毒性影响因素
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第五章 影响毒性作用的因素
5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
化学物毒性作用的影响因素课件
环境条件(气温、气湿等)
↙
\
外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
··溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
外源化学物毒作用的影响因素
1
•影响因素包括以下四个方面：
23
•2、年龄 • 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 • ①新生动物体内某些酶发育不完善； • ②新生动物生物膜同透性（包括血-脑屏障较强， 对脂溶性神经毒物毒性大；
24
③幼年动物对毒物的吸收和排泄能力与成年动物比 较有差异。 • 一般情况，年幼动物对毒性作用的反应要比成 年动物敏感。 • 老年动物由于发生多个组织器官的功能衰退， 对许多化学毒物的毒性反应与幼年动物类似 。
脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面，水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高，毒 性也大。
11
• •2、大小
• 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 • 分散度越大，即其颗粒越小，比表面积大，生物活性越强。 • 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。5~10um者可 达到呼吸道深处，<1um者可沉积于肺泡内。 • 分子量小于200的亲水性分子，乙醇/尿素能经膜孔滤过。
1．系数法
该方法可对多种化学毒物的联合毒作用类型进行评 价。主要步骤如下：
①测定化学毒物各自的半数致死剂量(LD50)。 ②将各化学毒物按等毒性混合：如毒物A的LD50为 100mg／kg，毒物B的LD50 为 400mg／kg，则混 合物中A的重量占1／5，B占4／5。
↙
\
外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
··溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
外源化学物毒作用的影响因素
1
•影响因素包括以下四个方面：
23
•2、年龄 • 年龄不同的动物对化学毒物的敏感性常不同。 • ①新生动物体内某些酶发育不完善； • ②新生动物生物膜同透性（包括血-脑屏障较强， 对脂溶性神经毒物毒性大；
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③幼年动物对毒物的吸收和排泄能力与成年动物比 较有差异。 • 一般情况，年幼动物对毒性作用的反应要比成 年动物敏感。 • 老年动物由于发生多个组织器官的功能衰退， 对许多化学毒物的毒性反应与幼年动物类似 。
脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面，水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高，毒 性也大。
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• •2、大小
• 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 • 分散度越大，即其颗粒越小，比表面积大，生物活性越强。 • 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。5~10um者可 达到呼吸道深处，<1um者可沉积于肺泡内。 • 分子量小于200的亲水性分子，乙醇/尿素能经膜孔滤过。
1．系数法
该方法可对多种化学毒物的联合毒作用类型进行评 价。主要步骤如下：
①测定化学毒物各自的半数致死剂量(LD50)。 ②将各化学毒物按等毒性混合：如毒物A的LD50为 100mg／kg，毒物B的LD50 为 400mg／kg，则混 合物中A的重量占1／5，B占4／5。
影响毒物对人体毒性作用的因素
影响毒物对⼈体毒性作⽤的因素：
（⼀）化学物特性
1、化学结构
苯环上的“氢”被氨基或硝基取代⽣成苯胺、三硝基甲苯。
苯胺：⾼铁⾎红蛋⽩。
三硝基甲苯
2、理化性质
刺激性⽓体：溶解度⼤，如氯⽓，上呼吸道刺激。
溶解度⼩，如⼆氧化氮，肺⽔肿。
有机溶剂：挥发性强，毒性⼤，如苯、甲苯。
脂溶性强，毒性⼤，如苯对⾎液系统，中枢神经系统。
（⼆）剂量、浓度和接触时间
在⽣产环境中毒物需达到⼀定浓度才能引起中毒。
（三）联合作⽤
独⽴、相加、协同和拮抗作⽤。
注意相加和协同作⽤。
（四）⽣产环境和劳动强度：⽓象条件和劳动强度。
