4_胍基丁酸的合成

( 1. Departm ent of Chem ical and B iolog ical Eng ineering, Zhe jiang University, H angzhou 310000, Ch ina; 2. Jiangsu Yuanyang Chem ical Co. , L td. , Suzhou 215534, China)
山东化工
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SHANDONG CH EM ICAL IN DU STRY
2010年第 39卷
4- 胍基丁酸的合成
陈文如 1, 2, 陆剑平 1, 2, 王建峰2, 温建华 2
( 1. 浙江大学 化工工程与生物工程系, 浙江 杭州 310000; 2. 江苏远洋化学股份有限公司, 江苏 苏州 215534)
加入粗品量 ( 干基计 ) 3倍的去离子水, 加热至 全部溶解 (温 度控制 80 以 下 ) , 缓慢降温析 出晶 体, 至 0~ 2 C 时保温 1h左右, 过滤, 晶体以少量 冰水冲洗表面, 50~ 60 烘干。反应过程温度较低, 一般几乎不需要活性炭脱色, 即可得到白度很好的 产品, 视具体情况若有必要可加粗品量 0. 5% ~ 1% 的活性炭脱色。脱色时活性炭在热溶解过程加入, 搅拌 30m in后趁热 过滤, 滤液冷却、结晶、洗涤、烘 干。
NH 2 CSNH 2 + C2H5 Br HN = C( SC2H 5 ) NH2 HN = C ( SC2H5 ) NH 2 H B r
+ NH2 - ( CH 2 ) 3 COOH + N aOH H2 N C NH ( CH2 ) 3 CO OH
H Br
NH
+ C2H 5 SH + N aBr 2. 2 氧甲基异脲硫酸盐法
1 前言 4 - 胍 基 丁酸, 英文 名 4 - guanidino - butyric
acid, 分子 式: C5H11 N 3O 2, 相对 分 子质 量: 145. 16, CA S: 463- 00- 3, 熔点: 280~ 282 [ 1] 。
4- 胍 基丁酸在啮齿目动 物和人的脑中存 在 [ 2] 。其中的官能部分之一 4- 氨基丁酸 ( GA BA ) 天然存在于多种动植物体内, 为中药益母草等的成 分之一, GABA 是一种重要的抑制性神经递质, 它参 与多种代谢活动, 具有很高的生理活性 [ 3] 。
H2 N ( CH 2 ) 3 COON a+ H2 NCN H 2N C NH ( CH 2 ) 3 CO ON a
NH 3 实验部分 3. 1 合成工艺路线的选择
综合以上几种工艺, S - 乙基硫脲氢溴酸盐法, 目前由于溴素价格高达每吨 2万多元, 溴乙烷价格 高昂而不具经济性, 且副产乙硫醇需要处理; S- 甲
摘要: 研究了一种合成 4 - 胍基丁酸的方法。原料 4 - 氨基丁酸和氧甲基异脲硫酸盐的化 学计量比为 1: 1. 05, 胍基化的反应温度
35 , 反应时间 5~ 6h, 反应过程 pH 值控制在 11~ 12 之间。
关键词: 4- 胍基丁酸; 胍基化; 优化
中图分类号: TQ 226. 36
文献标识码: A
山东化工
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SHANDONG CH EM ICAL IN DU STRY
2010年第 39卷
4 结果与讨论
等电点 pH 大于 7, 反应应在碱性条件进行, 有利于
4. 1 反应原理
产物的析出。
该反应为 N - 烷基化反应, 进行比较容易而且 4. 2 反应影响因素分析
反应放热, 所以反应宜在较低温度进行。碱性基团 4. 2. 1 反应的物料配比
根据现有胍基类化合物合成的工艺路线作为参
考, 本文提出并比较几种合成方法, 选择合成 4- 胍 基丁酸的最佳路线, 并对该路线进行工艺优化。 2 胍基丁酸的合成工艺路线 2. 1 S- 乙基硫脲氢溴酸盐法
以硫 脲、溴乙 烷反 应 得 S - 乙基 硫脲 氢溴 酸 盐 [ 5] , 再与 4 - 氨基丁酸热溶液反应, 经冷却结晶, 精制得胍基丁酸结晶。
4. 2. 3 反应时间 反应时间的长短对反应的收率有所影响, 过短
反应不完全, 过长会造成成品分解, 根据反复实验得 出的结论, 反应时间 5~ 6h左右最佳, 这样工业生产 中也适合工时安排。实验结果见表 3。
表 3 时间对反应收率的影 响
实验序号
反应时间 /h
收率 / %
1
2
32. 5
2
3
41. 4
1: 1. 15
收率 /%
49. 7
52. 1
55. 1
55. 8
55. 9
56
注: 反应温度为 35 , 反应时间为 5h, 反应 pH 值为 12。
