赵东波-微反应技术最新进展及其在精细化学品合成中的应用
化学领域的重大突破
化学领域的重大突破化学作为一门科学，一直在不断发展进步，为人类社会的发展做出了重要贡献。
在过去的几十年里，化学领域发生了一系列重大突破，推动了科技和工业的发展，改变了我们的生活方式。
本文将介绍几个在化学领域取得的重大突破。
一、新材料的开发在化学领域的重大突破中，新材料的开发无疑是其中最受瞩目的。
进入21世纪以来，人们对新材料的需求越来越多样化，为了满足各种需求，科学家们不断探索新的材料，并取得了显著的成果。
1. 二维材料的发现和应用二维材料指的是厚度只有几个原子层的材料。
石墨烯的发现是二维材料领域的重大突破，它具有非常出色的导电性和热导性，且强度很高。
石墨烯的发现在电子器件、传感器、能源存储等方面有着广泛的应用前景。
此外，其他二维材料如过渡金属二硫化物和氮化硼等也被广泛研究和应用。
2. 金属有机框架的合成与应用金属有机框架（MOF）是由有机配体和金属离子通过配位键形成的晶体材料。
MOF由于其高度可调性和多功能性，在气体储存、催化、气体吸附等领域有着广泛的应用。
此外，MOF还具有超大的表面积和具体结构形貌的特点，使其在吸附分离、储能与传感等领域有着潜在应用。
二、生物技术的发展与材料科学一样，生物技术的发展也是化学领域的重大突破之一。
生物技术利用生物体中的分子、细胞和组织的特性，研究和应用化学过程，推动了医药、农业和环境等领域的进步。
1. 基因编辑技术的突破基因编辑技术指的是对生物体中的基因进行修改和编辑的技术。
CRISPR-Cas9系统的发现被认为是基因编辑技术的重大突破。
CRISPR-Cas9系统利用一种蛋白质酶和RNA序列来精确修复基因组中的错误或缺陷。
这一技术的出现为人类解决了基因缺陷和某些疾病的治疗提供了新的途径。
2. 蛋白质工程的进展蛋白质工程是利用化学方法对蛋白质进行改造和设计的过程。
通过改变蛋白质的结构和功能，科学家们能够生产出具有特定功能的蛋白质，如抗体、酶、药物等。
蛋白质工程的发展不仅推动了药物研发和生物制药的进步，还为生物传感器、生物能源等领域的发展提供了基础。
点击化学的进展及应用
点击化学的进展及应用 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT点击化学的进展及应用点击化学（Click chemistry），又称“链接化学”、“动态组合化学”，意为通过小的化学单元的连接，以较高的产率快速地进行化学合成，得到目标产物。
这一概念最早由Barry Sharpless于2001年提出，在化学合成领域引起极大的关注，点击化学的主要特征有产率高，无副产物或副产物无害，反应原料易得，条件简单，选择性强，需较高热力学驱动力等[1]。
经过十余年的发展，点击化学在有机合成方面有着很大的贡献，更是在药物开发和生物医用材料合成等诸多领域中成为最为吸引人的合成理念。
本文主要介绍了一些经典的点击化学反应体系，并且结合其在有机合成中的实际应用，着重探讨与其相关的一些科研成果，主要包括组织再生，靶向药物递送，纳米材料表面修饰等几个方面。
点击化学反应主要有4种类型，环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。
环加成反应中，Huisgen环加成（CuAAC）是点击化学反应最为经典的体系，即叠氮化物与末端或内部炔烃之间在一价铜催化下，进行1,3—偶极环加成，得到1,2,3—三唑。
叠氮化物与末端炔基容易安装在分子中，且较为稳定，该反应速率快，副产物少，广泛应用于在聚合物偶联、后修饰中，但催化所需的一价铜的毒性限制了其应用。
因此，环张力引发的叠氮—炔环加成（SPAAC）被提出，由环烯和叠氮化物进行反应。
此反应最大的改善在于无铜点击化学反应，避免了一价铜的毒性，通过叁键的角应变以及存在于环烯中的环应变提高了反应速率。
但上面两个反应中用到叠氮化物，在反应的过程中具有一定的危险性。
另外，我们极为熟悉的Diels—Alder反应，即共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯，也属于点击化学的这一类型[1]。
图1 Huisgen环加成反应图2 叠氮—炔环加成反应图3 Diels—Alder反应巯基—烯反应是碳碳多键加成类型的主要反应，具有立体选择性、高产率等点击化学的特性，可在光或热引发下进行，常用于树枝状聚合物的合成与材料表面修饰，在材料和生物医学科学中有很多应用。
微化工技术
（Microreaction TechnoIogy）为主题的国际会议；2003
年 4 月将召开第一届“微通道和微小型通道”国际
会 议 （ InternationaI Conference on MicrochanneIs and
MinichanneIs），并 限 定 通 道 的 特 征 尺 度 在 10 !!m ~ 3.0! mm 范围内 . 此外，微全分析系统（micro
428
20 世纪 50 年代末，著名的物理学家 Richard Feynman 曾预言微型化是未来科学技术发展方向 . 半个 多世纪以来，计算机的更新换代已将微型化所带来 的方便引入了人类生活和工作的各个领域，并对人 类文明进程产生了重大的影响 .
