医疗器械生物学评价标准解读
医疗器械生物学评价
引言：医疗器械的生物学评价是确保器械在人体内安全、有效使用的重要过程。
它涉及对器械材料的生物相容性、毒性、致敏性等因素进行全面评估和测试。
本文将以医疗器械生物学评价为主题，通过分析其定义、重要性和现有的评价方法，以及应注意的问题，探讨如何确保医疗器械的安全性和可靠性。
概述：医疗器械生物学评价是指通过实验评估医疗器械与生物体接触时产生的生物学效应，并评估其对人体健康的安全性。
生物学评价主要包括生物相容性、毒性和致敏性等方面的测试和评估。
确保医疗器械的生物学安全性是保证患者安全的重要环节，也是获得政府监管机构批准的必备条件。
正文：1.生物相容性的评价1.1组织相容性评价1.1.1组织刺激性测试1.1.1.1皮肤刺激性测试1.1.1.2眼刺激性测试1.1.1.3黏膜刺激性测试1.1.2组织损伤性测试1.1.2.1细胞相对增殖率测定1.1.2.2组织病理学评估1.2免疫相容性评价1.2.1细胞毒性测试1.2.2免疫原性测试1.2.3淋巴细胞激活测试2.毒性的评价2.1急性毒性评价2.1.1均匀化学品分类系统测试2.1.2眼损伤性测试2.1.3皮肤腐蚀性测试2.2亚慢性毒性评价2.2.128天剂量反应曲线测试2.2.2主要器官系统功能检测2.2.3组织病理学评估2.3慢性毒性评价2.3.1长期毒性研究测试2.3.2长期肿瘤研究测试2.3.3遗传毒性检测3.致敏性评价3.1皮肤致敏性测试3.1.1封闭斑贴试验3.1.2白化试验3.1.3高敏感斑贴试验3.2呼吸系统敏感性测试3.2.1吸入过敏源测试3.2.2湿式室内环境敏感性测试3.2.3尘螨过敏性测试4.评价方法的选择和实施4.1标准测试方法4.1.1ISO标准4.1.2FDA指南4.1.3CDRH要求4.2非标准测试方法4.2.1新技术的应用4.2.2客观指标的探索4.2.3动物模型的改进4.3临床试验的重要性4.3.1早期临床试验的必要性4.3.2中期和后期临床试验的应用4.3.3临床试验的监测与管理5.注意事项和挑战5.1合理选择测试方法5.2减少动物使用5.3数据分析与解释5.4多中心研究的挑战5.5器械更新和评价的问题总结：医疗器械的生物学评价是确保其在人体内安全有效使用的关键过程。
王春仁-生物学评价
的材料来源或技术条件发生变化；产品的配 方、工艺、灭菌条件改变；储存期内产品发 生变化；产品用途发生变化；有情况表明产 品用于人体时会产生副作用时，要对产品重 新进行生物学评价。
生物学试验
（1）来源于药物毒理学的试验方法
a) 致敏试验：用材料或其浸提液做试验，评价生 物材料和医疗器械的潜在过敏原。常用的方法有最 大剂量法和接触斑贴法，使用豚鼠做试验。 无致敏判定标准： *** 对照组记分小于 1 ，实验组记分大于等于 1 ，提 示致敏； ***对照组记分大于等于1，试验组的反应超过对照 组最严重的反应，提示致敏；
b) 刺激试验：用材料或其 浸提液做试验，评价生物材 料和医疗器械的潜在刺激原。 根据生物材料和医疗器械的 具体使用部位，可选择进行 皮肤刺激试验、皮内刺激试 验等。常使用兔子做试验。 无刺激判定标准：皮肤和 皮内刺激指数不超过0,4。
c) 热原试验：检测材料或其浸提液中是否有致热原 物质。将材料或其浸提液由静脉注入兔体内 （ 10ml/Kg ），在一定时间内观察兔体温变化，以 判断在材料或浸提液中所含热原量是否符合人体应 用要求。 同时有一些生物材料和也可用细菌内毒素检查法， 是应用试样与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以 判断材料或其浸提液中细菌内毒素的限量是否符合 标准要求。
X X X X X * * X X X X X X X X
X
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生物相容性试验的国家标准
