放射线粒子

放射性粒子介入治疗肿瘤进展一、射性粒子治疗前列腺癌1901年Pierre Curie发明了能够埋入组织内带有包壳的放射性同位素。

1909年Pasteau 和Degrais在巴黎的镭放射生物实验室，利用导管将带有包壳的镭置入到前列腺，完成了第一例近距离治疗前列腺癌。

1915年Barringer医生在美国纽约纪念医院肿瘤中心完成了第一例镭针插植治疗前列腺癌。

他利用4~6英寸长镭针，通过会阴部直接插入前列腺，手指放入直肠引导植入针。

之后James Ewing医生对其治疗的患者进行随访检查，结果证明前列腺肿块明显缩小，部分病例完全消失。

尽管前列腺癌对射线具有较好的反应，但是，通过这种技术却难以得到理想的局部控制，因为达到控制肿瘤的剂量往往造成直肠严重损伤。

因此，在其后的30年间，这一技术并没有得到广泛的开展，期间偶尔有过一些关于放疗技术改进的报道。

1931年瑞典的Forssell提出了近距离治疗的术语。

Quimby提出了剂量表格计算方法，而后曼彻思特的Paterson和 Parker医生将这一计算法则进一步完善。

1952年Flocks医生在美国Iowa 州立大学首先创了术中组织间注射胶体金粒子溶液治疗前列腺癌，之后发表了500多例不能手术前列腺癌的治疗情况，结果并发症和死亡率均较低。

七十年代，高能加速器的研制成功，前列腺癌外放疗变得十分普及。

Bagshaw、del Regato和Bennett先后发表了外放疗治疗前列腺癌的结果，他们认为外放疗可实现前列腺高剂量均匀照射，达到治愈目的。

一时间外放疗成为当时局部前列腺癌的首选治疗。

同期，Scardino和Carlton再次引入前列腺癌近距离治疗概念。

二、耻骨后开放粒子种植治疗七十年代早期，美国纽约纪念医院的Whitmore医生开创了经耻骨后组织间碘粒子种植治疗前列腺癌的先河，形成了今天前列腺癌近距离治疗的基础。

技术流程为：通过中线切除两侧腹膜外盆腔的淋巴结，根据触摸到的前列腺长度、宽度和进针深度来判定种植体积，再根据经验决定最佳剂量、粒子数和植入针数，之后进行125I粒子植入。

植入针长15cm，口径为16，经耻骨后插入前列腺，直到进入直肠内前列腺指诊手指尖能够感觉到为止，保持针与针之间的平行排列，针间隔为0.5~1cm。

利用一种特殊设计的自动装置将粒子以一定的间隔种植进去，之后撤出植入针。

粒子种植治疗限局性的肿瘤较外放疗有如下优势：（1）剂量分布更适形于肿瘤的形状和大小；（2）随着同位素的衰变，肿瘤照射时间延长，接受较高剂量照射，而周围正常组织损伤较小；（3）粒子种植治疗减少了患者和操作人员治疗时间。

由于理论上的优势，在其后的15~20年间，前列腺癌耻骨后125I粒子种植治疗配合盆腔淋巴结清扫术变得十分流行。

但是粒子种植治疗的也有其局限性：（1）患者需要住院；（2）一个标准的剖腹术需要移动前列腺；（3）手术本身具有内在的引起并发症的危险；（4）整个植入手术仍具有一定的盲目性。