第十八届全国胶体与界面化学学术会议会议手册说明书
微反应器技术及其在化工生产中的应用
纳米材料 生产 、有机 合成 、乳液 制备等 领域 ，取得 了非 常 显著 的经济效益 和社会效益 。
本文 以微反应器技术 在几种 化工产 品生 产 中的应用 为 例 ，介绍微反应器技术 的优势 ，并分 析如何 根据 化学反应 特点 ，设计基本工艺路 线 以及选 择关键 微反应 设备 ，从 而 实现工艺 的优化 。
应设 备 ，从 而 实现 ；有机合成 ；乳 液；放 大生产
中 图 分 类 号 ：ＴＱ ５ ，ＴＱ ５ ０１ ０２ 文 献 标 识 码 ：Ａ
０ 引 言
外 ，需要为 随后 的晶核 生长 过程 提供 稳定 、均匀 的环 境 。
器快速降 至成核 温度 以下 ，此后 只发 生 晶核 的生 长过 程 。 生产过程 中对温度 的精确控制能够将成核和生长过程分开 ， 从而 为合成尺寸均一 的纳米颗粒创造 了条件 。 基于模块化微反应器 技术 ，拜耳公 司先 后开发 出多种 纳 米 粉 体 的 合 成 工 艺 ，包 括 无 机 荧 光 纳 米 粉 （ 如 ＬＰ ａ Ｏ４： ｕ ｅ Ｏ Ｅ 、Ｃ Ｐ ４：Ｔ ｂ等） 、量 子 点 （ Ｃ Ｓ 、Ｃ Ｓ 如 Ａ ｅ ｄ、
一
般 而言 ，溶液 的过饱 和度 与反应 物的混合 程度 以及 反应
微反应器从本质上讲是一种管式连续反应器＿ ］ １ ，但是其 体 系的温度密切相 关 ，因此 ，快速 均匀 的混合 、快 速的升 ０ 通道特征尺寸仅为 １ 一１０ ，远远小于常规 的管式反应 温和降温 、以及精确 的反应 时间控制对 产 品的质量 至关重 ０ ００ 器 。—个微反应器的内部结构由很多微通道并联而成 ，可获得
Ｃ 、Ｔ ｅ ｂ阳离子 前驱体 溶 液和 Ｈ。 Ｏ Ｐ ，阴离 子前 驱体溶 液 ； 其次 ，两股物料 在微 混合 器 内按 预设 比例快 速均 匀混 合 ， 混合后 的溶液流经微换 热器快 速升温 至成核温 度 ；然后 反 应溶液流人带有混合 和换热装 置的微反应 器 中进 行纳米 晶 核的生长 。为 了实现成 核与生长 过程 的分离 ，通 常晶体 的 生长温度需等 于或低 于成核温 度 ；最后溶液 流经 微换热 器 快速 降温使反应淬灭 ，得到含有 Ｃ Ｐ ４ ｅ Ｏ ：Ｔｂ 纳米颗粒 的溶 液。整个过程 中，通过调 节反应参 数如 反应 温度 、停 留时 间、浓度等可 以得到 形貌 和尺 寸可 控 的单 分散 纳米 颗粒 。 与传 统批次合成 工艺相 比，该 工艺具有 以下 优点 ：获得 的 产品质量 高 （ 颗粒尺寸在 ２ ｌ Ｏｎｎ以下 、颗粒 尺寸分 布窄） ， 可重复性好 ，设备 体积小 ，安 全性 好 、能耗 低 ，可 以实 现
化学反应工程的新进展与应用
化学反应工程的新进展与应用化学反应工程是利用化学反应原理与工程技术相结合的一种综合性学科。
近年来，随着科技的不断发展，化学反应工程在各个领域都得到了广泛的应用和推广。
在本文中，将主要探讨化学反应工程的新进展和应用。
一、微反应器技术微反应器技术是一种将反应器和微机电系统(MEMS)相结合的新型反应工艺。
采取微反应器可以有效地减少废气、废液和废物的产生，大幅度地降低了能耗和生产成本。
同时，微反应器还有很好的流体控制能力和精细的温度控制能力，能够为化学反应提供更加优化的环境，使反应速率更快，产品质量更高。
二、晶体化学反应晶体化学反应是利用晶体的成长过程，使分子彼此相遇并发生化学反应的一种新型化学反应。
此技术可以有效地改变化学反应的程度和速率，同时具有极高的选择性，适合于那些需要高度纯净和高度复杂的化合物的制备。
晶体化学反应还可以应用在基因测序、药物研发等领域。
三、生物催化剂生物催化剂是指可以促进化学反应发生，同时还可以重复使用，并且不破坏反应物的生物体。
生物催化剂可以极大地降低能耗和源的消耗，同时具有更高的废物降解效率和反应温度控制能力。
生物催化剂已经被广泛应用于染料、食品、医药等领域。
四、多相反应多相反应是一种将反应物与催化剂的物理状态尽可能地加以区分和隔离的化学反应，例如气体与液体、固体与液体等。
多相反应技术可以有效地将反应物彼此隔离，从而加速反应速率，提高产品质量和产量。
多相反应也被广泛应用于石油化工、合成材料及新能源开发等领域。
五、绿色化学合成绿色化学合成是一种以环保、低风险、节能和高效为基础的化学合成技术。
绿色化学合成可以有效地减少或避免污染物的产生，降低毒性和危险性，并且在化学合成过程中的能量和原材料消耗得到最大限度的降低。
绿色化学合成在精细化学品、药品、化妆品和食品添加剂等领域得到了广泛的应用。
综上所述，随着新技术和新理念不断涌现，化学反应工程正在不断地向高效、绿色和环保的方向发展。
科技的不断进步和应用，将极大地改善人们的生活质量和环境，带来更多的人类福祉。
微反应技术概述