标准名称 风险管理过程中的评价和试验 动物福利要求 遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 和血液相互作用试验选择（DIS） 细胞毒性试验：体外法 植入后局部反应试验 环氧乙烷灭菌残留量 潜在降解产物的定性和定量框架 刺激和迟发型超敏试验（DIS） 全身毒性试验 发布或 修改年份 2011 2011 2003 2002 1999 1997 2002 1999 2002 2011 采标情况 GB/T 16886.1-2011（采用2009版） GB/T 16886.2-2011（采用2006版） GB/T 16886.3-2008（采用1992版） GB/T 16886.4-2003（采用2002版） GB/T 16886.5-2003（采用1999版） GB/T 16886.6-1997（采用1994版） GB/T 16886.7-2001（采用1995版） GB/T 16886.9-2001（采用1999版） GB/T 16886.10-2005（采用2002版） GB/T 16886.11-2011（采用2006版）
医疗器械的生物学评价
医疗器械生物学评价
----风险管理过程中的评价与试验
Contents
1
2 3
医疗器械的定义
医疗器械生物学评价的基本原则 医疗器械的生物学评价试验
医疗器械的定义
医疗器械：
制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不 论单独使用或组合使用的仪器、器具、机器、用具、植入物、体外试 剂或校准物、软件、材料、或者其他相似或相关物品。这些目的是： --疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解； --损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿； --解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持； --支持或维持生命； --妊娠控制； --医疗器械的消毒； --通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。 其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学 或代谢的手段获得，但可能有这些手段参与并起一定辅助作用。
医疗器械的生物学评价试验
不需要进行 体内试验的情形
ห้องสมุดไป่ตู้
先前进行过的 相关研究中得 出结果
现有的临床前 和临床数据满 足生物学评价 要求
医疗器械的生物学评价试验 进行医疗器械生物学评价时应注意以下两点：
试验应在无菌的最终产品上、或取自最终产品上有代表性的样品上、 或与最终产品同样方式加工的材料上进行； 试验程序应考虑： 1. 器械在使用中与人体接触的性质、程度、时间、频次和条件； 2. 最终产品的化学和物理性质； 3. 产品配方中化学物的毒理学活性； 4. 如排除了可沥滤化合物的存在，或化学成分已按ISO 10993-17 进行了安全使用的评价，并进行了风险评定，得知具有可接受的毒性， 可能就不需要再进行某些试验； 5. 器械表面积与接受者身体大小的关系； 6. 已有的文献、以前的经验和非临床试验方面的信息； 7. 考虑试验的灵敏性及其有关生物学评价数据组的特异性； 8. 阳性和阴性对照等。
医疗器械生物相容性评价要求
生物相容性
• 聚合物器械可能含 • 单体、低聚物、溶剂、催化剂、添加剂、 填充剂和加工助剂等残留物和可沥滤物.
• ( ISO10993.13 医疗器械生物学评价 第13部分：聚 合物医疗器械降解产物的定性与定量)
生物相容性
陶瓷器械可能含有极微量的外来化学 相和/或化学成分(极限溶液试验、模拟溶液 试验).
•
• (ISO10993.14 医疗器械生物学评价 第14部分：陶 瓷降解产物的定性与定量)
生物相容性
• 金属材料在生物环境中(钠、钾、钙、 镁、氯、重碳酸盐、磷酸盐和有机酸、蛋 白质、酶和脂蛋白之类的有机分子)可能发 生一定程度的降解,不同的降解产物可以不 同的方法与生物系统发生反应.