虽然增加氧甲基异脲硫酸盐的用量仍有可能使
收率有所提高, 但综合考虑没有经济性。故选物料
配比为 1 1. 05较适宜。 4. 2. 2 反应温度
在高温下 反应氧甲基异脲硫酸盐本身容易分 解, 用 低温可 以避 免分 解, 一 般温 度控 制在 10 ~ 35 。反应温度对反应的完成情况和收率的影响至 关重要。低于此温度则反应时间长; 高于此温度, 则 胍基丁酸会分解而导致收率降低, 而且会有副反应 发生。 30~ 35 时反应较快, 收率较高。实验结果 见表 2。
S - CH 3 H2 N ( CH 2 ) 3 COON a + ( NH 2 C NH )
1 2
H
2
SO4
HN = C NH - ( CH 2 ) 3 COOH + CH 3 SH
NH 2
+
1 2
N
a2
SO4
2. 4 盐酸胍法
先以盐 酸 胍和 氢 氧 化 钠 固体 反 应 制 得 游离
胍 [ 5] , 然后游离胍与 4- 氯丁酸反应制得 4- 胍基丁
第 12期
陈 文如, 等: 4- 胍基丁酸的合成
5
HN = C NH - ( CH2 ) 3 COOH + CH3 OH
NH 2
+
1 2
N
a2
SO4
2. 3 S- 甲基异硫脲硫酸盐法
4- 氨基丁酸先与氢氧化钠制成 4 - 氨基丁酸
盐, 再与 S- 甲基异硫脲硫酸盐在碱性条件下反应
合成 4- 胍基丁酸。
基异硫脲硫酸盐法相对分子量大, 原子经济性不好, 而且副产甲硫醇有味, 处理较为麻烦; 盐酸胍法原子 经济性最好, 但 4- 氯丁酸工业化产品难以得到; 氨 基氰法则由于其容易缩合成双氰胺, 所以在商品的 水溶液中含有约 5% 的双氰胺, 而且商品氨基氰不 耐储存, 特别是在高温下, 储存中更会产生更多的双 氰胺, 同时反应过 程中也有多种 竞争副反应, 如多 聚、生成尿酸等。因此, 用任意一种用单氰胺的工艺 路线生产的产品中, 会存在杂质双氰胺等杂质, 由于 双氰胺有明显的苦味, 影响产 品的品质和口感 [ 6] 。 故本文选择氧甲基异脲硫酸盐法, 其原料易得, 反应 条件简单, 没有难于处理的副产。 3. 2 实验材料
胍基 [ - NH ( C = NH ) NH2 ] 是已知碱性最强的有机 碱, pK a值为 12. 48, 生理条件下完全质子化 [ 7 ] 。而 一般 5碳以下的烷基羧酸 pKa为 4~ 5之间, 如丁酸
4- 氨基丁酸与氢氧化钠的反应为酸碱中和反 应, 氢氧化钠同时用来调节反应过程 pH。所以仅考 察 4- 氨基丁酸和氧甲基异脲硫酸盐的配比。实验
酸。
NH
NH 2 C NH2 H C l + N aOH NH
NH 2 C NH2 + N aC l+ H 2 O NH
NH 2 C NH2 + C l( CH 2 ) 3 COOH NH
NH2 C NH ( CH2 ) 3 COOH + HC l 2. 5 氨基氰法
氨基氰是一种较为有效的胍基化试剂。可以先 制得氨基丁酸钠, 再在碱性条件下氨基氰和氨基丁 酸钠制得 4- 胍基丁酸钠, 再以盐酸酸化制得 4- 胍 基丁酸。
Abstract: T he synthesis of 4- Guan id iobutyric ac id w as introduced. T he optim ization react ion cond itions invo lved the sto ich iom etric rat io of 4- am inobutyric ac id and o- m ethy l- isourea sulfate was 1: 1. 05. the reaction tem perature for gun id iantion w as at 35 C, t im e 5~ 6 h and pH vale12. K ey w ord s: 4- guan id ino- butyric ac id; guan idina tion; optim izat ion
试剂: 氧甲基异脲硫酸盐 (化学纯, 浙江巨化新 联化工有限公司 ), 4- 氨基丁酸 ( 化学纯, 开原亨泰 精细化工厂 ), 氢氧化钠 ( 工业品, 30% )。
仪器: 高效液相色谱仪。 3. 3 实验步骤 3. 3. 1 制取 4- 氨基丁酸钠
在 500mL 四口瓶中加入 51. 5g ( 0. 5m o l) 4 - 氨 基丁酸和 30g 水, 搅拌溶解, 冷却至 10 , 继续搅拌 下滴加 30% 氢氧化钠溶液 133g, 控制中和反应温度 在 50 以下, 制得 214. 5g 质量分数约为 58. 3% 的 4- 氨基丁酸钠溶液备用。测定 pH 值在 11~ 13之 间, 若 pH 值低于 11以液碱调节。 3. 3. 2 制取 4- 胍基丁酸
4- 氨基丁酸先与氢氧化钠制成 4- 氨基丁酸