基因突变和DNA的损伤
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用DNA是构成生物体的基本遗传物质，在生物体的生命活动中发挥着非常重要的作用。
然而，DNA的结构比较脆弱，在许多自然因素和环境因素的作用下，会发生不同程度的损伤。
如果这些损伤不能及时得到修复，会导致基因的突变，进而对生物体的正常生长和发育造成极大的影响。
基因突变是指DNA序列发生了突然改变，导致某个基因功能的失控或者丧失。
基因突变是生物进化的主要机制，也是疾病发生的原因之一。
许多基因突变在某些条件下对于生物的适应性有着重要的作用，但是还有许多基因突变对于生物的正常生命活动造成了危害。
DNA损伤修复是维持细胞正常生命活动的重要保障，因为DNA损伤对于细胞的DNA复制和正常的遗传几乎没有例外地都会产生负面影响。
因此，细胞具有一套完整的DNA损伤修复系统，这个系统在细胞遇到DNA损伤的时候会进行修复，以恢复DNA序列的正常性。
DNA损伤修复分为两种主要机制：错误自我修复和正确的修复。
错误自我修复包括对DNA序列的随机修复，这种修复是随机的过程，存在一定的充分性和效率性局限。
正确的DNA修复机制包括切割修复、重组修复、错配修复和同源重组修复等，是一种高度精确的修复过程，可以保证细胞的正常生命活动。
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用非常显著。
在DNA损伤修复的过程中，如果发生了基因突变，导致DNA损伤修复系统不能正确修复损伤，那么这个基因序列将会变得不稳定，并会发生错误自我修复的过程，而这个过程又可能会导致更多的突变。
这种情况很容易招致一系列的病理反应，导致癌症和其他代谢异常。
基因突变在DNA损伤修复过程中的作用不仅仅是负面的。
基因突变还可以影响DNA修复过程的效率和准确性。
例如，在某些情况下，基因突变可能会导致DNA损伤修复的速度加快，修复效率提高，从而保证了生物的基因稳定性。
过去的研究表明，许多与DNA损伤修复相关基因的突变可能是患上癌症的原因。
在DNA损伤修复过程中，基因突变的作用是相当复杂的，有些是正面的，有些是负面的，但是总的来说，基因突变在DNA损伤修复过程中的作用是非常重要的。
第二章基因突变和损伤DNA的修复
二、基因突变的类型
基因突变可从突变发生方式、引起的表型和遗传物质改变等几 个方面进行分类。
按突变体表型特征可将突变体分为以下4类。如： 失去产生孢子、荚膜和鞭毛的能力。 2 生化突变型： 没有任何形态效应的突变体。常见的是营养缺陷型，由于 代谢过程的缺陷，其生长必需在培养基中加入某种物质。抗药 性突变也这种类型。
5 稀有性：突变的稀有性是指在正常情况下，突变率往往是很 低的。
第二节 基因突变的分子基础
一 碱基置换及其对遗传信息的影响
碱基置换：是指DNA分子上的一种碱基被另一种碱基所替代
碱基置换又可分为两种类型：
一种嘌呤核苷酸被另一种嘌呤核苷酸， 或一种嘧啶核苷酸被另一种嘧啶核苷酸 所替代称为转换（transition） 一种嘌呤核苷酸被一种嘧啶核苷酸，或 一种嘧啶核苷酸被一种嘌呤核苷酸所替 代称为颠换（transversion）
突 变 可 分 为 自 发 突 变 和 诱 发突 变 。 自发 突 变 （ spontaneous mutation）是指在自然条件下出现的基因突变。 诱发突变（induced mutation）简称诱变，是指利用物理、化 学和生物因素人工诱发产生的基因突变。
自发突变并不是无缘无故地发生的，而只是相对诱发突变而言。 事实上，自发突变也是在自然条件下各种理化和生物因素作用 的结果，只是无人为因素干扰。因此，自发突变和诱发突变并 没有本质的差异，所不同的是通过人工诱变，显著地提高了突 变频率。
直至1988 年, Cairns 等人通过实验向这一传统观点提出了 挑战. 他们以大肠杆菌乳糖利用缺陷株F’40为材料, 采用非致 死的乳糖为选择条件,对适应突变的可能性作了考查, 结果发现 , 当F’40细胞被涂布于以乳糖为惟一碳源的选择平板延长培养 时, Lac+回复子菌落可在涂平板后的几天内不断产生, 而在同 一时期内, 未被选择的中性基因的突变频率没有增加, 这些回 复子可归于两种来源, 即依赖于生长的发生在涂平板前的随机 突变和不依赖于生长发生在选择平板上的非随机突变, Cairns 称后者为定向突变，其后被称之为适应突变(adaptive mutation). 根据上述结果, Cairns 提出了适应突变假设: 在非致死的选 择条件下, 处在静止期的细胞具有选择有利突变的某种机制. 这一开创性研究成果, 在国际上引起了强烈反响. 在其后的10 多年中, 已在细菌和真核生物酵母的许多基因位点上观察到了 适应突变现象.