(ISO10993.15 医疗器械生物学评价 第15部分： 金属与合金降解产物的定性与定量)
血液相容性
•
通过改性（采用物理、化学、生物等各种技 术手段），可大幅度改善材料与生物体的相容性。 • 如材料表面肝素化有明显的抗凝血和抗血栓 性能，此主要是通过肝素与血小板第Ⅲ因子（Ａ Ｔ３）共同作用于凝血酶，抑制了纤维蛋白原向 纤维蛋白的转化反应以及材料表面肝素化还能阻 止血小板在材料表面的黏附、聚集，达到抗凝血 的目的。
•
•
Байду номын сангаас
1979年美国国家标准局和牙科协会 (ANSI/ADA-1979) 首先发布了“口腔材料生物学 评价标准”。 1982年美国材料试验协会(ASTM) 发布了“医 疗器械的生物学评价项目选择标准” (ASTM F 748-1982)。 1984年国际标准化组织（ISO）颁布了“口腔 材料生物学评价标准”。 1984年加拿大颁布了“生物材料评价试验方法 标准”。 1986年，美国、英国和加拿大的毒理学和生物 学专家制定了“医疗器械的生物学评价指南”。
医疗器械生物学评价要点
医疗器械生物学评价要点1、生物安全性原则：安全、科学、有效。
目的在于消除生物材料对人体器官的破坏性，比如细胞毒性和致癌性。
另外，生物材料对于宿主是异物，在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。
生物材料如果要成功,至少要使发生的反应被宿主接受，不产生有害作用。
2、生物功能性原则：相容、安全、有效生物功能性是指其在特殊应用中“能够激发宿主恰当地应答”的能力。
随着对生物材料生物相容性的深入研究，人们发现不仅要对生物材料的毒副作用要进行评价，还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。
生物学反应1、血液反应：血小板血栓、凝血系统激活、纤溶系统激活、溶血反应、白细胞反应、细胞因子反应、蛋白黏附。
2、免疫反应：补体系统激活、体液免疫反应、细胞免疫反应。
3、组织反应：炎症反应、细胞黏附、细胞增殖、形成囊膜、细胞质的转变。
4、材料反应（1）物理性质变化引起生物医用材料变化的因素：1）生理活动中骨骼、关节、肌肉的力学性动态运动；2）细胞黏附吞噬作用。
（2）化学性质变化引起生物体反应的因素：1）材料中残留有毒性的低分子物质；2）材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；3）材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解产物；4）材料和制品的形状、大小、表面光滑程度；5）材料的酸碱度。
生物相容性的分类1、血液相容性：材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用。
血液相容性要求：抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白细胞减少性、抗补体系统抗进性、抗血浆蛋白吸附性、抗细胞因子吸附性。
2、组织相容性（一般生物相容性）：材料与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用。
组织相容性要求：细胞黏附性、无抑制细胞生长性、细胞激活性、抗细胞原生质变化性、抗炎症性、无抗原性、无诱变性、无致癌性、无致畸性。
1、ISO中生物学评价标准的特点（1）明确了医疗装置的分类，将接触部位分为表面接触、体外与体内接触、体内植入三大类；（2）在接触时间上将小于24h的接触列为一时接触，短、中期接触时间大于24h至30天，30天以上为长期接触；嘉峪检测网编辑整理（3）生物学评价试验分为基本评价试验和补充评价试验两大类。
医疗器械生物学评价和审查指南
医疗器械生物学评价和审查指南Company number：【0089WT-8898YT-W8CCB-BUUT-202108】医疗器械生物学评价和审查指南一、目的与范围为使GB/T 16886－ISO 10993系列标准能够正确而有效地实施，特制定本指南。
本指南为医疗器械评价者提供了生物学评价指南，为医疗器械的审查提供了生物安全性审查指南。
注：本指南不涉及微生物污染、灭菌（如“无菌”、“细菌内毒素”）、除菌和动物源性医疗器械的病毒去除与控制等方面的生物安全性。
二、术语（一）医疗器械：同《医疗器械管理管理条例》。
（二）制造者：医疗器械制造者或商标持有人/单位。
（三）评价者：医疗器械制造者或受其委托的专家。
注：医疗器械制造者对生物安全性评价负责。