微反应技术微反应技术概述概述概述“微反应器“也被称为“微通道”反应器（Microreactor, Micro-channel reactor）， 是微反应器、微混合器、微换热器、微控制器等微通道化工设备的通称。
自20世纪90年代中期微反应技术兴起以来，由于其独特的特色和优势得以迅速发展并成为科研院校和企业界共同的研究热点；不但取得了很多令人瞩目的研究成果，而且在医药、农药、特种材料以及精细化工产品及中间体的合成中得到了越来越多的应用（参见图1，微反应器技术领域历年来的专利申请情况）。
尤其进入本世纪以后，各大跨国公司也开始关注这一新兴技术，纷纷成立专门的微反应技术部门开展在其相关工业领域的应用研究；同时开发微反应技术的公司之间也强强联合，以期进一步拓展微反应技术在工业生产中的应用。
美国化学会权威杂志 Chem & Engineering News 于2010年3月1日刚刚报道了瑞士Lonza公司和德国拜耳Ehrfeld Mikrotechnik BTS （EMB）公司相互合作的进展。
在可以预见的未来，这一技术必将得到广泛应用（参考文献：Chemical Reviews 2007, 107, 2300-2318.）。
图1 微反应器技术领域历年来的专利申请情况1．连续化微通道反应器的特征及其优势连续化微通道反应器的特征及其优势“微反应器“从本质上讲是一种连续流动的管道式反应器；反应器中的微通道利用精密加工工艺制造而成，特征尺寸通常在10－1000微米之间。
由于微反应器内工艺流体的通道尺寸非常小，相对于常规管式反应器而言其比表面积体积比非常大（可达10,000－50,000 m2/m3，见图2），因此微反应器具有极高的混合效率（毫秒级范围实现径向完全混合）、极强的换热能力（传热系数可达25,000 W/(m2•K))和极窄的停留时间分布（几乎无返混，基本接近平推流）。
“微反应器”的两大特征--- 比表面积大以及连续操作方式，使得我们对反应工艺的精确控制成为可能。
微波技术在化学领域的应用
微波技术在化学领域的应用周维磊;白锁柱;王锐【摘要】微波是一项能促进化学反应的新技术，对化学过程有非常独特的影响。
本文主要从三个方面概括了微波辐射技术在化学领域中的应用，并阐述了微波加热的机理。
利用微波技术不仅具有条件温和、能耗低和加热速度快，而且还具有热能利用率高以及产品质量高等优点，因此将技术应用在化工、环境和生物等领域具有更为广阔的应用前景。
%Microwave speeding up chemistry reaction is a new technology that microwave energy may have a unique ability to influence chemical processes. the application of microwave in chemistry from there aspects was summaried and its reaction mechanism of microwave heating was explored. There were not only mild conditions, low energy consumption and heating speed for using microwave technology, but also advantages of high heat energy utilization rate and high product quality, so the technology can be applied to chemical industry, environment and biology, and other fields with a wider application prospect.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2015(000)020【总页数】2页(P20-21)【关键词】微波;化学;微波加热机理【作者】周维磊;白锁柱;王锐【作者单位】内蒙古民族大学化学化工学院，内蒙古通辽 028000;内蒙古民族大学化学化工学院，内蒙古通辽 028000;辽宁石油化工大学化学化工与环境学部，辽宁抚顺 113001; 大连理工大学化工学院精细化工国家重点实验室，辽宁大连116024【正文语种】中文【中图分类】O614.121微波是一种电磁波，波长1～1000 mm，频率为0.3～300 GHz。
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25°C 25°C 25°C 25°C
E/Z = ~3/ 20 min E/Z = 0.5~5 PSD bimodal PSD monomodal; +73% glossiness; +66% transparency 98% conv./ 3 days