第十三章基因突变与DNA损伤修复
13.5 DNA损伤修复机制
13.5.1 光复活(photoreactivation) １概念：可见光存在的条件下，在光复活酶作用
下将UV引起嘧啶二聚体分解为单体的过程。 ２过程 ①光复活酶与T=T结合形成复合物; ②复合物吸收可见光切断T=T之间的C-C共价键,
使二聚体变成单体; ③光复活酶从DNA链解离。
2）错义突变: 一个氨基酸的密码子被另一个氨基酸的密码子所 取代。
有些错义突变严重影响蛋白质活性甚至完全无活性，从而影 响了表现型。如果该基因是必须基因，则称为致死突变。
有些错义突变的产物仍有部分活性，使表型介于野生型与 突变型之间的中间类型，称为渗漏突变。
有些错义突变不影响或基本上不影响蛋白质的活性，不表现 明显的性状变化，称为中性突变。
连接酶活性来完成，以修复AP位点。
13.5.3 错配修复系统
修复杂种DNA错配碱基及基因转变。
13.5.4 重组修复
(1)复制：以损伤单链为模板复制时，越过损伤部位，对应位 点留下缺口；未损伤单链复制成完整双链。 (2)重组：缺口单链与完整同源单链重组，缺口转移到完整链， 使损伤单链的互补链完整，损伤单链仍然保留。 (3)再合成：转移后的缺口以新的互补链为模板聚合补齐。
13.4 动态突变
在基因的编码区、3’或5’-UTR、启动子区、内含子区 出现的三核苷酸重复，及其他长短不等的小卫星、微卫星序 列的重复拷贝数，在减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生 扩增而造成遗传物质的不稳定。亦称为基因组的不稳定性， 可造成基因功能丧失或获得异常改变的产物。可能的原因是 重复序列可诱发复制滑动。
重组修复：
1）复制：当合成到损伤部位时， 子代DNA链中与损伤部位相 对应的部位出现缺口。
基因突变与DNA损伤修复讲解
遗传学 20.2.9
玉米甜与非甜分离 玉米籽粒颜色突变
遗传学 20.2.9
果穗中下部带有苞叶
玉米短花须突变
遗传学 20.2.9
大豆皮色变异
遗传学 20.2.9
苹果熟期变异
牛舌草白色突变
遗传学 20.2.9
花色体细胞突变
遗传学 20.2.9
不同颜色的牵牛花
遗传学 20.2.9
柑桔体细胞突变
遗传学 20.2.9
马铃薯薯块颜色变异
苹果体细胞突变
第一节 点突变及其分子基础
一、基因突变的种类
从DNA碱基顺序改变来分，突变一般可分为碱基 置换突变、移码突变、整码突变及染色体错误配对 和不等交换4种。
(一) 碱基替(置)换突变
一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基替(置)
常见的碱基类似物有5-溴尿嘧啶（BU）和2-氨基嘌呤（AP）
5-溴尿嘧啶（BU）是胸腺嘧啶（T）的结构类似物引起的碱基替换。
正常情况：A=T，酮式BU=A，烯醇式BU≡G（少见），当BU参与DNA复 制时，BU在酮式与烯醇式之间转换，结果G≡C A=T。
玉米叶色变异
遗传学 20.2.9
玉 米 雄 穗 颜 色 变 异
遗传学 20.2.9
多 穗 玉 米
玉米分支
遗传学 20.2.9
柑橘无籽变异
苹果熟色变异
遗传学 20.2.9
玉米不同类型（亚种）
遗传学 20.2.9
玉米马齿种
玉米硬粒种
玉米甜质种
遗传学 20.2.9
玉米糯质种
米粉质种
玉米爆裂种
遗传学 20.2.9
个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数），在读码时，由于原
基因突变与DNA损伤修复
烷基化和自然脱氧核糖核 苷酸降解等原因可能引起 复制错误，导致基因突变。
现代分子生物学技术可以 快速准确地检测出基因突 变和DNA结构机制等问题。
DNA损伤的原因
紫外线
紫外线是引起DNA损伤最常见的因素之一，可 导致单链断裂和交联。
氧化应激
氧化应激会造成氧自由基产生过多，从而导致 DNA碱基的氧化损伤。
结论与展望
DNA损伤与基因突变不可避免，但保护机制和修复工具应用的全面提高，为基因突变导致的病症的治疗与 预防带来新的可能。
• 因修复机制本身出错 • 特定 DNA 片段受到修复机制的攻击而发生突变
DNA修复与肿瘤治疗
1 DNA损伤修复与放疗 2 DNA修复抑制剂的应 3 单倍型复制机制治疗
敏感性
用
单倍型复制技术是现代医
癌细胞在放疗过程中的
利用药物抑制癌细胞的
学常用的生物基因治疗方
ห้องสมุดไป่ตู้
DNA 损伤和修复不如正常
DNA 修复机制，达到治疗
法之一，也具有巨大的发
细胞，临床上也用此方法
的目的。
展前景。
达到治疗肿瘤的目的。
DNA修复的临床应用
1
抗肿瘤药物筛选
根据药物抑制细胞生长的机制和细胞的 DNA 修复状况来优化方案。
2
个体化肿瘤治疗
根据患者的 DNA 修复能力和药敏信息量身定制治疗方案，提高治疗效果。