（五）个体感受性：年龄、性别、⽣理周期，遗传因素：疾病易感性。
第5章 影响毒性作用因素
代谢酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其 底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分 异构物代谢的比率可能不同。
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
++5 第五章 毒性作用影响因素
三、其他因素对毒作用的影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄
(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
其他因素对毒作用的影响
1、健康状况
肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的 影响： – 严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%， 对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。 – 肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能 下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对 于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态和过敏性体质 – 过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良 的后果。 不利的环境或应激 – 感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化 作用。
分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于10μ m颗粒在上呼吸道被阻， 5μ m以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μ m的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μ m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
比重：气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层。一般
有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应 该匍匐逃生。
– 三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍， 其毒性远大于后者； – 铅化物在水中的溶解度为PbO>Pb>PbSO4>PbCO3，其毒性大小次序亦 如此。
另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。
– 水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并 引起局部刺激和损害作用； – 不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起 肺水肿。
第 五 章 毒性作用影响因素
4 影响毒性作用的因素
第二节 环境因素
一、气象条件 （二）湿度
高湿度可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的 负荷。
高湿度伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加， 进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤 表面而延长接触时间。
第二节 环境因素
一、气象条件 （三）气压 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降
息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳 原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险 逐步减少。
如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体： 庚烷＞异庚烷，正己烷＞新己烷； 环烷烃的麻醉作用＞开链烃： 环戊烷＞戊烷。
一、化学结构
（四）分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性＜乙
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件 （五）动物笼养的形式
