多肽类药物制剂研究现状_方宏清
多肽类药物制剂研究现状
Technosphere 技术制备降钙素的口服制剂，在狗 体内的绝对生物利用度达 26%。
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取 得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多 肽药物的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类 繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促 进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在 克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚 无突破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受 到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关 系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床 上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益 受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽 具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注 射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概 况进行介绍。1 多肽的稳定性研究 1.1 引起多肽 不稳定的原因
在注射液中加入高分子聚合物，提高粘度、 延缓药物扩散速度；将多肽包裹在脂质体中，使 多肽从脂质体中缓慢释放出来；将多肽包裹在固
鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管，鼻
级，这次她有了冠冕堂皇的理由，所以木子便没有那么害羞了。书很容易借到了
腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较 大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应， 鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的 药物极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的 多肽，如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO 等，在合 适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利 用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾 给药法，采用后一方 *** 及美国上市，尽管其绝对生物利用度不足 1%。 1990 年在美国上市的 Nafarelin 鼻腔喷雾剂，其
多肽药物研发的现状与展望
多肽药物研发的现状与展望随着生物医药领域的不断发展，多肽药物作为一类重要的药物，在其中扮演着越来越重要的角色。
多肽药物不仅具有较高的效力和较低的毒副作用，还可以在一定程度上调节人体免疫系统和代谢系统。
然而，由于多肽的特殊性质，其在药物研发和生产方面也存在着一些现状和面临的挑战。
一、多肽药物的研发现状多肽药物的研发过程一般包括以下步骤：药物靶点选择、多肽序列设计、合成、结构验证及药效验证及毒副作用测定等。
其中，多肽序列的设计和合成是多肽药物研发的重中之重。
在多肽序列设计中，科学家们需要根据药物靶点的分析和多肽的生物学特性，设计出最佳的多肽序列。
现有的多肽序列设计工具可帮助研究人员快速合理地进行序列设计，但随着药物靶点分析和多肽生物学研究的深入，科学家们需要更加具有人工智能的设计工具，以更好地解决设计中的复杂问题。