3
预防癌症
结合家族遗传病史和部分癌症与 DNA 修复相关的报道，开展“DNA九项检测”等预防性检测。
基因突变与DNA损伤修复
基因突变与DNA损伤修复是生物学研究的重要领域。本次演讲将从DNA结构、 损伤原因、修复机制、与基因突变关系和肿瘤治疗等多个方面为大家深入阐 述。
基因突变与DNA损伤修复机制的关系
基因突变与DNA损伤修复机制的关系人们常说，基因决定我们的一切。
基因是人类遗传信息的媒介，它决定了我们的生命基因，我们的体质和性格，部分决定了我们的疾病易感性。
每个人都有基因突变的可能，多数情况下，人体有自己的DNA损伤修复机制来纠正基因突变。
然而，一旦出现对修复机制来说复杂或无法处理的严重损伤，可能会增加基因突变的风险。
基因突变和DNA损伤修复机制之间的关系是怎样的呢？一、基因突变的形成基因突变是指DNA序列发生了一些突变，引起蛋白质合成发生变化。
虽然基因突变本身不一定造成问题，但某些基因突变可能导致疾病。
基因突变可以分为两类，一是基因点突变，二是基因大片段突变。
基因点突变是指一种或多种碱基发生变化，例如碱基替换（由一种碱基替换为另一种碱基）和插入或删除碱基。
基因大片段突变是指一段基因长度发生了变化，通常是由一些插入或删除事件引起。
基因突变的发生主要有两个原因。
第一个原因是自然突变，自然有一定比例的错误率。
在DNA复制过程中，DNA聚合酶（polymerase）会偶尔插入错误的碱基或产生插入或缺失。
这种错误可能最终导致基因突变。
第二个原因是暴露于致突变性物质中，例如化学物质，辐射和病毒等。
二、DNA损伤修复机制在人体内，DNA损伤是难以避免的。
DNA受到大量的化学，物理，生物诱导因素的侵害，包括氧自由基，辐射和其他环境因素。
我们的机体内包含了各种各样的DNA损伤修复机制，可以帮助我们纠正DNA损伤。
DNA损伤修复机制包括直接修复，错配修复和核苷酸切除修复等。
直接修复基本上不改变DNA碱基序列，而是对损伤进行修复。
错配修复修复碱基的错误配对。
核苷酸切除修复首先切除一个带有损伤的DNA碱基，并用新碱基代替它。
三、基因突变和DNA损伤修复机制之间的关系虽然DNA损伤修复机制可以极大地减少基因突变的发生概率，但有时错误的修复机制可能会导致基因突变或DNA损伤。
例如，一个DNA双链断裂可能被误修复成一个包括不完整的碱基配对的单链。
长期暴露在高辐射工作环境中引发的DNA损伤和基因突变的现象
长期暴露在高辐射工作环境中引发的DNA损伤和基因突变的现象长期暴露在高辐射工作环境中，人体的DNA会受到损伤，从而引发基因突变的现象。
高辐射工作环境主要指的是那些辐射源高、辐射强度大的工作场所，比如核电站、医院放射科等。
辐射是一种能量的传递方式，高能辐射会对人体的细胞和基因产生直接影响，从而导致DNA损伤和基因突变。
首先，长期暴露在高辐射环境中引发的DNA损伤主要表现在三个方面。
第一，单一DNA链断裂。
高能辐射会直接破坏DNA分子的化学结构，导致DNA链的的断裂。
这种断裂损伤可能使得染色体的结构发生变化，进而影响细胞的正常功能。
第二，DNA碱基的损伤。
辐射能够通过直接与碱基相互作用，造成碱基的氧化、缺失或者碱基间的跨链连接，从而影响DNA的复制与修复。
第三，DNA链交联。
辐射能使得DNA链之间形成交联，导致DNA分子的损伤和功能障碍。
这些DNA损伤会导致细胞的死亡、突变或者肿瘤的发生。
其次，高辐射环境中的DNA损伤极易引发基因突变。
DNA突变指的是DNA序列发生改变，包括基因点突变、染色体结构变异等。
DNA损伤是基因突变发生的直接原因之一。
DNA碱基的损伤、交联和链断裂会导致基因序列的改变，从而影响了编码功能、转录、翻译和DNA修复等重要过程。
此外，DNA损伤还可能诱发错误的DNA修复过程，进一步导致基因突变的发生。
基因突变的出现可能导致细胞的正常功能受损，甚至引发一系列疾病，比如肿瘤、遗传病等。
高辐射工作环境中引发的DNA损伤和基因突变具有一定的累积效应。
长期暴露在高辐射环境中，人体的DNA损伤会累积起来，增加基因突变的风险。
辐射对DNA的损害通常是随剂量增加而增加的。
因此，高辐射环境下工作的人员往往比一般人更容易发生DNA损伤和基因突变。
研究表明，高辐射环境下的工作人员与一般人群相比，患某些突变相关疾病的风险更高。
为了减少长期暴露在高辐射环境中引发的DNA损伤和基因突变的风险，我们应该采取一系列防护措施。
基因突变与DNA损失
基因突变和DNA损失的检测方法源自科学家使用许多不同的方法来检测基因突变和DNA损失。一些常见的方法包括： • PCR扩增 • 基因测序 • 放射性核苷酸追踪
这些方法使得科学家可以了解我们的DNA是否出现了问题。
研究基因突变与DNA损失的重要性
了解基因突变和DNA损失的原理和显著影响至关重要。这使得科学家们可以切实有效地预防和治疗癌症和其 他一些疾病。
