药物工艺路线
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化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
药物工艺路线
在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互 作用有明显的差异。
（＋）分子对（＋）分子的关系
（－）分子对（－）分子的关系
（－）分子对（＋）分子的关系
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药物工艺路线
1.1 外消旋混合物
当各个对映体的分子在晶体中对其相同种 类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一 个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－ 分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
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药物工艺路线
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混 合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔
溶
点
解
度
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
0
50
100 50
100％ （＋）
0％
（－）
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图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
药物工艺路线
1.2 外消旋化合物
当一个对映体的分子对其相反的对映体的 分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时， 相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形 成在计量学意义上的真正的化合物。
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药物工艺路线
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
（＋）分子对（＋）分子的关系
（－）分子对（－）分子的关系
（－）分子对（＋）分子的关系
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药物工艺路线
1.1 外消旋混合物
当各个对映体的分子在晶体中对其相同种 类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一 个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－ 分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
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药物工艺路线
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混 合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔
溶
点
解
度
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100 50
100％ （＋）
0％
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100 50
100％ （＋）
0％
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图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
药物工艺路线
1.2 外消旋化合物
当一个对映体的分子对其相反的对映体的 分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时， 相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形 成在计量学意义上的真正的化合物。
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药物工艺路线
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
药物合成工艺路线的设计和选择
Zn/HCl
OCH3 OCH3
药 米
H3CO N
N
库
H3CO 5'-Methoxylaudanosine
氯
母核的 铵
Cl
构建 的
O Mivacurium chloride
合
成
分子对称法的局限
绝大多数的药物分子并不具有对称性或存在对称 因素
具有对称性的药物分子的路线设计并不一定采用 分子对称法
如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
1990年诺贝尔化学奖
逆合成分析法的基本概念
切断：目标分子有化学键键被打断，形成碎片
如：C－O、 C－S 、C－N键等。
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
药物合成中常见的易拆键合点
1 碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子； 2 季碳原子及叔碳原子，以及少数仲碳原子； 3 对称分子中的键合原子； 4 不饱和键，包括所在的碳原子及杂原子； 5 共轭体系中的碳原子或杂原子； 6 α活性氢所在的碳原子； 7 杂原子共轭体系远端所在的邻近碳原子； 8 羰基化合物及其衍生物； 9 炔羰化合物； 10 烯醇、烯酮及烯腈化合物； 11 醚及环醚化合物与过氧化物； 12 内酯及内酰胺类化合物；
逆合成分析 与 “合成树”
博 舒 替 尼 的 逆 合 成 分 析
博舒替尼的合成路线
路线优缺点分析：反应条件较苛刻
博舒替尼的合成路线2
原料药工艺路线的设计方法_概述说明以及解释
原料药工艺路线的设计方法概述说明以及解释1. 引言1.1 概述在药物制造过程中，原料药工艺路线的设计是一个非常重要的环节。
原料药的工艺路线决定着药物的生产效率、质量稳定性和成本控制能力等关键因素。
因此，设计出高效、可靠的原料药工艺路线对于保证产品质量、增加生产效益具有重要意义。
本文旨在对原料药工艺路线设计方法进行概述和解释，详细介绍该领域的相关理论和实践经验，并通过案例研究深入了解不同场景下的原料药工艺路线设计过程。
1.2 文章结构本文共包括五个主要部分。
首先是引言部分，简要说明本文研究的背景和目的。
其次是对原料药工艺路线设计方法进行概述，包括定义、重要性以及目标和要求等方面内容。
接下来是详细介绍设计方法的步骤与流程，包括数据收集与分析、工艺路径探索与筛选以及参数优化与方案比较等环节。
然后通过实例分析与案例研究展示不同案例下的原料药工艺路线设计过程。
最后是结论与展望部分，总结主要观点和发现，并对未来的研究方向和发展趋势进行展望。
1.3 目的本文的目的是通过对原料药工艺路线设计方法的概述和解释，帮助读者了解该领域的基本概念和理论，并提供实用的设计方法和步骤，以指导工程技术人员在实际工作中进行原料药工艺路线设计。
同时，通过案例分析，使读者能够更加深入地理解不同场景下的工艺路线设计思路和方法，提高其在实践中应用设计方法的能力。
最终，希望本文能为原料药生产领域的相关研究和实践提供有价值的参考。
以上就是“1. 引言”部分内容详细清晰撰写完成。
2. 原料药工艺路线设计方法的概述2.1 定义和背景原料药工艺路线设计是指在制药领域中，根据特定的原料和工艺条件，确定合理的生产过程和操作步骤，以实现高效、可行、经济和可持续的原料药生产。
原料药作为制药产品的主要组成部分，其制备过程涉及到许多关键环节，如反应条件、溶剂选择、分离纯化等。
因此，设计一个合适的工艺路线对于保证原料药质量和提高生产效率至关重要。
2.2 设计方法的重要性原料药工艺路线设计是制药过程中最关键且复杂的一步。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
药物工艺路线(1)
药物工艺路线(1)
止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid) Diels－Alder 反应
药物工艺路线(1)
姜黄素（Curcumin)
香兰醛
乙酰丙酮
Claisen-Schmidt反应
药物工艺路线(1)
4.模拟类推法
对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种 化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不 完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似 化合物的合成方法。故也称文献归纳法。
药物工艺路线(1)
药物工艺路线(1)
3.追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻 源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最 后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什 么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可 能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳 杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成 时的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合
成等。
药物工艺路线(1)
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
药物工艺路线(1)
药物手性对映体有四种情况：
1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬 （异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少 见。
2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙 氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为 镇咳药，这种情况也比较少见。
止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid) Diels－Alder 反应
药物工艺路线(1)
姜黄素（Curcumin)
香兰醛
乙酰丙酮
Claisen-Schmidt反应
药物工艺路线(1)
4.模拟类推法
对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种 化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不 完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似 化合物的合成方法。故也称文献归纳法。
药物工艺路线(1)
药物工艺路线(1)
3.追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻 源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最 后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什 么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可 能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳 杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成 时的连接部位。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合
成等。
药物工艺路线(1)
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
药物工艺路线(1)
药物手性对映体有四种情况：
1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬 （异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少 见。
2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙 氧芬（Dravon); 其对映体诺夫特(Novrad)则为 镇咳药，这种情况也比较少见。
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C COO -
H
2
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可 能被考虑作为该药物的关键中间体。
近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进 行合理的药物设计很有帮助。