合成也是多肽药物研发中的重要步骤。
多肽药物合成的主要方法有固相合成和液相合成。
现代化的固相合成技术可以有效地提高多肽药物的产出量和纯度，降低成本，从而提高多肽药物的市场竞争力。
液相合成则可以通过药物合成的工艺优化以及所使用的化学试剂和溶剂对环境的影响降至最低，是当前多肽药物合成技术发展的热点之一。
另外，多肽药物的结构验证和药效验证也是多肽药物研发中不可缺少的一环。
如何使用更加精确和灵敏的分析工具验证多肽药物的结构和活性，也是当前多肽药物研发领域需要解决的问题。
二、多肽药物研发面临的挑战虽然多肽药物拥有许多优点，但是多肽药物研发面临的挑战也不容忽视。
归根结底，多肽药物的研发比化学细分组合合成的小分子药物要困难得多。
这是由于多肽药物要考虑到更多的分子特性，如多肽折叠和聚集、氧化以及胶原泛素等等方面，其带来的困难和问题，也比小分子药物更加显著。
同时，多肽药物的生产成本相对高昂，产量较小，限制了其生产和销售。
另外，多肽药物的生物半衰期以及生体酶解度等方面的问题，也限制了多肽药物的研发。
因为这些问题可能导致多肽药物在短时间内被分解，从而导致治疗效果不彰。
多肽药物的研究现状与应用前景
多肽药物的研究现状与应用前景多肽药物就是指由氨基酸序列组成、分子量小于10 kDa、具有生物学活性的化合物。
相比较其他的药物，多肽药物具有独特的优点，比如更精准的效果、更快的作用、更少的副作用等。
由于这些优点，多肽药物在医药领域展现出了广阔的应用前景。
一、多肽药物的研究现状多肽药物的研究始于20世纪50年代，起初主要应用于生殖激素和甲状腺激素。
近年来，随着技术的不断发展，多肽药物研究得到了迅速发展。
其中最重要的发现是利用化学合成技术合成多肽。
化学合成技术使得多肽的产量大幅提高，分子结构稳定，药物活性更易确定。
同时，研究人员还开发了多种新的研究手段，例如基于DNA的方法、鉴定切割点的方法等。
目前，多肽药物研究领域有很多激动人心的进展。
比如，多肽药物的组合使用已经成为研究热点之一。
此外，研究人员还成功制备了一些高效的转化酶蛋白，用于清除多肽药物中的切割产物，提高其活性。
二、多肽药物的应用前景尽管多肽药物的研究历史并不长，但其应用前景却不容小觑。
多肽药物具有很多其他药物所没有的优点，比如极短的半衰期、高度特异性等。
这使得多肽药物在各种疾病治疗方面具有很大的潜力。
目前，多肽药物已经被应用在以下几个领域：1. 肿瘤学多肽药物在肿瘤学领域的应用有着很大的前景。
研究人员已经成功地利用多肽技术开发出一些可靶向诊断、治疗肿瘤的药物。
比如，莲座菌多肽、Tyr3-octreotide（Tyr3-OC）等药物，通过与肿瘤细胞表面的靶区结合，实现对癌细胞的治疗。
2. 神经学多肽药物在神经学领域应用较为广泛。
比如，利用人血管内皮生长因子（VEGF）结合肝素的多肽，可通过神经干细胞使用，用于创伤性神经退化症的治疗。
3. 消化学多肽药物在消化学领域的应用主要集中于胰岛素的应用。
研究人员已经开发出了一些新型的胰岛素和糖皮质激素合成蛋白，用于糖尿病的治疗。
4. 心血管学多肽药物在心血管学领域的应用也很广泛。
目前已经成功开发出了一些可用于心脏病的药物。
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点随着生物技术和药物研发的不断进步，多肽类药物在药物领域中扮演着越来越重要的角色。
与传统的小分子化学药物相比，多肽类药物具有较高的靶向性和特异性，可以更精准地调控生物体内的生理功能。
然而，多肽类药物的开发与制剂却面临着诸多挑战，其中不乏深度和广度的考察。
1. 多肽类药物的发展历程1.1 早期多肽类药物的局限性在多肽类药物的发展历程中，早期的多肽药物受到生物利用度低、稳定性差以及药效持续时间短等局限性的影响，限制了其在临床应用中的广泛应用。
1.2 技术进步带来的发展随着生物技术的不断进步，生物合成技术、蛋白质工程技术等技术的发展，为多肽类药物的研发和生产提供了更多可能性，使得一些传统难以合成的复杂多肽类药物得以实现。
