趋化因子研究进展2
趋化因子CXCLl2和趋化因子受体CXCR4与胃癌的研究进展
［］ 闫瑞忠 ，任龙韬． 浮肩损伤的临床治疗 ［ ．中国骨 与 ３ 漂 Ｊ ］
关节损伤杂志 ，２ ０ ，２ （） ５ — ５ ． ０ ８ ３ ２ ：１５ １６
［］刘 志英 ，徐杰 ，张永进 ，等 ．手术治疗浮肩损伤 ３ ４ ０例
报告 ｆ．中医正骨 ，２ ０ ，２ （） ５ ５ ． Ｊ １ ０ ８ ０ ３ ：５ — ６
・
综
述・
趋 化 因子 Ｃ Ｃ １ 和趋化 因子受体 Ｃ Ｃ ４与 胃癌 的研究进展 Ｘ Ｌ２ ＸＲ
何
（ 云南省第一人 民医院
甜 综述
唐
慧ｚ ，郭 强 审校
昆明 ６ ０ ３ ） ５ ０ ２
１ ．消化 内科 ；２ ．临床基础 医学研究所 ，云南省重点实验室 ，云南
关键词 ：胃癌 ；趋化因子 Ｃ Ｃ １ ；趋化 因子受体 Ｃ Ｃ ４ Ｘ Ｌ２ Ｘ Ｒ 中图分类号 ：Ｒ ３ ． ７５ ２ 文献标识码 ：Ｂ 文章编号 ：１０ — １ １ （０ ４ ０ ３ — ５ ０ ６ ４４ ２ １）０ — ４９ ０ １
（Ｄ 一 ） Ｓ Ｆ １ ，在其趋化 因子特异性受体介导作用下 ，
构 成 Ｃ Ｌ ２Ｃ Ｃ ４生 物 轴 ，形 成 一 个 与细 胞 间 ＸＣ １／Ｘ Ｒ
收稿 日期 ：２ １ 一Ｏ —２ ０１ ３ ２ 基金项 目：云南省科技厅社会发展项 目 （ ０ Ｃ １９ ；云南省社会发展科技计划一社会事业发展专项 （０９ Ａ ０ ） ２ ９ Ｄ ２） ０ ２０ Ｃ ０ ９ 作者 简介 ： 何甜 （ ８ ～ １ ６ ）女 ，２ １ 年毕业于武汉科技大学 ，从事消化 内镜工作。 ９ ００ 通讯作者 ：郭强 ，教授 ，主任 医师 ，Ｅ ａｌｇ ｋ Ｏ ＠ｓ ａ ｏ ｍ ｉ ｑｊ ３ ｉ ． ｉ ： Ｏ ｎｃｎ
趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展
陕西医学杂志 2008 年 12 月第 37 卷第 12 期
趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展
青海大学附属医院血液科 ( 西宁 810001 ) 冀林华综述 任汉云 3 审校
在 初次免疫 应答中, 携带 抗原的 树突 状细胞 从外周 组织 迁移到富含 T 细胞的淋巴结, 与 na iveT 细胞相 互作用, 引导 它 们的增殖和分化, 产生的效应 T 细胞具有迁移到外周炎症组织 的能力 。 在炎症条件下, 非淋 巴组织中大多数炎症 性趋化因子是增 多的, 能募集 活化的效应 T 细胞, 在二级淋巴组 织效应 T 细 胞 的产生过程中, 能结 合炎症性趋化因子的 受体也增多。 趋化因 子与其免疫 细胞群表达 受体结 合指导相 应免疫 细胞的 迁移和 活化。 一些组织的上皮细胞特异性分泌的趋化因子可以募集淋 巴细 胞到 相 应的 部 位, 如小 肠 中 的 T EC K � CCL 25, 皮肤 中 的
dc在体内进行抗原呈递是一个动态的迁移过程dc的体内迁移能力与其成熟状态有关westerstranswell系统中研究发现ifn2il21il26和pge2诱导dc成熟并增强其迁移能力提示体内局部炎性因子的分泌可为dc提供成熟的环境有利于dc诱导炎性反应和在体内迁移树突状细胞在淋巴细胞的迁移中发挥关键性作用
T 细胞向炎症损 害区的有效 募集还需要 效应 T 细胞与 炎
能衰减 Th1 型应答。
3 趋化 因子及其 受体 与树突 状细 胞 (Dendritic cell, DC )
DC 在体内 数量较少, 分 布于全身。 具有不同的 亚型和生物 学功能, 具有摄取、 加工和提呈抗原, 并激活 T 细胞的作用, DC 是最有效的抗原提呈细胞, 是体内唯一能激活初始型 T 细 胞的 抗原提呈细胞。 在激活 静止的 T 细胞和启动 T 细 胞依赖的 免 疫应答中起特殊作用 。DC 启动免疫反应 的能力取决于它们特 异的游走和向组织汇集的特点。DC 在体 内进行抗原呈递是一 个动态 的迁 移过程, DC 的体 内 迁移能 力 与其成 熟 状态有 关,
细菌性脑膜炎脑脊液中趋化因子的研究进展
粒 细胞 的 累积起 了重要 作 用 。Ｅ ｎ ｔ 通 过在 鞘 内感 ｒｓ 等
染肺 炎链 球 菌 的 兔 动 物模 型证 实 其 脑 脊 液 中 的补 体
发挥 趋 化活性 后 ２ｈ开始 出现 多形 核 白细 胞 的 累积 。
触 发局 部 的免 疫 应 答 ， 以 白细 胞 流 人 为 主要 特征 。 并
补体 是第 一 个 被 发 现 从 血 清 中识 别 的能 协 助 抗 体 杀菌 的趋 化 因子 。众 所 周 知 ， 补体 是 获得 性 免疫 系 统 中的一个 重要 组 成部 分 。过 敏 毒 素 Ｃ ａ 特 别是 补 ３， 体 片段 Ｃ ａ是有效 的趋 化 物 质 ， ３ ５ Ｃ ａ和 Ｃ ａ分 别通 过 ５ 在 各 型 细 胞 中 的 表 达 特 异 的 Ｃ ａ受 体 和 Ｃ ａ受 体 ３ ５ （ Ｄ ８ 介 导来 发挥 炎 症 功 能 。尽 管 中枢 神 经 系统 被 Ｃ ８）
主要为 多形 核 白细 胞 。白细 胞 补 充 是 对抗 微 生物 入
侵 的保 护性 免 疫 应 答 的一 个 重 要 方 面 。但 近 年 来 许