合成子（synthon），合成砌块等概念。
抗炎药布洛芬（Ibuprofen）
H3C CC
H3C H H2
CH3 C COOH H
以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道， 按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13）
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反
应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排 列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试 验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、 分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
1.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法， 功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点 的化合物，可采用此种方法进行设计。
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 ，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究， 以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
药物工艺路线
第一节 慨述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改 造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成 途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药 物的工艺路线或技术路线。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂 ，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易 爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有
一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应 温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来 环境污染和设备腐蚀等问题。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短；
2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从
剖析药物的化学结构入手，然后根据其 结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形 成。
Cl C6H5 N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
2-5
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard反应
线路3
Cl
COOH
氯化1
SOCl2
Friedel－Crafts
Cl
Cl
C6H6, AlCl3 COCl
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两 步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键 中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的 缺点，更适合于工业化生产。
2.分子对称法
分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可 用分子中相同两个部分进行合成。
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第二节 药物工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学 结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论 和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
H
2
化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在 用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可 能被考虑作为该药物的关键中间体。
近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐 步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进 行合理的药物设计很有帮助。
合成子（synthon），合成砌块等概念。
抗炎药布洛芬（Ibuprofen）
H3C CC
H3C H H2
CH3 C COOH H
以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道， 按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线攻4类25条： （见p12-13）
应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若功能基的形成与转化的单元反
应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排 列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试 验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。
药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、 分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学 异构体拆分法等。
1.类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应 与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法， 功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点 的化合物，可采用此种方法进行设计。
其意义：
1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动 植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或 半合成。
2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 ，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究， 以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。
3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料 变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革 新。
药物工艺路线
第一节 慨述
全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得。
半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改 造和物理处理过程制得。
一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成 途径。
药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药 物的工艺路线或技术路线。
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
Cl C6H5 Cl C6H5
2-5
此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂 ，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易 爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。
线路2 Friedel－Crafts反应
+ C C l4 3 C 6 H 6
（ C 6 H 5 ) 3 C C l
Cl CH3 Cl2,PCl5
Cl CCl3 C6H6, AlCl3
Cl C6H5 Cl C6H5
2 -5
此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有
一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应 温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来 环境污染和设备腐蚀等问题。
3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；
4）功能基的引入、变换、消除与保护；
5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合 成等。
布洛芬
H 3C H 3C
CH
CH3 C COOH H
酮基布洛芬
H H 3C C COOH
O
奈普生
CH 3O
CH 3 C COOH H
共同化学结 构特点为2位 芳香基取代 丙酸
苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。
理想的药物工艺路线
1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药 物的路线要简短；
2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从
剖析药物的化学结构入手，然后根据其 结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析
时，应首先分清主环与侧链，基本骨架 与功能基团，进而弄清这功能基以何种 方式和位置同主环或基本骨架连接。
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易 拆键部位。键易拆的部位也就是设计合 成路线时的连接点以及与杂原子或极性 功能基的连接部位。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形 成。
Cl C6H5 N
Cl
C6H5
N
Cl + HN
N C6H5
C6H5 邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷
咪唑
2-5
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg, 乙醚 Grignard反应
线路3
Cl
COOH
氯化1
SOCl2
Friedel－Crafts
Cl
Cl
C6H6, AlCl3 COCl
COC6H5
邻 氯苯甲 酸
氯化2
PCl5
Cl
Friedel－Crafts Cl
Cl
C6H5
Cl C6H6, AlCl3
Cl
C6H5
C6H5
2-5
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两 步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键 中间体2－5。尽管此路线长，但是实践证明： 不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率 较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的 缺点，更适合于工业化生产。
2.分子对称法
分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可 用分子中相同两个部分进行合成。
药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：
1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资 料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切 实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠 来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条 技术路线的对比试验）
第二节 药物工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学 结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论 和方法，设计出适合其生产的工艺路线。