剂量和植入针的插植是根据简单的触诊和大致的估计，均匀种植粒子在技术上仍有相当的难度，明显的低剂量区和高剂量区时有发生。

由于没有精确的三维治疗前计划系统和图像处理技术，因此，合理评价粒子种植治疗的质量是不可能的。

三、放射性粒子种植治疗前列腺癌的再度回归60~70年代，粒子治疗伴随着新技术的进展再度显示其优势。

新技术包括后装技术、核反应堆生产的核素取代了镭和计算机治疗计划系统的引入。

60年代末期，125I在美国纪念医院肿瘤治疗中心研制成功，并应用到临床B期和C期前列腺癌治疗。

1970~1985年，美国纪念医院1013例前列腺癌患者接受了125I粒子种植治疗和盆腔淋巴结清扫术。

手术流程包括耻骨后开腹，盆腔淋巴结清扫，分离前列腺，插植植入针。

腹膜外淋巴结切除后，检查前列腺，确保暴露充分，术中测量前列腺大小，求出平均体积。

当时种植粒子数量和空间分布的计划具有相当的局限性，其根据是依靠平均尺寸系统的列解图法（nomogram）。

计算后得出匹配周边剂量（matched periperal dose,MPD）。

MPD的定义为一个与数学椭圆体积相匹配的体积计算剂量。

为了减少直肠的损伤，植入针在粒子种植之前退出1cm。

这种开放的耻骨后近距离治疗操作非常烦琐，需要非常熟练的技术人员方能保证植入针插植的位置相对精确。

无论是好的计划，还是不好的计划，对于一个没有经验的医生，MPD是一样的，低剂量区经常被忽略。

1970~1978年间，根据经验建立起的125I肿瘤最佳照射剂量是140~160Gy，对于3.0~4.0cm或更小的靶体积很容易达到这一剂量。

而对于较大的靶体积，为了获得满意的MPD，需要提高种植粒子的活性。

对于高分级肿瘤，初始剂量率为8~10cGy/h，总剂量为160Gy，方可达到理想疗效。

1978年7月，改进的盆腔淋巴结切除术取代了传统的盆腔淋巴结清扫术，在没有影响淋巴结分期的基础上，大大的降低了术后的并发症。

经验证明，淋巴结转移不但预示着具有全身播散的倾向，而且预示着肿瘤不可能完全被射线包括，因为放疗只是局部区域治疗手段。

125I粒子种植治疗的结果显示没有严重的并发症，所有的直肠和尿道并发症也自行消失。

90％患者维系了性生活能力。

B期和C期肿瘤，淋巴结阴性，MPD 140Gy粒子种植治疗后，15年总的局部无病生存率为60％，与根治术或外放疗的疗效相似。

80年代后期，粒子种植治疗出现了新的技术进展，如经直肠超声技术、经会阴模板指导系统、改进的图像分析技术和新的放射性核素等。

Puthawala等首创了耻骨后经会阴模板引导短暂铱针插植治疗。

Martinez等提出外放疗与多点会阴部施源器结合治疗局部晚期前列腺癌。

1983年Holm等提出了超声引导下经会阴125I粒子种植治疗前列腺癌。

90年代中期，适应症选择标准的提高、计算机治疗计划系统、术后分析系统和新的放射性核素的出现，使这一技术得以进一步发展和完善。

四、现代前列腺癌粒子种植治疗近距离治疗包括短暂和永久种植治疗两种。

短暂插植治疗是根据肿瘤情况预先计划，将导管或植入针插入肿瘤，之后利用假粒子源分析计算剂量，达到理想的剂量分布时，再通过后装将放射性粒子源输送到指定部位进行照射，到达一定时间后，由计算机控制将放射源退回到储存装置内。