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 健康状况对毒物的毒性有双重影响。 身体健康对毒物侵袭的抵抗作用相对比较强。 如果肝肾有疾患，对毒物的解毒与排泄相对较差，中毒症状较重。
一、化学结构
（一）取代基的影响 烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增
加，且取代愈多，毒性愈大。
苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成 为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取 代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯） 后，具有肝毒性。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（二）年龄 1、生物转运的差异 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收。
影响毒物毒性的因素
影响毒物毒性的因素毒物毒性是指一种化学物质对人体及其机能产生的危害程度，其程度受到很多因素影响。
有些毒物可以引起急性毒性，即在短时间内产生对人体的严重危害。
而对于许多其他的毒物来说，其毒性是逐渐积累的，这就需要我们格外关注。
以下是影响毒物毒性的因素。
1. 因素A：毒物的剂量毒物的剂量是毒性最显著的因素之一。
剂量越小，毒性越低，反之则越高。
有些毒物很小的剂量也会引起急性中毒，导致死亡。
大部分毒物的毒性随着剂量的增加而增强，但是有些毒物比较特殊，存在“U曲线效应”，即低剂量和高剂量较高，而中间剂量却较低。
这种毒物主要是影响细胞的生理功能，引起副作用。
2. 因素B：毒物的形式毒物化学形式对毒物毒性也有影响。
毒物可以是气体、液体、固体或溶解的物质。
在不同的形式下，毒物的吸入、吞咽和接触面都不同，因此对人体的影响也不同。
例如，直接吸入气体状的氯气比液体状的氯气更容易引起肺部和呼吸道的损伤。
3. 因素C：毒物的生物学毒性毒物的生物学毒性描述了毒物能够在人体内引起何种生物学变化。
例如，有些毒物可引起DNA损伤或免疫系统抑制，而另一些毒物则主要对特定细胞或器官产生直接的毒性作用。
了解毒物生物学毒性可对其对人体的潜在危害的评估提供基本框架。
4. 因素D：毒物的作用时间即毒物作用于人体的时间。
毒物的毒性作用时间可取决于各种因素，如毒物在人体内停留的时间、与毒物接触的频率，以及毒物在人体内代谢和转化的速率等。
有些毒物可快速从人体内清除，而其他毒物可能会在身体内停留数周，因此时间也是影响毒物毒性的因素之一。
5. 因素E：毒物的转化和代谢很多毒物在人体内被代谢成其他有毒的化合物，进一步加剧其对人体的危害。
有些化合物被代谢为氧、二氧化碳和水，对人体并不会产生副作用，而有些毒物却会引起毒性。
毒物代谢的速率因年龄，性别、营养状况、肝脏功能、药物相互作用等因素而有所不同。
6. 因素F：个体差异不同人对毒物的反应程度也不同，这取决于人的身体和生理特征，包括年龄、性别、健康状态和遗传因素。
食品毒理学·影响毒性作用的因素
4
第一节 毒物因素
一、化学结构 二、理化性质 三、不纯物和毒物的稳定性
5
第一节
毒物因素：化学结构
一、化学结构
结构决定性质。 化学物的化学结构决定了将会发生的 代谢转化类型，可能参与和干扰的生化 过程，从而决定它的毒性作用的性质和 大小。
6
第一节
毒物因素：化学结构
（一）取代基的影响 （二）异构体和立体构型 （三）同系物的碳原子数和结构的影响
9
第一节 毒物因素：化学结构
（二）异构体和立体构型
异构体的生物活性有差异； -、δ-六六六急性毒性强；β六六六慢性毒性大；α-、δ-六六六对中 枢神经系统有很强的兴奋作用；β-、δ六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
10
第一节 毒物因素：化学结构
新生儿和老人胃酸分泌较少，可改变某些化学物的吸 收。 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低， 使毒物在体内的清除较慢，蓄积中毒。 婴儿由于血-脑屏障不健全，通透性高，吗啡对新生 大鼠的毒性是成年的3～30倍，铅对新生大鼠有神经毒 性。
36
三、机体其他因素对毒作用易感性的影响
2、药物代谢酶系统 ①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成
脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。
18
二、理化性质：溶解性
（一）溶解性
含有离子化基团的化合物：
在生理学pH条件下，水溶性强，不易通 过膜吸收，较易随尿排出体外。
19
二、理化性质：溶解性
化学物水溶性越大，毒性愈大。 例如： 砒霜（As203）在水中的溶解度是雄黄 （AsS）的3万倍，其毒性远远大于雄黄。
带两个基团的苯环化合物毒性： 对位＞临位＞间位；分子对称＞不对称。 酶通常以高度立体和对映体选择性方式与 底物交互作用，代谢比率可能不同。
