阿德福韦酯不良反应

• 本期通报的是阿德福韦酯引起的低磷血症 及骨软化的风险。阿德福韦酯2005年在我 国上市，有片剂和胶囊两种剂型，临床上 用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据， 并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持 续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能 代偿的成年慢性乙型肝炎患者
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。国家药品不良反应监测数据库分析 提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低 磷血症及骨软化，骨软化主要是非矿化的 骨样组织增生，骨质软化，而产生骨痛、 骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。 由于阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长， 病程进展缓慢，临床医生和患者对此风险 存在认识不足的现象。
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积极干预后有改善
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山东大学第二医院感染/肝病科发现的30名患者中， 服用阿德福韦酯的时间大部分在5年～7年。
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王磊第一次对低磷性骨软化症患者进行干预是在去年 10月。“两年前，我省东营市一位药师首先发现了零星的 阿德福韦酯引起的低磷性骨软化症病例，这引起了我的注 意。”他说。
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去年10月，一位64岁的慢性乙肝患者拄拐来到 该院就诊。经检查，患者是低磷性骨软化症，已 出现股骨头坏死、重度骨质疏松，肋骨、腰、背 部疼痛不适等。“以往，这样的患者我们会介绍 到骨科去治疗，但是效果并不好。”王磊说。这 次不同，他让患者停止服用已服7年的阿德福韦酯， 评估后换用其他抗病毒药物，并进行补磷和活性 维生素D。随访发现，效果很明显，患者的血磷 恢复正常，骨疼痛明显减轻，指标显示肾脏损害 也减轻了，股骨头坏死的情况也在改善，但骨质 疏松是否能改善还需要继续随访观察。
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说明书语焉不详
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据王磊介绍，慢性乙肝治疗的关键是抗病毒治疗，通 过抗病毒治疗可以持续抑制病毒复制，延缓病情的进展， 改善预后。口服的核苷（酸）类似物是慢性乙肝抗病毒最 主要的药物，具有抑制病毒效力强、安全性好、适应证广 等优点，比如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫 定和替诺福韦酯。阿德福韦酯价格便宜，是目前我国慢性 乙肝患者抗病毒治疗的主要药物之一。该药分别于2002年 和2005年在美国和我国上市，应用已近10年之久；且国 内已大量生产，在基层医疗机构使用较多。
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2、相关生产企业应修改完善药品说明书相关内容，加强药品不 良反应监测和临床用药安全的宣传，确保产品安全性信息及时传达给 患者和医生，以减少和防止严重药品不良反应的发生。
阿德福韦酯治疗引起低磷血症及 骨软化风险的问答
• • 1、阿德
福韦酯是用来治疗哪种疾病的？
阿德福韦酯在临床上用于治疗有乙型 肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基 酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组 织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性 乙型肝炎患者。
警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨 软化的风险
• 阿德福韦酯 于2005年在我国上市，有片剂和胶囊两种剂型， 临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据， 并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升 高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年 慢性乙型肝炎患者。国家药品不良反应监测数据 库分析提示，阿德福韦酯在长期使用后可引起低 磷血症及骨软化。骨软化主要是非矿化的骨样组 织增生，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折 等一系列临床症状和体征。
二、阿德福韦酯导致骨软化的作用 机理
• 阿德福韦酯对近端肾小管有直接的 毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡， 使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷 血症。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致 骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨质软化症。 肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳 酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液 碱化，亦可导致骨质软化症的发生。
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“虽然药品上市前进行过临床试验， 但低磷性骨软化症需要长期观察才能发 现。”王磊说。
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国家药品不良反应监测数据库中共检索到阿德福韦酯 引起骨软化的不良反应报告21份，首例骨软化的病例是 2011年4月报告的，大多数病例（18例）均在2012-2013 年间收到。21例发生骨软化的患者中，4例为女性，其余 17例均为男性；患者平均年龄为53.15岁，最小年龄患者 为29岁，最大年龄患者为69岁。不良反应均在说明书推荐 治疗剂量10mg/d时发生。不良反应除骨软化外还表现为 肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并 均伴有血磷降低。阿德福韦酯起的骨软化多在用药3年 后发生，用药3-7年期间发生的病例数占80.95%，仅有1 例发生在用药2年半后，也有患者在用药9年后发生。
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5、使用阿德福韦酯时需要注意些什么？ 医生应告知患者在服用阿德福韦酯时可能出现的低磷血症及骨软 化，嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、 行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状，请及时就医。