2. 制剂学上的难点2.1 生物利用度和稳定性多肽类药物通常需要通过口服或注射等方式给药，然而其生物利用度往往较低，因为多肽类药物容易在胃肠道被降解，稳定性差，需求更高效的给药途径和技术手段。
2.2 维持合适的药物浓度多肽类药物的生理活性通常需要维持在较低的浓度范围内才能达到最佳的治疗效果，需要研发出更加精确的给药系统来维持合适的药物浓度。
2.3 克服免疫原性由于多肽类药物往往具有较高的免疫原性，给药过程中极易引起免疫反应，因此需要选择合适的给药途径和制剂来克服免疫原性的影响。
3. 个人观点和理解多肽类药物的发展和制剂学上的难点，是我从事相关研究以来一直关注的话题。
个人认为，随着生物技术和纳米技术的不断成熟，我们有望克服目前多肽类药物面临的种种挑战，为其在临床上的应用提供更多可能性。
我也坚信，通过深入研究和探讨，我能更好地理解和应对多肽类药物发展中的种种困难，为相关领域的科学研究作出更大的贡献。
通过以上对多肽类药物的发展及在制剂学上的难点的全面评估，相信我能够更深入地理解这一主题，并在我的未来研究和实践中有所收获。
在当前的医药领域中，多肽类药物的发展势头迅猛，成为备受关注的研究热点。
多肽类药物市场调研及研究现状
多肽类药物市场调研及研究现状多肽药物在20世纪90年代后期有了长足的发展，在国际医药市场中所占份额不断提高。
随着多肽生产技术的不断完善，新的技术不断涌现，其适用范围也越来越广泛，而且功效显著。
与其他药品相比，多肽药物的优势显著。
多肽药物是目前医药研发领域中最活跃，进展最快的部分，是二十一世纪最有前途的产业之一。
一、国际市场调研及研发现状1国际市场从全球范围来看，多肽原料药生产商主要集中在欧美，如比利时Lonza公司、丹麦PPL公司、瑞士Bachem公司以及NPE新系统公司和DioSynth等，而制剂则完全被医药大企业垄断。
目前，在跨国制药企业中，罗氏公司和礼来公司在该领域比较活跃。
礼来制药公司治疗糖尿病的多肽药物优泌乐年销售额达12亿美元。
2国际研发现状国际科学界将多肽类物质分为两大类即 1.内源性多肽（指人体固有的内生性多肽）与 2.外源性多肽如人们熟知的蛇毒、蝎毒、蜂毒、蛙毒、水蛭素、竿螺毒素、唾液酸和苍蝇分泌的“杀菌肽”等等均为典型外源性多肽物质。
其中不少外源性多肽早已被开发成为国际市场上的热销药品。
目前无论内源性多肽或外源性多肽均为国际医药业界的热门开发产品。
尽管多肽的发现已有百年之久，但它作为药物的开发史只有短短20年。
在这20年里，世界各国开发上市的多肽类药物至少有100多种，如目前国际市场上畅销的多肽类药物有亮丙瑞林、戈瑞林、布舍瑞林、促黄体激素拮抗剂、Fuzeon 和利用生物工程手段生产的各种药物（如人生长激素、白间素、人胰岛素、干扰素和集落细胞生长因子等等）。
几年前美国科学家从非洲爪蛙皮肤表面的粘液中分离出一种多肽类物质—麦盖宁（magain- in），试验证明该物质对一切微生物有强大抑制作用。
美国研究人员拟从改变麦盖宁的分子结构着手，以期开发出全新高效抗生素。
美国Helix生物制药公司以蚕、蟹、牛等动物体内分离出的多肽类抗菌物质为“蓝本”进行结构修饰，现已据此开发出多只具有抗耐药菌株作用的新型抗生素，它们将在今后几年内投放市场。
多肽药物的研究与应用
多肽药物的研究与应用随着生物技术的发展，多肽药物在医学领域中得到越来越广泛的应用。
多肽药物是由氨基酸组成的、较短的肽链结构，可用作药物治疗各种疾病。
多肽药物的研究和应用领域广泛，包括肿瘤治疗、内分泌疾病、心血管疾病等。
本文将介绍多肽药物的特点、研究现状和应用前景。
一、多肽药物的特点多肽药物具有多种独特的特点。
首先，多肽药物具有较高的选择性和特异性。
由于多肽药物的分子结构多样，可以选择性地结合到靶分子的特定位点上，从而实现药物作用。
这种选择性和特异性可以最大限度地减少不必要的副作用。
另外，由于多肽药物的分子质量较小，可以更容易地进入细胞内，提高药物的生物利用度和效果。
其次，多肽药物具有高效性和强效性。
由于多肽药物具有多种生物活性和多种功能，可以在特定的疾病治疗中发挥更加有效的作用。
多肽药物可以通过模拟自然环境中的生物过程，从而实现强大的生物效应。
最后，多肽药物具有良好的生物可降解性。
多肽药物在体内分解后，可以通过代谢途径清除体内，从而减少对人体健康的不良影响。