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1. 健康与免疫状态 2. 年龄与体重 3. 性别 4. 营养状况与生活方式
性别：
不同性别对药物毒性的影响 药物
给药途径 po po
动物
大鼠 小鼠
LD50值(mg/kg)
雌性 297 520 雄性 1200 1058 雌/雄比 4 2
3-羟孕二酮
信他尼定
硫酸镁
特而福斯
iv
po
小鼠
大鼠
138
9
310
不同动物种属对药物毒性大小的影响 LD50值(mg/kg) 药 物
5-氟尿嘧啶 异烟碱 心可定 新斯的明 奋乃静 溴苯辛
给药途径
po po po iv po po
小鼠 262 190 200 0.26 120 400
大鼠 781 650 1000 318 1660
狗 20 -
不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度 毒物
第五节
化学物质的联合作用
联合毒作用类型 一、非交互作用 1.相加作用（2+2=4） 2.独立作用 二、交互作用 1.协同作用（2+2＞4） 2.拮抗作用（2+2＜4） 联合毒作用类型评定方法 1.联合毒作用系数法 2.等效应线图法 3.等概率和曲线法 4.Logistic模型
毒物的联合作用： 化学物配伍效应表现形式
毒物稀释度对毒性的影响实例
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 戊巴比妥钠 戊烯四唑
（mg/kg）
180 200
灌胃剂量
水溶液浓度
5%
90% 90%
2.5%
45% 75%
1.25%
10% 45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
常用的溶剂与助溶剂：
◆溶剂:
水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）
植物油（玉米油、花生油等） ◆助溶剂: tween-80、羟甲基纤维素、 月桂醇硫酸钠、橄榄油等。 ◆赋形剂: 淀粉、羟丙甲基纤维素等。
第二节
机体因素
一、物种、品系差异
1. 解剖结构与生理、生化差异
不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过 程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。
2.代谢转化的差异；
③ 代谢酶遗传基因多态性；
④ 修复能力差异； ⑤ 受体的个体差异； ⑥ 机体的其他因素。
常见实验动物与人生物特征参数比较
动物 种类 人 猴 狗 兔 大鼠 小鼠
注意：大鼠没有胆囊
物种代谢酶差异： ① 细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位： 小鼠(141)＞大鼠(84)＞兔(22)
② 乙二醇氧化成草酸与CO2 能力
猫＞大鼠＞兔
种属差异
毒物毒性： 毒性大小不同（见附表） 毒性性质不同（见附表） 差异原因：
①毒物代谢酶结构与功能不同；
②靶细胞靶分子受体不同； ③生理生化功能不同； ④生物膜结构不同等。
常见于：(1) 化学结构相似或同系物的药物； (2) 毒作用机理相同的药物； (3) 毒作用靶器官相同的药物。
②独立作用（Independent joint action ）
3.1
2
3
年龄因素：
不同年龄对药物毒性大小的影响
药物
Mesylate
受试动物
大鼠
LD50值(mg/kg)
新生年幼动物 3000 成年动物 36(雌) 51(雄)
洋地黄毒甙
大鼠
0.1
76(雌)
54(雄)
生物机体状态：
a.生理状态（怀孕期、哺乳期） b.疾病状态（肝脏、肾脏疾病） c.饥饿与营养状况
解剖特征 染色体 (对) 肝(叶) 肺(叶)
23 21 39 22 21 20 5 6 7 5 6 4 5 5-7 7 6 5 5
生理特征 凝血时间 心率(次/min) (sec)
75（50-100） 150（120-180） 120（110-130） 205（123-304） 328（216-600） 600（323-730） 12 -8.6 5.0 5.5 --
棒曲霉素
氨基氰
小鼠
大鼠
210
84 -
5
25
-
毒物稀释度对毒性的影响实例：
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 戊巴比妥钠 戊烯四唑
（mg/kg）
180 200
灌胃剂量
水溶液浓度
5%
90% 90%
2.5%
45% 75%
1.25%
10% 45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
第四节
环境因素
环境因素： 一、气象条件（气温、气湿、气压） 二、噪声、振动与紫外线 如：噪声与二甲替酰胺有协同作用 三、季节与昼夜节律 （即生物钟作用） 四、动物饲养条件 1.密闭笼与开放笼 2.群居与独居 3.饲养环境 4.饲料
配伍方式