研究疾病
研究基因突变和DNA损失有助 于科学家了解某些疾病发生的 机制。
治疗癌症
了解基因和DNA的变化可以帮 助医生提供更有效的癌症治疗 方法。
保护健康
预测个体患病风险，及时采取 措施，保护健康。
未来的研究方向和应用前景
基因组学
人类基因组计划的完成为基因突 变和DNA损失的研究带来了新的 机遇。
CRISPR-Cas技术
DNA损失的原因和后果
DNA损失是指DNA双链断裂或丢失一部分碱基。DNA损失的原因有：
• 放射性辐射 • 病毒 • 环境污染
DNA损失可能引起：
基因静默
DNA水平损失重要区域的基 因可能沉默或不完整地复制。
复制错误
DNA水平损失可能导致错误 的DNA复制。
致癌
许多形式的DNA损失对癌症 的发生具有极大的影响。
基因突变与DNA损失
基因突变和DNA损失是分子遗传学中非常重要的概念。了解这些过程的原理 和影响将有助于我们理解癌症、遗传疾病等多种疾病的发生和演变。
基因突变的定义和影响
基因突变是生物遗传信息的突发性改变，可能引起多种细胞和生理问题。基因突变引起的一些影 响包括：
1 单基因遗传病
如血友病，囊性纤维化等，由于基因突变导致重要基因的失调。
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DNA损伤的修复：是指DNA受到损伤后， 细胞内发生的使DNA的化学组成和核苷酸 序列重新恢复或使细胞对DNA损伤产生耐 受的一系列反应。
DNA是细胞中唯一具修复系统的生物大分 子。
资料仅供参考,不当之处，需要移去任何碱基或
核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修 复机制。 是生物体内最简单的修复方式，属于无差 错直接修复。
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DNA损伤的后果：①点突变、②缺失、③ 插入、④倒位或转位、⑤双链断裂
对生物可能产生4种后果： ①致死性； ②丧失某些功能； ③改变基因型而不改变表现型； ④发生了有利于物种生存的结果，使生物进
化。
第二节
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DNA损伤的修复
的损伤，其中一部分 可仅由DNA连接酶参 与而完全修复。此酶 在各类生物各种细胞 中都普遍存在，修复 反应容易进行。但双
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（3）直接插入嘌呤 DNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能
被DNA嘌呤插入酶识别结合，在K+存在的 条件下，催化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插 入生成糖苷键，且催化插入的碱基有高度 专一性、与另一条链上的碱基严格配对， 使DNA完全恢复。
改变
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一、DNA的自发性损伤
E cloi 错配10-1—10-2
校正10-1０
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1、脱嘌呤和脱嘧啶 哺乳动物
脱嘌呤 580/cell·hr
脱嘧啶
9
29/cell·hr
1
2、碱基的脱氨基
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（（次黄黄嘌嘌呤呤））
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（4）烷基的转移修复 在细胞中发现有一种
O6甲基鸟嘌呤甲基转 移酶，能直接将甲基 从DNA链鸟嘌呤O6位 上的甲基移到蛋白质 的半胱氨酸残基上而 修复损伤的DNA。这 个酶的修复能力并不 很强，但在低剂量烷
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二、切除修复： 切除修复：指在一系列酶的作用下，将DNA 分子中受损伤部分切除，然后以另一条完 整的互补链为模板，重新合成切去的部分， 使DNA恢复正常结构的过程。
③在DNA聚合酶的催化下， 以完整的互补链为模板， 按5’—3’方向DNA链， 填补已切除的空隙。
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三、错配修复 错配修复：按模板的遗传信息来修复错配
碱基的修复方式。 错配碱基的修复会使复制的保真性提高
102～103倍。 现已在大肠杆菌、酵母和哺乳动物中发现
电离辐射：引起DNA碱基 损伤、链的断裂、DNA交 联等