多 研究 表 明 ， 在细 菌性 脑膜 炎 中 白细胞 也 会 引起 组 织
Hale Waihona Puke 脊 液得 到证 实 。正 常 脑 脊 液 中含 有 极 低 浓 度 的补 体
Ｃ 和 Ｃ ， 在脑膜 炎 的发病 过 程 中 ， 些 补体 组 分 和 。 但 这 白细胞 的流入 同时在脑 脊液 中出现＿ 。Ｎｏａ 应用 ４ ］ ｌｎ等
损 害 ， 管 脑 脊 液 中 的 白细 胞 对 宿 主 防 御 起 重 要 作 尽
用 ， 同时也 有学 者证 实对 白细 胞 补充 的抑 制并 不 能 但
趋化因子及受体与胚胎植入研究进展
化 因子结合 的受 体则 分别被称为 ｃ类和 Ｃ ３ Ｘ Ｃ类受体 。这些
受 体 通 常 表 达 于 免 疫 细 胞 、 内皮 细 胞 等 的 细 胞 膜 上 ， 大 约 由 ３０个 氨 基 酸 组 成 的 Ｇ Ｐ一蛋 白耦 联 的 跨 膜 受 体 ，７个 跨 ２ Ｔ 膜 区将 分 子 分 成 细 胞 外 自 由的 Ｎ一端 、３个 细 胞 外 环 、３个
Ｂ类 趋 化 因 子 ， 如 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 一 １ （ ｏｏｙ Ｍ ｎｃｅ ｅｅ ｏｔａｔ ｔ ｒｔｎ ，Ｍ Ｐ一１ ；Ｃ ３ ｈｍ ａｒ ａ ｏ ｉ一１ Ｃ ｔｅ ｎ ｐ ｅ ） Ｘ Ｃ类 插 入 ３个 其 他
氨 基 酸 ，如 （Ｌ ） ｃ类 （ ＦＫ ； Ｎ端 仅 １个 ｃ）如 Ｌ ｍ ｈｍ ｆ ｙ ｐｏ ｅｎ ｉ
张 绪 东 综述 徐 键 审校
中 图 分 类 号 ：Ｒ ２ ． ３ １３
文 献 标 识 码 ：Ｂ
文 章编 号 ： １０ ９ １ （０ ７ ４０５ －３ ０７０３ ２０ ）０ － ４０ ０
胚 胎 植 入 是 指 胚 胎 进 入 子 宫 腔 后 与 子 宫 内膜 黏 附 、并 且 埋植 于 其 中 的 过 程 。 胚 泡 发 育 与 子 宫 内 膜 必 须 协 调 同 步 ， 并 于 子 宫 内 膜 着 床 窗 开 放 时期 相 互 识 别 ，着 床 才 会 成 功 。 调 控胚 胎着 床 的 机 理 十 分 复 杂 ，与 之 相 关 的 因 素 较 多 ，包
趋化因子家族及其受体基础研究进展
趋化因子家族及其受体基础研究进展趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。
目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。
趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。
趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。
按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。
四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。
根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。
内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。
炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。
大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。
其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有：白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。
趋化因子研究进展2
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
CTCE-9908(Chemokine therapeutics, vancouver, BC, Canada) is a peptide analog of CXCL12 that acts as a competitive antagonist of CXCR4. in a mouse model, treatment with it did not reduce the frequency of metastasis, but did decrease both the tumor burden of breast cancer in the bone and other organs, and also of the primary breast . Plerixafor (MD3100, Genzyme Corporation, Cambridge, Ma, usa) is a CXCR4 antagonist that promotes hematopoietic stem cells to mobilize from the bone marrow into the bloodstream, and is approved for use in autologous transplantation.