相比之下，化学合成的小分子化合物往往需要更长的代谢周期，更易形成毒性代谢产物，容易引发肝肾疾病等不良反应。
二、多肽药物的研究现状多肽药物的研究和开发已经成为了生物技术中的重要领域。
目前，多肽药物的研究主要集中在以下几个方面。
1.基础研究在机体内，多肽药物与其它分子之间不断进行结合、解离、传递等反应。
基础研究的目的是探讨多肽药物与生理环境之间的关系，了解其作用机制，以此来制定更有效的治疗策略。
研究人员通过分子动力学模拟，生物学检测等方法，定位和优化多肽药物结构，以提高其生物活性和药物效率。
2.多肽药物的合成和改造多肽药物的合成是多肽药物研究领域的一个关键问题。
多肽药物通常需要采用化学及生物学手段进行分离及分析，以确定其结构、药理特性等。
当药效不理想时，需要对多肽药物进行改造以改善其效力；另一方面，由于多肽药物分子较为复杂，制造难度较大，因此研发新的合成方法对于多肽药物研究也具有重要意义。
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点【序】多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点随着科学技术的不断发展和医学的不断进步，多肽类药物正逐渐成为药物研发的热门领域。
作为一种生物大分子药物，多肽类药物具有疗效高、副作用少、特异性强等优点，因此在癌症、免疫调节、慢性疾病等领域有着广阔的应用前景。
然而，与此多肽类药物在制剂学上也面临着诸多难点和挑战。
【一】多肽类药物的发展历程1. 多肽类药物的定义与分类在介绍多肽类药物的发展历程之前，首先需要明确多肽类药物的概念和分类。
多肽类药物是指由2-100个氨基酸残基经肽键连接而成的化合物，根据其氨基酸数目不同，可以分为寡肽、多肽和蛋白质。
其中，寡肽一般由2-10个氨基酸残基组成，多肽由10-50个氨基酸残基组成，蛋白质由50个以上氨基酸残基组成。
2. 多肽类药物的发展历程多肽类药物的发展历程可以追溯到20世纪50年代，最早的多肽类药物是抗生素，如青霉素、链霉素等，它们由多个氨基酸残基组成。
随着生物技术的飞速发展，人们逐渐意识到多肽类药物在治疗癌症、糖尿病、免疫疾病等方面的巨大潜力。
1990年代，第一批多肽类药物开始进入临床应用阶段，如升华酶、生长激素等，开启了多肽类药物的新纪元。
【二】多肽类药物在制剂学上的难点1. 化学稳定性差多肽类药物具有典型的蛋白质结构，其分子结构较为复杂，容易受到水解、氧化、光照等因素的影响，导致其化学稳定性较差。
在制剂过程中需要寻找合适的载体或添加剂来提高多肽类药物的稳定性。
2. 渗透性差与小分子化学药物相比，多肽类药物通常具有较大的分子量和较强的极性，因此其在体内的渗透性较差，给药途径有限且吸收较慢。
这为多肽类药物的制剂设计带来了较大的困难，需要通过改进给药途径和制剂技术来提高其渗透性。
3. 生产成本高由于多肽类药物的生产工艺复杂、技术要求高、时间成本大、通用设备少等因素，导致其生产成本较高。
这也是多肽类药物在市场上价格较高的主要原因之一，给药的成本和效益需要在制剂设计上有所考量。
2024年多肽类药物市场调查报告
多肽类药物市场调查报告1. 引言多肽类药物是一类基于多肽结构构建的药物，具有广泛的应用前景。
本报告旨在对多肽类药物市场进行调查分析，以揭示其现状、发展趋势以及面临的挑战。
2. 市场概况目前，全球多肽类药物市场规模不断扩大，预计在未来几年将保持较高的增长率。
多肽类药物的疗效和安全性得到了广泛认可，成为医药领域的热点研究和投资方向。
3. 市场驱动因素多肽类药物市场的增长受到多种因素的驱动。
首先，随着人口老龄化趋势的加剧，慢性疾病的发病率不断上升，多肽类药物在治疗这些疾病中发挥重要作用。
其次，多肽类药物具有高效、低毒副作用等优点，受到医生和患者的青睐。
4. 市场分析4.1 主要产品类型目前多肽类药物市场上主要有肽类激素、多肽类抗体、多肽类镇痛剂等产品。
其中，肽类激素市场占据较大份额，但多肽类抗体市场在近年来也得到了快速发展。
4.2 市场应用领域多肽类药物广泛应用于肿瘤治疗、糖尿病治疗、免疫调节等领域。
其中，肿瘤治疗领域是多肽类药物的主要应用领域，随着人们对肿瘤治疗的需求不断增加，市场规模将进一步扩大。