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三、化学因素导致的DNA损伤
1、亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在尿嘧啶，A脱氨基生 成I。
Nitrous acid
HNO2
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2、烷化剂导致的DNA损伤
烷化剂：①碱基烷基化；②碱基脱落；③断 链；④交联
单功能烷化剂：甲基磺酸甲酯 DNA链内交联
双功能烷化剂： 可同时和DNA DNA链间交联 中两个不同的 亲核位点反应
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3、碱基类似物：结构与碱基相似，可改变碱 基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成 的化合物。
如：5-溴尿嘧啶（与A或G配对）、 2-氨基 嘌呤（与T或C配对）
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基本步骤如图所示： ①此酶能特异性识别紫外
线造成的核酸链上相邻 嘧啶共价结合的二聚体， 并与其结合，这步反应 不需要光；
②结合后如受300-600nm波 长的光照射，则光复活 酶就被激活，将二聚体 分解为两个正常的嘧啶
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（2）断裂链的重接 DNA单链断裂是常见
了这一系统。
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修复时首先要区别模板链和新合成的DNA链，这是 通过碱基的甲基化来实现的。半甲基化DNA成为识 别模板链和新合成链的基础。
错配修复发生在GATC的邻近处，故这种修复也称 为甲基指导的错配修复。
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遗传物质的结构改变而引起的遗传
信息改变，均可称为突变 mutation）
从分子水平来看，突变就是DNA分 子上碱基的改变。
在复制过程中发生的DNA突变称为
DNA损伤（DNA damage）
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在DNA复制过程中，仍难免会存在少量未被校正 的差错。此外，DNA还会受到各种物理和化学因 素的损伤。这些差错和损伤如果不被修复，将会
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修复的基本步骤： 识别——切除——修补——连接
修复过程中需要多种酶； 修复主要有两种方式：碱基切除修复和核
苷酸切除修复。
基本步骤如图所示： 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
①首先由核酸酶识别DNA 的损伤位点，在损伤部 位的5’侧切开磷酸二 酯键。
②由5’—3’核酸外切酶 将有损伤的DNA片段切 除。
产生严重的细胞学后果
生物细胞中形成了多种多样的DNA修复系统
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第一节 DNA的损伤
DNA损伤
正常DNA分子的化学结构与物理结构发生改变
射线 化学试剂
N DNA碱基杂环 C
环外基团
化学结 构与物 理结构
单链断裂
双链断裂
DNA损伤
糖基化 碱基修饰
DNA链间交联
DNA与蛋白质交联
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（1）光修复或光复活： 光修复：利用可见光能量将DNA中的嘧啶二聚体通
过光解作用恢复为单体，从而恢复DNA正常结构 的DNA修复过程。 这是最早发现的DNA修复方式。DNA中的嘧啶二 聚体可通过可见光(300～600nm)的光解作用而恢 复为单体。 催化这一过程的酶为光复活酶或光裂合酶。
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3、碱基的互变异构 氨基 亚氨基 羰基 烯醇基
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4、细胞正常代谢产物对DNA的损伤 O·2 H2o2 ·OH
5-羟甲基82--尿氧氧嘧鸟腺啶嘌嘌呤呤
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二、物理因素导致的DNA损伤
紫外线UV：主要是形成嘧 啶二聚体；