Onishi, T. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Aug 31. [Epub ahead of print]
趋化因子的分子机制与致炎疾病的研究
趋化因子的分子机制与致炎疾病的研究趋化因子(chemokine)是一组能够介导细胞迁移的小分子信号蛋白，在许多重要的生物学过程中起到了关键的作用，如炎症、肿瘤、免疫反应及其它疾病。
由于趋化因子的调节异常可能导致多种细胞病理学改变，趋化因子的研究和其相应的信号通路及作用机制的探究，成为了当前生物医学领域的热点之一。
一、趋化因子的基本生物学特征趋化因子与免疫球蛋白超家族(IgSF)中的膜结构蛋白因子类似，具有信号肽序列和氨基酸残基的负电性N-末端以及两个半胱氨酸残基位点用于二硫键的形成。
在趋化活性方面，趋化因子有着多样性，主要为其肽链序列间的差异，共同作用于趋化受体。
趋化因子的结构特别具有层次性，即由两个互相平行的α-螺旋(VIII螺旋)构成一个平行四边形，以共价键连接而成的两个四边形汇合为一个八面体。
趋化因子结构的这种四边形特性是其表现出非常丰富的生物活性的重要基础，也因此使得趋化因子和其他细胞因子分子在结构上存在鲜明差异。
趋化因子的功能主要与免疫反应及炎症相关，包括吸引和激活白细胞、介导细胞黏附、促进新的毛细血管形成、增殖等等。
如IL-8属于CXC趋化因子，在炎症过程中，能作用于CXC趋化因子受体CXCR1和CXCR2，促进新生血管形成与白细胞的趋化。
二、趋化因子的信号通路与调节作用趋化因子与其相应的趋化受体形成配对后，将启动一系列的下游信号转导，从而引导细胞的迁移。
目前已知的趋化受体皆为七个跨膜受体，受体内含有高度保守的跨膜区，相邻的三个氨基酸维持着普遍的相同，及七段跨膜α螺旋与三段位于胞浆侧的乙基酰化区，其中胞内的第二和第三段区域被认为是信号转导的主要区域。
针对于趋化因子信号通路，研究人员发现趋化因子与其相应受体共同作用后，会促进受体的磷酸化并将信号传递到胞内。
由于不同的趋化因子和趋化受体具有不同的特点，因此所形成的下游信号通路也各不相同。
典型的趋化因子信号通路有两种，一是通过G蛋白的募集激活，在胞内激活相关的蛋白激酶；另一种则是通过其他分子的媒介，进入到胞内信号通路，启动趋化受体在细胞内的后续机制，如磷酸化GTP酶的媒介信号。
趋化因子CXCL16的研究进展
趋化因子CXCL16的研究进展作者：张艳兰来源：《健康周刊》2017年第28期【摘要】人CXC型趋化因子配体16（CXC chemokine ligand 16，CXCLl6）是新型由入侵部位的防御性免疫细胞产生的趋化因子，具有多种生物学功能，最早报道主要促进粒细胞的迁移和浸润，多集中在一些免疫及炎症相关疾病中，近来发现其在炎症相关肿瘤中也表达并引起了人们的关注，它通过CXC型趋化因子受体6 （CXC chemokine receptor 6，CXCR6）参与炎性细胞向病变组织的趋化，影响肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤血管的生成【1】。
本文就CXCL16的结构、生理学功能、病理学意义以及与肿瘤发生发展的关系作一综述，旨在为临床相关研究及应用提供参考。
【关键词】CXCL16；CXCR6；趋化因子；消化道肿瘤1 生物学概述1.1 结构CXCL16由Matloubia和Wilbanks等分别在2000年和 2001年报道，是以一种由入侵部位的防御性免疫细胞产生的趋化因子的形式被发现的【2】。
人类CXCL16 基因定位于染色体17p13 上，编码 254個氨基酸，分子量约为 30000。
CXCL16 蛋白有跨膜型（trans-membrane CXCL6， TM-CXCL16）和可溶性（soluble CXCL16，sCXCL16）两种存在形式【3】。
全长的 CXCL16是跨膜型趋化因子，包含跨膜区和黏蛋白样结构，由4个结构域组成：趋化结构域、糖基化黏蛋白样区域、单螺旋的跨膜结构域和胞质结构域。
即，由 N端 27个氨基酸的信号肽、90个氨基酸残基的功能性趋化结构域、84个氨基酸残基的糖基化黏蛋白样柄、25个氨基酸的单螺旋疏水性跨膜区及 28个氨基酸残基的短胞质内序列组成。
解整合素金属蛋白酶10、17（Adisintegrin and melallo proleinase， ADAM10、17）可对其进行蛋白水解，使趋化结构域从细胞表面脱落形成具有趋化活性的可溶性的sCXCL16【4】。
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Nature Immunology, 2008 , 9(9), 970-980
（2）CKR在DC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式:
非成熟DC：CCR1，2，5， CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原；
成熟DCБайду номын сангаасCCR4，7，CXCR4，负载抗原,向淋巴组织迁移。