4.3 市场发展趋势随着生物技术的不断进步和研究技术的突破，多肽类药物的研发速度和效率得到了显著提高。
未来市场将呈现以下发展趋势：1）个性化治疗技术的应用将进一步推动多肽类药物的发展；2）合成技术的改进将减少研发成本和时间；3）市场竞争将进一步加剧，需要提高产品的独特性和差异化竞争优势。
5. 市场挑战尽管多肽类药物市场发展潜力巨大，但也面临一些挑战。
首先，多肽类药物的研发和生产周期相对长，成本较高，限制了市场规模的扩大。
其次，多肽类药物的稳定性和生物利用度等方面仍存在一定的技术难题，需要加大研发力度。
6. 竞争格局当前多肽类药物市场竞争激烈，主要厂商包括诺华、康泰纳仕、霍夫曼-拉罗切等。
这些公司通过技术创新、产品差异化和市场拓展等方式来提升竞争力。
7. 市场前景多肽类药物市场在未来将继续保持快速增长，全球范围内的市场需求将不断增加。
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多肽类药物制剂研究现状方宏清(军事医学科学院生物工程研究所 北京 100071)摘 要 多肽类药物制剂研究面临的主要问题是多肽的稳定性不好、体内半衰期短和生物膜透过性差。
本文综述了多肽类药物不稳定的原因;提高多肽稳定性的方法;多肽类药物制剂货架时间的确定;多肽类药物的分析手段;多肽类药物的控释研究;多肽的非注射途径给药研究。
最后还提出了多肽类药物制剂研究的展望。
关键词 多肽 药物制剂 稳定性 控制释放 非注射途径给药 随着生物技术的发展,多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛,相应的制剂学研究也日益受到重视。
与传统的小分子有机药物相比,多肽具有稳定性差,体内半衰期短和不易通过生物膜等特点。
本文从稳定性、缓释系统、非注射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概况进行介绍。
1 多肽的稳定性研究1.1 引起多肽不稳定的原因[1～3](1)脱酰胺反应 在脱酰胺反应中, Asn/Gln残基水解形成Asp/Glu。
非酶催化的脱酰胺反应与环境条件和多肽的结构有关。
提高pH值、升高温度都将有利于脱酰胺反应的进行。
在-Asn-Gly-结构中的酰胺基团更易水解,位于分子表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。
(2)氧化 多肽溶液易氧化的主要原因有两种,一是溶液中有过氧化物的污染,二是多肽的自发氧化。
在所有的氨基酸残基中, Met、Cys和H is、Trp、Ty r等最易氧化。
氧分压、温度和缓冲溶液对氧化也都有影响。
(3)水解 多肽中的肽键易水解断裂。
由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂,尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键。
(4)形成错误的二硫键 二硫键之间或二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二硫键,导致三级结构改变和活性丧失。
(5)消旋 除Gly外,所有氨基酸残基的α碳原子都是手性的,易在碱催化下发生消旋反应。
其中Asp残基最易发生消旋反应。
(6)β-消除 β-消除是指氨基酸残基中β碳原子上基团的消除。
Cys、Ser、Th r、Phe、Ty r等残基都可通过β-消除降解。
在碱性p H 下易发生β-消除,温度和金属离子对其也有影响。
(7)变性、吸附、聚集或沉淀 变性一般都与三级结构以及二级结构的破坏有关。
在变性状态,多肽往往更易发生化学反应,活性难以恢复。
在多肽变性过程中,首先形成中间体。
通常中间体的溶解度低,易于聚集,形成聚集体,进而形成肉眼可见的沉淀。
蛋白质的表面吸附是其贮存、使用过程中遇到的另一个令人头痛的问题,如r IL-2在进行灌注时会吸附在管道表面,造成活性损失[4]。
1.2 提高多肽稳定性的途径[1,3](1)定点突变 通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳16 药 学 进 展 1998年 22卷 第1期军事医学科学院青年科研基金资助项目定性的残基,可提高多肽的稳定性。