（四）审查者：对医疗器械管理负有职责的行政管理部门或受其委托负责医疗器械审查的机构。
三、医疗器械/材料首次生物安全性评价（一）评价依据 GB/T 16886－ISO 10993《医疗器械生物学评价》系列标准。
（二）评价者应当经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践经验。
（三）评价要求1．出于保护人类的目的，需要进行生物学评价的医疗器械，生物学评价（特别是必要的动物试验）未开展之前不得进入临床试验。
2．对医疗器械开展生物学评价时，应当按照GB/T －ISO 给出的评价流程图开展。
3．评价者在进行生物学评价过程中应当注重运用已有信息（包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、临床经验），不应当局限在生物学试验上。
4．当生物学评价确定需要进行生物学试验时，应当委托有相应生物学试验资质的检验机构来进行。
5．在进行生物学试验时，应当：（1）在进行动物试验前，先进行体外试验；（2）按要求充分并合理地利用试验动物资源，优化试验方案，降低试验成本。
6．应当按GB/T 16886－ISO 10993系列标准对报告的要求，出具《生物学试验报告》。
注：生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。
医疗器械的生物学评价
第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念
二.医疗器械生物学评价的基本概念p243 ⑶生物相容性
是指器械在宿主的特定环境和部位，与宿主直接或间接接触时所 产生相互反应的能力。也可以被理解为是器械在生物体内处于静态 或动态变化过程中，能耐受宿主各系统作用而保持相对稳定，不被 排斥和破坏的生物学性能，有时人们也称为“生物适应性”或“生
二.医疗器械生物学评价的基本概念p243 ⒀残留单体
构成聚合物链、仍存在于最终聚合物材料中 的、未发生反应的化学成分。 ⒁水解降解
在水溶液的作用下，聚合物中化学键的断裂。 ⒂氯化降解
在氯化剂的作用下，聚合物中化学键的断裂。
第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念
二.医疗器械生物学评价的基本概念p244 ⒃ 碎片
因聚合物材料降解而生成的颗粒物质。 ⒄电解质
能传导电流的含有离子的溶液。 ⒅致癌性
能引起组织恶性肿瘤形成的特性。 ⒆诱变性
能引起细胞中遗传编码发生改变的特性。
第一节医疗器械生物学评价的意义及基本概念
二.医疗器械生物学评价的基本概念p244 ⒇ 细胞毒性
能引起细胞生产抑制、功能改变、变异、溶解 及死亡等损伤现象的能力。 （21）热原性
第六章 医疗器械的生物学评价
本章将围绕医疗器械的生物学评价主题，重点介 绍生物学评价的意义和生物评价的基本概念，器 械与生物体之间相互作用的关系、国内外相关标 准状况、生物学评价的程序、原则、分类、特点 和内容、基本评价试验和补充评价试验、口腔医 疗器械生物学评价试验的特点与内容、注意的问 题及风险分析等，通过本章的学习，对医疗器械 生物学评价的知识有个初步认识。
由材料、内毒素或其他物质介导的能引起生物 体发热反应的能力。
医疗器械生物学评价标准解读
医疗器械生物学评价标准是对医 疗器械在正常使用或接触过程中 可能产生的生物因素危害进行评 价、检测和管理的准则。
目的
确保医疗器械在使用过程中对人 类和环境的安全与健康，降低潜 在的生物危害风险。
评价标准的发展历程
初步探索阶段
国际化标准制定阶段
医疗器械生物学评价标准在20世纪初 开始受到关注，但早期发展较为缓慢 。
上市后监管
医疗器械上市后，需接受国家药品监督管理部门的监管，包括对生产、经营和使用环节的检查、抽检 和不良事件监测等。如发现存在安全隐患，监管部门将采取相应的措施进行处理。
04
CATALOGUE
医疗器械生物学评价标准的挑战与展望着医学技术的不断进步，医疗器械的种类和功能日益丰富，需 要不断更新和完善生物学评价标准，以适应新的挑战。
案例一：心脏起搏器的生物学评价
总结词
严格且全面
VS
详细描述
心脏起搏器的生物学评价涉及到多个方面 ，包括材料安全性、电性能、生物相容性 等。评价过程中需要遵循一系列严格的标 准和程序，确保起搏器的安全性和有效性 。
案例二：人工关节的生物学评价
总结词
重点关注材料和植入过程
详细描述
人工关节的生物学评价主要关注材料的生物 相容性和植入过程的安全性。评价过程中需 要对材料的物理和化学性质、植入手术过程 以及术后恢复情况进行全面评估。
评价原则