常温常 压
偶氮颜料 B,D
常温
催化氢化反应 A,C
Franckevicius, V.; Knudsen, K. R.; Ladlow, M.; Longbottom, D. A.; Ley, S. V. Synlett 2006, 889.
80°C, 1 bar
常（高） 温高压
80°C, 1 bar 硝化反应 A,B Panke, G.; Schwalbe, T.; Stirner, W.; Taghavi-Moghadam, S.; Wille, G. Synthesis 2003, 2827. 90°C 90°C Claisen重排反 应 A,B,C Org Pro Res & Dev, 2001, 5: 636 - 645. 140~150°C 220~260 °C
微？反应器 =（连续化）微通道反应器
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（连续化）微通道反应器
微反应器 ＝ 利用精密加工技术制造的特征尺寸在10－300 微米（ 一般低于 1000微米 ）的连续化的微型通道反应容器 基本功能组件： 微混合器， 微换热器，微反应器 50 µm
98% conv./ 3.5 h (3.0 g) 75% yield/ 2 h + 8 h 73% yield/ 35 min 80~85% yield, 12~27 h 98% yield, 3~10 min 高温 高温
Bayer MRT Technology # 代表常规反应器工艺结果；*兰色代表微反应器工艺结果。微反应技术在有机反应中的优势： A 提高反应速率和收率；B 提高反应选择性：C 安全操作 Tony ZHAO 和快速放大； D 高通量快速工艺优化平台；E 多步及多元工艺开发。 Page16
传感器
压力 流量 温度 取样阀 光导池
执行器
压力控制 质量流量控制 1/8“ 加热 1/16“
进/出口模块 连接模块 夹紧模块
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1/4“
模块的独特设计（2/3） --- 无管化连接
Pressure: Temperature: Flow range: Materials:
微反应（器）技术的优势
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微反应技术的优势
传质换热效率高 停留时间分布窄
反应条件精确控制
可提高反应选择性/收率 工艺条件快速筛选优化 安全性提高 缩短工艺研发到生产的周期 易于放大 连续生产自动化控制
拜耳微反应技术研发进展
2000年，Ehrfeld Mikrotechnik AG 创 立（Ehrfeld 教授）
2004年， Ehrfeld Mikrotechnik BTS 加 入拜耳 2007年， Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH 获得 DIN EN ISO 9001:2000 质量认证 拜耳埃尔费尔德微技术公司 （Wendelsheim ） Ehrfeld Mikrotechnik BTS （EMB） 2010年3月1日， 与 瑞士Lonza公司开展 m
微反应器的“微”： • 不是特指微反应设备的外形尺寸小； • 也不是指微反应设备产品的产量小；
• 而是指表示工艺流体的通道在微米级别； • 微反应器中可以包含有成百万上千万的 微型通道，因此也实现很高的产量。
-几何尺寸放大
-并联叠加放大 -通道数量增加
LH 25
300 个通道, 宽度 50 µm: 流量 ~ 25 l/h
100 mm
LH 2
20 个通道, 宽度 50 µm : 流量 ~ 2 l/h
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例子: 拜耳模块化微反应系统LH系列混合器
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微反应器对反应温度/时间的精确控制
避免平行副反应
温度对于一个化学反应非常重要： • 快反应需要降温否则容易失控甚至爆炸 • 慢反应需要加热以提高反应速率 • 许多反应对温度非常敏感（动力学Vs.热力学控制）
避免后续副反应
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微反应器在各类有机反应中的应用 （1/2）