A+B A+C A+D A+E A+F A+G A+H A+I
治疗效应
毒副效应
1.药物联合毒作用类型 （1）非交互作用 ①相加作用（Additive effect） 概念表述： TM = TA + TB + TC …… 公式：
1 a b c PLD50 LD50 ( A) LD50 ( B) LD50 (C )
独居 323
独居/群居LD50比值
6.82
消旋苯丙胺
异丙肼 哌醋甲脂 哌苯甲醇 咖啡因
89
164 190 168 620
365
510 680 680 1200
4.10
3.11 3.59 5.00 1.94
饲料成分影响毒性： 原因： 1.饲料营养成分 (1)急性毒性 低蛋白正常蛋白含量 (2)发癌率 脂肪含量高发癌率 2.饲料中混入有害有毒物质
反应停 氮尿苷 -奈胺 2-AAF
毒性作用
致畸胎 WBC 致膀胱癌 致癌性
人 +++ ++ +
猴 +++
狗
豚鼠
大小鼠 -
+++ ++ + +
2-AAF：2-乙酰氨基芴
二、个体间的遗传学差异
(一)代谢酶遗传多态性 有遗传多态性的酶：CYP、EH、GST、NAT等 1.I相酶 如：细胞色素P450酶系（人CYP1A1基因有三种） 2.Ⅱ相酶 如：谷胱甘肽-S-转移酶 （有M1、M3、P1、T1、T2等亚型） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （缺乏已发生溶血）
3. 同系物化学结构的毒性差异
① 同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原 子数目↑而↑。 如： 丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷毒性 （麻醉作用，大于9个碳原子除外） 乙醇＜丙醇＜丁醇毒性
② 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下： 直链＞支链烃毒性 （如：庚烷＞异庚烷毒性）
28C
-6C
1 0 10 20 30 40 温度（C）
温度对药物毒性影响示意图
昼夜节律 苯巴比妥在不同时间点对小鼠的毒性差异 给药时间 给药途径 剂量(mg/kg) 死亡率
14点
24点
ip
ip
190
190
100%
0%
常用试验动物的饲养条件的影响
小鼠LD50值(mg/kg)
药 物
甲基苯丙胺群居 84三、暴露持续时间如苯，急性—抑制CNS，长期—抑制骨髓造血功能
四、暴露频率 五、溶剂与助溶剂（可改变吸收、分布、排泄速度） 六、稀释度
给药途径与毒性 不同给药途径对药物毒性的影响 药物
依米丁 四环素
动物
小鼠 小鼠
LD50值(mg/kg)
经口 30 3000 皮下注射 腹腔注射 62 330 静脉注射 170
成环化合物＞不成环化合物毒性
（如：环戊烷＞戊烷毒性）
③ 同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度↑而↑。 一般： 乙烷毒性＜乙烯＜乙炔 ④ 与营养物、内源性物质的相似性 ----相似程度越大毒性越大。 因为： ①可借助于载体转运； ②容易发生竞争性反应。
二、理化性质 1. 脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性” （lipid/water partition coefficients） 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说： 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：As2O3毒性＞As2S3毒性 PbO＞PbSO4＞PbCO3毒性
三种卤代甲烷的急性吸入毒性
卤代甲烷种类
碘甲烷
大鼠2hLC50值
900mg/M3
溴甲烷
氯甲烷
1080-2580mg/M3
6600mg/M3
取代基团的位置不同毒性不同
苯环两个基团位置：
对位＞邻位＞间位毒性
对称＞不对称分子毒性
如： 对苯二甲酸＞邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚＞1,1-二氯甲醚毒性
2. 异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如：六六六农药 γ、δ-六六六—急性毒性强； β-六六六—慢性毒性大； α、γ-六六六—中枢神经兴奋作用； β、δ-六六六—中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示
如：
血/气分配系数=血液浓度/肺泡气浓度 （血/气分配系数越大毒物越易吸收） 5.电离度和电荷性 非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生
物膜即越易生物转运。
三、不纯物(杂质)与稀释度 1.纯度 化学物质中所含的有毒杂质(如TCDD)。 2.稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。 四、溶剂与助溶剂 基本要求： ①本身无毒（尽量）； ②不与受试物起化学反应； ③本身在溶液不降解； ④不影响受试物稳定性。
