22 的反义核 苷酸治疗胃癌。首先将人类胃癌细胞注入裸鼠的 结肠系膜内,待成瘤后,一组腹腔内注射VEGFR22 反义寡核苷酸,另一组注射生理盐水,每天1 次,共7 次; 治疗结束14 d 后开腹检查。与对照组相 比,VEGFR22 反义寡核苷酸治疗组肿瘤结节内血 管密度少,腹膜转移结节少,表明VEGFR22 反义核 苷酸治疗可抑制血管新生而显著抑制肿瘤转移。
• 20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿
瘤的血管网是新生的血管,对血管生成进行 定性定量是可能的。但大多数人仍然认为 这些新生的血管是由于肿瘤坏死产物引起 的炎性反应,甚至是机体对肿瘤的防御反应。 并且,一部分研究人员认为肿瘤的血管会和 伤口的血管一样逐渐成熟,不可能成为治疗 的靶点。
• 有意思的是,在肿瘤血管生成领域的很多重要发现
• 4 抑制整合蛋白分子的药物 整合蛋白
(integrin) 是细胞粘附分子,具有粘附、移动 及信号转导功能
• 二、传统细胞毒化疗药物 • 传统化疗以直接杀伤肿瘤细胞为目标。最
近几年来发现某些化疗药物在低剂量、长 时间接触中可选择性的抑制血管内皮细胞 的功能。这称之为小剂量化疗和抗血管生 成化疗。 • 根据Miller 等在2001 年提出的筛选有实际 意义抗血管生成化疗药物的筛选标准,已被 证实的抗血管生成化疗药物主要有环磷酰 胺、紫杉醇、长春新碱、优氟定和羟基喜 树碱等。
• In 1971 Folkman published a seminal paper in the New
England Journal of Medicine, proposing the hypothesis that all tumor growth is angiogenesis-dependent. This founded the field of angiogenesis research and opened a field of investigation now pursued by scientists in many fields worldwide. Folkman's laboratory purified the first angiogenic protein from a tumor, discovered the first angiogenesis inhibitors and initiated clinical trials of antiangiogenic therapy. Today, angiogenesis inhibitors have received FDA approval in the U.S. for cancer and for the treatment of macular degeneration and are also approved in 27 other countries. Largely because of Folkman's research, the possibility of antiangiogenic therapy is now on a firm scientific foundation, not only in the treatment of cancer, but of many non-neoplastic diseases as well.
• 古希腊伟大的思想家、科学家亚里士多德
(Aristole ,公元前384～前322)在他的著作 《Parts Of Animals》中详细地记录了从鸡 蛋到小鸡孵出期间鸡胚的血管发展情况。 1868 年,希斯(His) (1831～1904) 作了可能 是人类早期对鸡胚血管发育最为详尽己和前人观察基础
上大胆地提出了肿瘤血管生成的理论,即:肿 瘤生长和转移都依赖于血管生成,抗血管生 成可起到治疗肿瘤的作用 • Folkman J . Tumor angiogenesis : Therapeutic implication. N Engl J • Med ,1971 ,285 :1182 – 1186.
• 血管发生(vasculogenesis)
胚胎血管生成 学说表明,造血干细胞沿血管排列发展为血 岛,血岛中心的细胞发育为血细胞,而血岛周 围的细胞发展为内皮细胞。近期的肿瘤实 验动物模型证明了类似的过程,即骨髓中的 造血干细胞通过循环、积聚、融合形成新 血管。血管发生对人类肿瘤的作用还不清 楚,多数学者对此机制是否可以作为肿瘤治 疗的靶目标尚持保留态度。
都出乎人们的意料。TNP - 470 是人类发现的第 一种特异性地抑制血管内皮细胞生长的物质,也是 第一个进入临床实验的抗血管生成药物。TNP 470 的发现是科学史上又一个“偶然”的例子。 福克曼实验室的英格勃( Ingber) 在一次培养内皮 细胞时,偶然发现细胞被真菌污染,引起内皮细胞的 退化。细胞培养被污染是研究人员经常会遇见的 事情。但英格勃没有简单地扔掉细胞,而是推测真 菌中可能含有抑制血管生长的物质,最终从真菌中 纯化得到了TNP - 470 。
• 3 抑制促血管生成因子的药物 Bevacizumab (商
品名:avastin) 是一种单克隆抗体,于2004 年2 月 26 日获得FDA批准上市用于一线治疗晚期结直肠 癌,这是首个VEGF 抑制剂。Hurwitz 等对900 多名 已转移且未经治疗的结直肠癌患者进行临床试验 发现,同时接受Bevacizumab 联合IFL 方案(5－FU + Leucovorin + CPT211) 化疗的患者,与只接受化 疗的患者相比,其中位生存期平均延长5 个月。 Bevacizumab 是用于抗VEGF 抗体治疗癌症的一 个成功的例子,2004 年2 月被FDA 批准为转移性 直结肠癌的一线用药。
• 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血
管,但这一现象被简单地认为是已有血管的 扩张。20 世纪60 年代,格瑞布莱特 ( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出 了肿瘤可产生可溶性促血管生成物质的假 设。
• 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意
义是哈佛大学福克曼(Folkman) 教授的杰出 贡献。
• 1863 年病理学家魏尔啸( Virchow ,
1821 ～ 1902 ) 在他的著作 《DieKrankhaften Greschwulste》中描述 了肿瘤具有丰富的血管的现象。20 世纪40 年代,一些研究人员已经认识到肿瘤可诱导 血管生成,但他们认为是一种炎性反应,是肿 瘤生长的副作用。
肿瘤抗血管生成治疗临床应用
• 一、血管生成抑制剂 • 1 基质金属蛋白酶抑制剂( TIMPs)
TIMPs 可以与金属蛋白酶的锌指结构结合而抑制 其活性,从而防止细胞外基质的降解和基底 膜的破坏,抑制肿瘤血管生成。 • 2 直接抑制内皮细胞的药物 沙利度胺,曾 用名为反应停。在临床试验中疗效最显著 的就是应用于多发性骨髓瘤的治疗。
• 1973 年研究人员首次从脐静脉分离培养内
皮细胞成功。1979 年,福克曼等建立了毛细 血管内皮细胞长期培养,内皮细胞培养的成 功极大地促进了血管生成的研究。此后,一 系列的血管生成模型相继出现,如经典的鸡 胚绒毛尿囊膜(chickchorioallantoic membrane ,CAM) 模型、角膜移植模型、 皮下基质胶(Matrigel)模型等。