(2)化学修饰 多肽的化学修饰方法很多,研究最多的是PEG修饰。
PEG是一种水溶性高分子化合物,在体内可降解,无毒。
PEG与多肽结合后能提高热稳定性,抵抗蛋白酶的降解,降低抗原性,延长体内半衰期[5]。
选择合适的修饰方法和控制修饰程度可保持或提高原生物活性。
(3)添加剂 通过加入添加剂,如糖类、多元醇、明胶、氨基酸和某些盐类,可以提高多肽的稳定性[6]。
糖和多元醇在低浓度下迫使更多的水分子围绕在蛋白质周围,因而提高了多肽的稳定性。
在冻干过程中,上述物质还可以取代水而与多肽形成氢键来稳定多肽的天然构象,而且还可以提高冻干制品的玻璃化温度。
此外表面活性剂如SDS、Tw een、Pluro-nic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。
(4)冻干 多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β-消除、水解等都需要水参与,水还可以作为其它反应剂的流动相。
另外,水含量降低可使多肽的变性温度升高[7]。
因此,冻干可提高多肽的稳定性。
1.3 多肽类药物制剂的存放时间测定对动力学行为符合Arrhenius公式的药剂,可利用加速实验确定存放时间,但要求反应活化能是独立于温度的常数。
通常认为基于Arrhenius公式的稳定性预测不适于多肽制剂,这是因为在进行蛋白质药物加速实验时有三个问题难以解决:(1)多肽的降解途径较多,各途径活化能不同,升高温度会改变多肽降解的主要方式;(2)温度会改变多肽的构象,从而改变降解反应的活化能;(3)对冻干制品,若实验温度高于玻璃化温度(Tg),固体制剂将由玻璃态变为粘塑性状态,化学反应速率将急剧增加,从高于Tg获得的数据就不能外推到低于Tg时的情况。
但是,如果能解决上述问题,利用加速实验进行稳定性预测就可以成为评价多肽药物制剂的有效工具。
Yo shio ka等人[8]通过加速实验确定了六种多肽制剂在25℃存放的有效时间,结果表明与实测结果基本接近。
这说明在一定条件下可用加速实验估算多肽制剂的货架时间,特别是在研究初期,用加速实验可节省大量时间和物力。
但是,最终货架时间的确定还是需要采用留样观察法。
1.4 多肽类药物制剂的分析手段多肽类药物制剂研究常用的分析手段有:SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法、等电聚焦电泳法、凝胶过滤层析法、反相液相层析法、紫外光谱法、荧光光谱法、红外光谱法、圆二色性光谱法、量热法以及生物活性测定法[9]。
这里仅介绍药物制剂研究中常用的一种方法——量热法(Calorimetry)。
量热法是通过测定样品在受热过程中的放热和吸热行为来研究样品中各组份的相互作用及状态变化的一种方法,常用的是差示扫描量热法(Differentiat Sca nning Calo rim etry)。
该方法广泛用于多肽的热稳定性分析、各种添加剂对多肽结构的影响、多肽与配基之间的相互作用等研究,还用于测定冻干物品的玻璃化温度和共熔点。
例如, Chan等[10]用DSC研究了添加剂对rh DNase 溶液热变性的影响。
蛋白质浓度为10mg/ ml,扫描速率为1.2℃/min。
测得rh DNase 在纯水中的Tm=67.4℃,Hm=18.0J/g。
加入Ca2+有利于rh DNa se的热稳定,加入Mg2+、M n2+则不利于rhDNase的稳定。
当Ca Cl2浓度为20～100mmol/L时,Tm=76. 4℃,Hm=20～22J/g。
Ca Cl2和乳糖对rh D-Nase的稳定有复合作用。
同时加50mmol/L Ca Cl2和100mg/ml乳糖,可使rh DNase的Tm值提高到76.4℃,Hm值到21.9J/g。
Chang等[11]用DSC测定了rh IL-lra制剂的玻璃化温度、反玻璃化温度和共熔点。
冷冻蛋白制剂的各种物理变化,如玻璃化、反玻璃化和共熔都会影响冻干过程。
根据测定结果,作17多肽类药物制剂研究现状者确定了冻干温度和升温速度,仅用6个小时就完成冻干过程。