性别：
不同性别对药物毒性的影响 药物
给药途径 po po
动物
大鼠 小鼠
LD50值(mg/kg)
雌性 297 520 雄性 1200 1058 雌/雄比 4 2
3-羟孕二酮
信他尼定
硫酸镁
特而福斯
iv
po
小鼠
大鼠
138
9
310
不同动物种属对药物毒性大小的影响 LD50值(mg/kg) 药 物
5-氟尿嘧啶 异烟碱 心可定 新斯的明 奋乃静 溴苯辛
给药途径
po po po iv po po
小鼠 262 190 200 0.26 120 400
大鼠 781 650 1000 318 1660
狗 20 -
不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度 毒物
第五节
化学物质的联合作用
联合毒作用类型 一、非交互作用 1.相加作用（2+2=4） 2.独立作用 二、交互作用 1.协同作用（2+2＞4） 2.拮抗作用（2+2＜4） 联合毒作用类型评定方法 1.联合毒作用系数法 2.等效应线图法 3.等概率和曲线法 4.Logistic模型
毒物的联合作用： 化学物配伍效应表现形式
毒物稀释度对毒性的影响实例
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 戊巴比妥钠 戊烯四唑
（mg/kg）
180 200
灌胃剂量
水溶液浓度
5%
90% 90%
2.5%
45% 75%
1.25%
10% 45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
常用的溶剂与助溶剂：
◆溶剂:
水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）
植物油（玉米油、花生油等） ◆助溶剂: tween-80、羟甲基纤维素、 月桂醇硫酸钠、橄榄油等。 ◆赋形剂: 淀粉、羟丙甲基纤维素等。
第二节
机体因素
一、物种、品系差异
1. 解剖结构与生理、生化差异
不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过 程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。
2.代谢转化的差异；
③ 代谢酶遗传基因多态性；
④ 修复能力差异； ⑤ 受体的个体差异； ⑥ 机体的其他因素。
常见实验动物与人生物特征参数比较
动物 种类 人 猴 狗 兔 大鼠 小鼠
注意：大鼠没有胆囊
物种代谢酶差异： ① 细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位： 小鼠(141)＞大鼠(84)＞兔(22)
② 乙二醇氧化成草酸与CO2 能力
猫＞大鼠＞兔
种属差异
毒物毒性： 毒性大小不同（见附表） 毒性性质不同（见附表） 差异原因：
①毒物代谢酶结构与功能不同；
②靶细胞靶分子受体不同； ③生理生化功能不同； ④生物膜结构不同等。
常见于：(1) 化学结构相似或同系物的药物； (2) 毒作用机理相同的药物； (3) 毒作用靶器官相同的药物。
②独立作用（Independent joint action ）
3.1
2
3
年龄因素：
不同年龄对药物毒性大小的影响
药物
Mesylate
受试动物
大鼠
LD50值(mg/kg)
新生年幼动物 3000 成年动物 36(雌) 51(雄)
洋地黄毒甙
大鼠
0.1
76(雌)
54(雄)
生物机体状态：
a.生理状态（怀孕期、哺乳期） b.疾病状态（肝脏、肾脏疾病） c.饥饿与营养状况
解剖特征 染色体 (对) 肝(叶) 肺(叶)
23 21 39 22 21 20 5 6 7 5 6 4 5 5-7 7 6 5 5
生理特征 凝血时间 心率(次/min) (sec)
75（50-100） 150（120-180） 120（110-130） 205（123-304） 328（216-600） 600（323-730） 12 -8.6 5.0 5.5 --
棒曲霉素
氨基氰
小鼠
大鼠
210
84 -
5
25
-
毒物稀释度对毒性的影响实例：
不同稀释度对小鼠的死亡率(%)
药物名称 戊巴比妥钠 戊烯四唑
（mg/kg）
180 200
灌胃剂量
水溶液浓度
5%
90% 90%
2.5%
45% 75%
1.25%
10% 45%
氰化钾
0.1
95%
--
45%
第四节
环境因素
环境因素： 一、气象条件（气温、气湿、气压） 二、噪声、振动与紫外线 如：噪声与二甲替酰胺有协同作用 三、季节与昼夜节律 （即生物钟作用） 四、动物饲养条件 1.密闭笼与开放笼 2.群居与独居 3.饲养环境 4.饲料
配伍方式
A+B A+C A+D A+E A+F A+G A+H A+I
治疗效应
毒副效应
1.药物联合毒作用类型 （1）非交互作用 ①相加作用（Additive effect） 概念表述： TM = TA + TB + TC …… 公式：