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• • 建议药监部门说明书中加警示
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王磊认为，国家药监部门应尽快调研阿德福韦酯的不 良反应情况，目前当务之急是在药品说明书中增加相应的 警示内容。同时，加强医生教育和媒体宣传，提示大家在 使用阿德福韦酯的时候了解其可能带来的不良反应，注意 随访观察。
三、建议
• 1、阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多 为长期用药后发生，一般发生时间为3-5年，初期可能有血磷降低， 如果不采取措施，可能会发展为骨软化症，主要表现为骨痛、行动困 难、骨折等，临床医生应充分了解该药物不良反应并及时识别，采取 停药或相关对症治疗等措施。患者使用阿德福韦酯时，应常规监测肾 功能和血清磷。
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2、骨软化主要有什么症状？ 骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特 点的一种骨骼疾病。其结果是导致非矿化的骨样 组织堆积、骨质软化，从而产生骨痛、骨畸形、 骨折等一系列临床症状和体征。早期表现为腰酸 腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、体重减轻等。 阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低。
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3、阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点？
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21例患者中，有12例患者不良反应症状 好转，6例未好转，1例有后遗症，2例不详。 未好转患者中，5例患者停用了阿德福韦酯 并进行治疗，截止上报时患者症状仍未好 转，另外一例患者仍继续服用阿德福韦酯， 同时应用相关药物治疗，截止上报时患者 症状仍未好转；1例报告有后遗症的患者表 现为活动受限，但服用相关药物治疗后骨 痛症状已有所缓解。
• 阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展 缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为3-5 年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可 能会发展为骨软化，主要表现为骨痛、行动困难、 骨折等。但如果医生和患者能了解此不良反应并 及时识别，采取停药或相关对症治疗等措施，患 者的预后良好。
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4、阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么？ 阿德福韦酯对近端肾小管有直接的毒性作用，严重时 可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷 排泄增加，导致低磷酸血症。磷对骨代谢有影响，磷酸盐 的减少会导致骨细胞结构和功能的异常，从而导致骨质软 化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸 盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，亦可 导致骨软化症的发生。
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• 2012年1月10日，患者停用阿德福韦酯，改为口服恩替卡 韦分散片。2012年2月14日复查血生化：磷0.76 mmol/L， 肌酐96umol/L。但疼痛症仍加重，且全身乏力，行走需扶 杖。夜间平躺时疼痛加剧，疼痛发作时引起阵发性全身抽 搐，患者痛苦难忍，大剂量服用镇痛药缓解症状。遵医嘱 给予补磷、补钙治疗。 • 2012年3月19日，复查血生化：血磷0.71mmol/L，仍 偏低，其余正常，但补磷治疗后，患者自感体力明显好转， 可以脱离支撑物缓慢步行200-300米距离，体重较用药期 间最低体重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福 韦酯5个月后，患者可正常从事日常活动。
阿德福韦酯不良反应
药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门 为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反 应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对 推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用 药安全起到了积极作用。
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在日前举行的山东省医师协会感染科医 师分会召开的学术年会上，王磊在发言中 强调，最近8个月，该院发现了大约30例阿 德福韦酯不同程度的不良反应。“由于阿 德福韦酯应用面广，使用量大，医生应重 视该药的使用安全问题。”
一、国家药品不良反应监测数据 库情况
• 2004年1月1日至2014年6月30日，国家药 品不良反应监测据库中有关阿德福韦酯的病例报 告共计1268份，不良反应/事件累及系统主要为胃 肠系统损害、皮肤及其附件损害、神经系统损害、 全身心损害等。其中严重报告91份，占总报告数 的7.18%。严重病例报告中主要不良反应表现为 肌酸磷酸激酶升高、低磷血症、肾功能异常、范 可尼综合征、骨软化等。
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肾损害致低磷性骨软化症
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阿德福韦酯为何会引发低磷性骨软化症？专家介绍， 当阿德福韦酯引起肾功能受累时，主要损伤部位在肾脏的 肾近曲小管，使肾近曲小管对磷的重吸收下降，尿磷排出 增多，血磷下降，所以骨磷不断吸收入血，最终导致骨矿 化平衡破坏，骨密度下降，表现为肾性低血磷及骨质疏松。 早期可表现为血磷下降；如不及时发现，可造成骨密度下 降、骨质疏松、骨软化，甚至骨折、致残。
典型病例：
• 患者男，41岁，有家族肝病史。2007年7月开始服阿 德福韦酯，10mg/日。2009年9月，患者无明显诱因出现 足跟、右侧肋骨疼痛，当地医院先后诊断为跟腱炎、肋软 骨炎，服用非甾体抗炎药对症治疗。 2010年11月患者右侧肋骨疼痛加重，血生化示：血 磷0.51mmol/L，未引起重视，继续服药。2011年12月8日 复查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指标 均正常。
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为使医务人员、药品生产、经营企业以及公 众了解阿德福韦酯的安全性问题，特以专刊形式 通报此品种。本通报旨在提醒广大医务人员和患 者在使用阿德福韦酯的治疗过程中，应常规监测 肾功能和血清磷，如出现骨痛、行动困难、骨折 等骨软化症状时应及时停药并进行相关治疗。相 关生产企业应加强药品不良反应监测和临床用药 安全的宣传，采取有效措施，减少严重药品不良 反应的发生。