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
CCR5、CXCR4是HIV感染人体细胞的共受体
HIV感染人体细胞的过程
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
CCR5、CXCR4和HIV感染
It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS.
Tian Jin et al, Cytokine 44 (2008) 1–8.
CCR5缺失突变对嗜MØ HIV病毒感染有抵抗 性
Maraviroc, the first US Food and Drug Administration–approved drug from a new class of antiretroviral agents
4、动脉粥样硬化：CX3CR1基因缺陷人群对该病不易感；
5、移植排斥。
Multifaceted roles of chemokines in malignancy
(1) inducing leukocyte infiltration to tumors and regulating immune functions, with emphasis on tumor-associated macrophages (CCL2, CCL5), T cells (CXCL9, CXCL10), dendritic cells (CCL19, CCL20, CCL21) and NK cells (CX3CL1);
Entry of HIV into host cells requires the formation of an entry complex including the viral envelop glycoprotein gp120, CD4 and either CCR5 or CXCR4 receptors。
(2) directing the homing of tumor cells to specific metastatic sites (the CXCL12–CXCR4 axis);
趋化因子及其受体在免疫系统的表达和功能
Ye H. Oo et al, Journal of Autoimmunity 34 (2010) 45–54.
(四) CKR的信号传导途径
Domanska UM et al, Rev Oncol Hematol. 2010 Aug 13. [Epub ahead of print] .
Richard Horuk, Nature reviews, drug discovery, 2009, Jan, 8, 23-33
（一）CKs与AIDS
AIDS:获得性免疫缺陷综合症 （Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS） CD4分子和CCR5、CXCR4等CKR是HIV-1感染人体细胞 所必须的受体； 针对CCR5的小分子抑制物Maraviroc已获FDA批准并于 2007年8月上市。
Targets a host protein, CCR5, rather than a viral target; Binding of maraviroc to CCR5 results in blocking HIV-1 attachment to the coreceptor and prevents the virus from entering CD4+ cells.
它是自2003年以来研发成功的首个抗艾新药；也是首个趋 化因子相关药物。
（二） 趋化因子与其它疾病
1、哮喘： CCL3，5，7，11，22等在靶细胞的迁 移、聚集、活化中发挥关键作用;
2、肿瘤：CXCR4与CXCL12、CCR7与CCL21在肿瘤细胞 向
骨、淋巴结等器官的转移中起重要作用；
3、自身免疫病：MS和RA等；
趋化因子的基本功能
趋化因子引起的细胞形态改变
CXCL8/IL-8的作用
（五）调控免疫细胞分化、发育、成熟、归巢、 相互作用等。
趋化因子参与T细胞发育
趋化因子及其受体在免疫应答中的作用
趋化因子参与免疫细胞在周围免疫器官的定位
四、 趋化因子与疾病
CKR与疾病
疾病相关趋化因子受体在免疫细胞中的表达
The EMBO Journal (2008), 1–10
Nonsignaling ‘‘Scavenger’’ Chemokine Receptorlike Molecules Adjust the Chemokine Environment
Richard M. Ransohoff1, Immunity, 2009 (31), 711-721.
Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 473–485.
Selzentry（Maraviroc ）
辉瑞公司生产；
副作用：肝脏或心脏损伤，出现其他感染或罹患 癌症的风险增加；
适应症：FDA强调该药仅适用于对其他抗艾药已 产生耐药性的患者，而不适用于刚确诊的患者。