1 a b c PLD50 LD50 ( A) LD50 ( B) LD50 (C )
独居 323
独居/群居LD50比值
6.82
消旋苯丙胺
异丙肼 哌醋甲脂 哌苯甲醇 咖啡因
89
164 190 168 620
365
510 680 680 1200
4.10
3.11 3.59 5.00 1.94
饲料成分影响毒性： 原因： 1.饲料营养成分 (1)急性毒性 低蛋白正常蛋白含量 (2)发癌率 脂肪含量高发癌率 2.饲料中混入有害有毒物质
反应停 氮尿苷 -奈胺 2-AAF
毒性作用
致畸胎 WBC 致膀胱癌 致癌性
人 +++ ++ +
猴 +++
狗
豚鼠
大小鼠 -
+++ ++ + +
2-AAF：2-乙酰氨基芴
二、个体间的遗传学差异
(一)代谢酶遗传多态性 有遗传多态性的酶：CYP、EH、GST、NAT等 1.I相酶 如：细胞色素P450酶系（人CYP1A1基因有三种） 2.Ⅱ相酶 如：谷胱甘肽-S-转移酶 （有M1、M3、P1、T1、T2等亚型） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （缺乏已发生溶血）
3. 同系物化学结构的毒性差异
① 同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原 子数目↑而↑。 如： 丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷毒性 （麻醉作用，大于9个碳原子除外） 乙醇＜丙醇＜丁醇毒性
② 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下： 直链＞支链烃毒性 （如：庚烷＞异庚烷毒性）
28C
-6C
1 0 10 20 30 40 温度（C）
温度对药物毒性影响示意图
昼夜节律 苯巴比妥在不同时间点对小鼠的毒性差异 给药时间 给药途径 剂量(mg/kg) 死亡率
14点
24点
ip
ip
190
190
100%
0%
常用试验动物的饲养条件的影响
小鼠LD50值(mg/kg)
药 物
甲基苯丙胺群居 84三、暴露持续时间如苯，急性—抑制CNS，长期—抑制骨髓造血功能
四、暴露频率 五、溶剂与助溶剂（可改变吸收、分布、排泄速度） 六、稀释度
给药途径与毒性 不同给药途径对药物毒性的影响 药物
依米丁 四环素
动物
小鼠 小鼠
LD50值(mg/kg)
经口 30 3000 皮下注射 腹腔注射 62 330 静脉注射 170
成环化合物＞不成环化合物毒性
（如：环戊烷＞戊烷毒性）
③ 同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度↑而↑。 一般： 乙烷毒性＜乙烯＜乙炔 ④ 与营养物、内源性物质的相似性 ----相似程度越大毒性越大。 因为： ①可借助于载体转运； ②容易发生竞争性反应。
二、理化性质 1. 脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性” （lipid/water partition coefficients） 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说： 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如：四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。 如：As2O3毒性＞As2S3毒性 PbO＞PbSO4＞PbCO3毒性
三种卤代甲烷的急性吸入毒性
卤代甲烷种类
碘甲烷
大鼠2hLC50值
900mg/M3
溴甲烷
氯甲烷
1080-2580mg/M3
6600mg/M3
取代基团的位置不同毒性不同
苯环两个基团位置：
对位＞邻位＞间位毒性
对称＞不对称分子毒性
如： 对苯二甲酸＞邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚＞1,1-二氯甲醚毒性
2. 异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如：六六六农药 γ、δ-六六六—急性毒性强； β-六六六—慢性毒性大； α、γ-六六六—中枢神经兴奋作用； β、δ-六六六—中枢神经抑制作用。 立体异构体（手征性或对映体） 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示
如：
血/气分配系数=血液浓度/肺泡气浓度 （血/气分配系数越大毒物越易吸收） 5.电离度和电荷性 非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生
物膜即越易生物转运。
三、不纯物(杂质)与稀释度 1.纯度 化学物质中所含的有毒杂质(如TCDD)。 2.稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。 四、溶剂与助溶剂 基本要求： ①本身无毒（尽量）； ②不与受试物起化学反应； ③本身在溶液不降解； ④不影响受试物稳定性。