2 多肽类药物的缓释制剂研究多肽类药物在血液中的半衰期一般很短,静脉注射后很快就被清除或降解,因此需要经常给药,给病人带来较多不便。
为了减少给药次数可采用缓释或控释技术:(1)在注射液中加入高分子聚合物(如透明质酸),提高粘度、延缓药物扩散速度;(2)将多肽包裹在脂质体中,使多肽从脂质体中缓慢释放出来;(3)将多肽包裹在固体微粒中,使多肽从微粒中缓慢释放出来。
在上述方法中研究最多的是微粒递释系统。
适于制备微粒的生物可降解材料有:聚乳酸、丙交酯和乙交酯共聚物(PLC A)、聚己内酯、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、聚腈基丙烯酸烷基酯[12]。
多肽的微囊大多采用聚酯材料,特别是用PLGA。
PLGA微粒释放蛋白质的典型曲线分三相:起始爆释相、扩散控释相和分解控释相。
起始爆释是指位于微粒表面或近表面的蛋白质在几小时内的快速释放。
扩散控释是蛋白质通过微粒中孔道扩散释放。
为了获得连续释放,扩散控释相必须与分解控释相重叠,聚合物分解形成的孔隙使包裹的蛋白质连续释放。
而主要的困难是降低起始爆释,增加药物载量。
已用该法制备了许多肽和多肽的微粒剂型,如LHRH、T RH、Insulin、GH、SOD、TN F、IFN、IL-2、EPO等。
其中LHRH类似物leuprolide的微粒制剂可控制释放药物长达一个月,并于1988年首先在法国上市,随后又在欧美40个国家上市,1993年起在我国销售。
美国Genetech公司的研究人员也成功地制备了连续释放一个月的rh GH和IFN-γ微囊制剂[13,14]。
3 非注射给药途径研究多肽类药物分子量大,脂溶性差,难以透过生物膜,一般只能注射给药。
但注射给药、尤其是那些需要频繁给药的药物,对病人来说是极其不便的。
因此有必要进行多肽的非注射给药途径研究。
文献报道的多肽非注射给药研究途径有:鼻腔、肺部、眼、舌下、口服、直肠、阴道、皮肤等,其中研究最多的是鼻腔给药、肺部给药和口服给药。
3.1 鼻腔给药鼻腔部位存在丰富的毛细血管和淋巴管,鼻腔上皮与血管壁紧密相连,上皮细胞间间隙较大,具有较高的渗透性,能避免肝脏的首过效应,鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。
低分子量的药物极易被吸收进入血液循环。
对分子量较大的多肽,如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO等,在合适的吸收促进剂帮助下,也可被吸收,但生物利用度较低[15]。
鼻腔给药的方式有滴鼻给药法和喷雾给药法,采用后一方法可获得相对较高的生物利用度。
目前降钙素(32肽)已有鼻腔递释制剂在欧洲、日本及美国上市,尽管其绝对生物利用度不足1%。
1990年在美国上市的Nafa relin (十肽)鼻腔喷雾剂,其生物利用度也仅2. 8%。
3.2 肺部给药人肺的吸附表面积有140m2,血流量达5000m l/min,蛋白酶活性相对于胃肠道较低,不存在肝脏首过效应。
肺泡壁比毛细血管壁还要簿,通透性好。
动物实验表明一些多肽药物经肺给药后生物利用度相当高,可达20%～50%。
但某些多肽易被肺中蛋白酶降解,还有一些多肽在形成气溶胶微粒时会变性。
哪一种多肽适合于经肺给药需逐例分析研究。
选用合适的给药装置将药物输送至肺泡组织是肺部释药的关键。
粉雾剂将是肺部递释的主要剂型[16]。
理想的粉雾剂应是:粉末处方组分在低流速和低压力差时,大部分药物粒子能够解聚,进入粉雾气流中;吸入装置则易产生流速较高的湍流。
目前多肽的肺部18 药 学 进 展 1998年 22卷 第1期给药还处在研究阶段,除Pulm ozy me(作用于肺部)外[17],还没有一种多肽药物的肺部递释制剂上市。
3.3 口服给药口服给药是最受人们欢迎的给药途径,多肽类药物也不例外。
但是正常情况下,大多数肽类药物很少或不能经胃肠道吸收。
其原因主要有:(1)多肽分子量大,脂溶性差,难以通过生物膜屏障;(2)胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶可降解多肽;(3)吸收后易被肝脏消除(首过效应);(4)存在化学和构象不稳定问题。