反应类型 Grignard 试剂 加成反应 A, B 反应方程式 Taghavi-Moghadam, S.; Kleemann, A.; Golbig, K. G. Org. Process Res. DeV. 2001, 5, 652. 温度/压力 收率/时间 49% yield, (A:B = 65:35 )# 78% yield, (A:B = 95:5 )* 备注 低温
x% yield (54:46)# 92% yield (96:4)* 90% yield, 20 kg/ 24 h# 94% yield, 40 kg/24 h* 19% (72%)yield# 88%yield* #
低温
低温 3~4 min 停留时间 低温
Organic Process Research & Development 2008, 12, 911–920
微反应技术最新进展程（上海）有限公司 赵东波 博士
内容概要 微反应（器）技术概述及最新进展 拜耳微反应器系统介绍
模块化设计的特点
最新的技术进展 拜耳微反应技术在药物合成及其他领域的应用实例 微乳液制备 有机合成 （医药、农药、香料和染料等） 微米、纳米颗粒制备 微反应器中试合成 拜耳微反应技术交流和合作
微反应技术前景预测
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微反应技术与精细化学品/功能材料合成
精细化学品/功能材料合成
涉及反应类型多 产量范围宽 研发周期比较长 市场敏感度高（原料药) ， 要求不断工艺创新和优化 要求工艺稳定性高 绿色工艺与环保 要求产品纯度高
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模块的独特设计（1/3）--- 多样化设计 混合器
梳式 层叠式 LH系列 射流 单向阀式
反应器
曲径式
夹层式
毛细管式 低温
弹仓式
换热器
同轴
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逆流
盘片式
模块的独特设计（1/3）--- 多样化设计
Chem & Engineering News[J] 88(9), March 01, 2010.
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拜耳模块化微反应器系统
进料泵 软件控制
取样器
微反应系统
1）主要单元* --- 微混合器、微反应器和微换热器； 2）辅助单元** --- 自动控制系统等 ；3） 外围设备*** --- 进料泵、恒温循环器、监测器以及控制阀等。
Wittig反应 B,D
Skelton, V.; Greenway, G. M.; Haswell, S. J.; Styring, P.; Morgan, D. O.; Warrington, B. H.; Wong, S. Y. F. Analyst 2001, 126, 11. Pennemann, H., Hessel, V., Lowe, H., Forster, S. and Kinkel, J. (2005) Organic Process Research & Development, 9, 188.
L×W×H=24×24×24mm
Fluid A
Fluid B
拜耳LH25 微混合器
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极大的比表面积
1000
100
10
1
0.1
d [mm]
比表面积 / 体积 (m2 / m3)
微反应器 10,000 – 50,000 1,500-4,000 100 - 400 4 - 40
小反应器/整装反应器 列管式反应器 搅拌反应釜
出色的换热能力 （传热系数可达25,000 W/(m2·K)）
快速均匀的混合 （毫秒级范围实现径向完全混合）
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连续的流动
停留时间分别窄，几乎无返混，接近平推流
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传统间歇工艺放大的问题
We had a small problem with the scale-up out of the laboratory....
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微反应工艺易于放大
途径:
LH 1000
20 000 个通道, 宽度 50 µm: 流量 ~ 1000 l/h
低温（活 性正离子 聚合）
付克反应 A,B 有机锂反应 ABCDE Swern氧化反 应 A,B,D Peptide合成反 应 A,B,E
S. Suga, A. Nagaki and J. Yoshida, Chem. Commun., 2003, 354. Bayer Patents