有时由于临床的特殊情况，导管的构型并不能完全遵循治疗计划。

后装治疗可以纠正由于导管位置变化而造成的剂量偏差。

短暂近距离治疗可以连续照射几天（低剂量率），也可以间隔几天照射，每次几分钟（高剂量率）。

经会阴粒子种植治疗也叫组织间种植治疗，简称粒子种植治疗。

它是根据预先制定的计划，将放射性粒子直接种植进肿瘤瘤体内。

尽管针也可以插入瘤体内，但是其目的是种植粒子，种植后针取出，而粒子永久留在体内。

粒子持续不断的释放射线，直到衰减终结。

短暂和永久治疗技术已广泛应用于前列腺癌治疗。

短暂治疗的追随者强调这一技术有剂量分布的优势。

而永久粒子种植治疗的拥护者认为，虽然粒子的位置在种植后不能改变，但是，在治疗前计划阶段和手术实施阶段均可灵活地调整粒子的空间位置，达到最佳剂量分布。

另外永久近距离治疗可在门诊进行，不需住院。

表1 比较了短暂和永久粒子治疗前列腺癌的各自特点。

（一）粒子种植治疗患者选择标准1、头颈部肿瘤头颈部术后或放疗后复发肿瘤、直径小于7cm，距离大血管1cm以上，预计生存期大于3个月，均可以考虑进行粒子治疗。

2、肺癌外周型肺癌，因内科禁忌症无法手术者，肿瘤直径小于5cm，可进行粒子植入治疗。

3、乳腺癌因内科禁忌症而无法手术切除的早期乳腺癌也可进行粒子治疗，粒子治疗后视情况配合全身治疗。

4、胰腺癌局部晚期无法切除的胰腺癌，首选粒子植入治疗，后配合外放疗和全身化疗。

5、复发直肠癌复发直肠癌可进行粒子植入治疗，后配合外放疗和全身化疗。

6、前列腺癌对于高分期和分化较差的早期前列腺癌，统计学研究发现粒子治疗后具有较高的局部复发率，B2期肿瘤125I治疗后有较高的并发症发病率。

但是，有些报道认为，对于较高分期的前列腺癌，外放疗与粒子治疗具有相似的生存率。

最近大量研究关于I、II期前列腺癌经会阴粒子种植治疗的报道。

Stone等建议在向前列腺癌患者推荐粒子治疗是唯一治疗措施之前，应该进行更严格的分期，包括精囊腺穿刺和腹腔镜淋巴结切除术。

Nori等研究发现，患者PSA小于10ng/ml（生物化学FFR定义为PSA小于1ng/ml，并且不升高），具有较好的预后。

这一点同样适于PSA大于10ng/ml，Gleason分级≤5的患者。

根据他们的经验，将前列腺癌的危险因素分为三组（见表 2）。

对于中等危险组患者，建议先行外放疗45Gy/25f，后进行粒子种植治疗，125I剂量为10Gy，103Pd剂量为8~9Gy。

（二）同位素的选择1、 198Au198Au是最早用于前列腺癌治疗的同位素。

半衰期较短，为2.7天，最大能量为1.2MV，临床应用的不利因素为操作人员需要特殊防护。

由于这一原因，198Au治疗前列腺癌没有得到普及。

目前临床最常见的核素为125I和103Pd。

2、125I125I的半衰期为60天，光子能量为27KV。

它的最大优势是不需要特殊防护。

但是由于其能量低，穿透距离较短，可引起治疗体积内部分区域不能接受足量照射。

因此，临床治疗时非常需要精确种植粒子，确保剂量分布均匀。

同时由于其初始剂量率较低，大约为8~10cGy/h。

因此，对于分化较快的肿瘤，其疗效需要进一步探讨。

3、103Pd103Pd半衰期为17天，光子能量为21Kv，初始剂量率为20cGy/h。

其治疗优势与125I相似，临床应用时易于防护和剂量局限。

不利方面是剂量衰减过快。

目前尚没有临床比较103Pd与125I治疗前列腺癌疗效的研究。

然而，通过实验室鼠前列腺肿瘤模型研究发现，103Pd治疗增殖快速的肿瘤疗效优于125I，而在增殖较慢的肿瘤并没有显示同样的趋势。

早期通过数学模型研究证明，对增殖较慢的肿瘤，125I疗效优于103Pd。

肿瘤倍增时间小于10天者，103Pd较125I更具有优势。

根据这一模型，198Au的疗效最差。

4、169Y曾经有人建议利用169Y取代125I治疗前列腺癌。

因为它的初始剂量率为12.5cGy/h，光子能量为93Kv。

与103Pd和125I相比，169Y剂量分布更均匀，周围组织剂量受量更少。

但是，它的不利因素为在300KV处有一个小的光子峰，这一点明显的影响了临床辐射防护的要求。

由于169Y的高度特殊活性，人们希望将其研制成物理上非常小的、高度活性的粒子源，进而取代短暂治疗的192Ir源。

5、192Ir192Ir是平均能量为400Kv的γ射线源，半衰期为72天。

主要用于前列腺癌短暂插植治疗，包括低剂量率和高剂量率两种。