遵循科学性、客观性、系统性、可追 溯性等原则，确保评价结果准确可靠 。
评价方法与流程
评价方法
根据不同医疗器械的特点，选择合适的生物学评价方法，如细胞毒性试验、致敏 试验、植入试验等。
评价流程
按照规定的流程进行生物学评价，包括样品准备、试验设计、试验实施、结果分 析等步骤。
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EPIN
1. 样品制备方法选择
GB/T 16886.12
? 试验样品与参照样品制备： 处理试验样品与参照样品时，应防止污染； 无菌器械应无菌操作； 使用前需灭菌的非无菌状态器械； 考虑灭菌方式对最终产品的影响； 有新出现的暴露面出现的情况。
? 浸提液的制备： 浸提容器 —洁净、化学惰性的封闭容器 浸提条件 —温度、时间
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.1 细胞毒性
Day 1 种细胞
Day 2 染毒
注意事项： 1. 整个实验过程保持无菌操作； 2. 选择适当的细胞接种密度；
Day 5 加试剂、测OD值
参考GB/T 14233.2
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.2 刺激
GB/T 16886.10 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与致敏试验
皮肤刺激
皮内反应试验
途径
眼刺激试验 口腔刺激试验 阴茎刺激试验
直肠刺激试验
阴道刺激试验
EPIN
2.2 刺激
2. 具体实验方法的标准介绍
实验动物：新西兰白兔
回款数： 640万
EPIN
2.2 刺激
2. 具体实验方法的标准介绍
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.3 致敏
GB/T 16886.10 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与致敏试验
EPIN
2.5 植入试验
2. 具体实验方法的标准介绍
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.6 基因毒性
GB/T 16886.3 医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖 毒性试验
鼠伤寒沙门氏菌突变回复实验 Ames 试验
微生物 OECD 471
首选
遗传毒性
体外哺乳动物基因突变试验 体外哺乳动物染色体畸变试验
变化等。
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.1 细胞毒性
GB/T 16886.5医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验
实验前准备： ? 对照材料：阴性 -HDPE ，阳性 -ZDEC、ZDBC ? 浸提介质：含血清培养寄、不含血清培养基、生理盐水溶液、其他适宜的溶剂。 ? 浸提条件：
? 细胞系和培养基： L929 细胞， MEM 培养基
试验方法
最大剂量试验 斑贴法
实验动物：豚鼠
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.3 致敏
皮下诱导 阶段
局部诱导 阶段
激发给药 阶段
激发后 观察
部位A：弗氏安全佐剂与选定的溶剂以50：50（V/V）比例混合
的稳定性乳化剂。
部位B：注射试验样品（未经稀释的浸提液）；对照组动物仅
注射相应溶剂。 部位C：试验样品（部位B中采用的浓度），以50：50的体积比
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.5 植入试验
? 骨植入试验
试验动物与植入物尺寸： a）家兔—直径2mm，长6mm的柱状植入物； b）狗、绵羊和山羊—直径4mm，长12mm的柱状植入物； c）家兔、狗、绵羊、山羊和猪—2~4.5mm矫形外科骨内螺纹式植入物。
植入部位的数目要求： a）家兔每只最多6个植入部位：3个试验样品和3个对照样品； b）狗、绵羊、山羊或猪每只最多12个植入部位：6个试验样品和6个对照样 品。
EPIN
医疗器械生物学评价标准解读
2016
EPIN
Part 2 医疗器械常用评价标准介绍
EPIN
目录
1 样品制备方法选择
2 具体试验方法的标准介绍
3
检验中常见的问题解析
4
苏州熠品生物实验室
EPIN
具 体 实 验 参 考 标 准
1.样品制备方法选择
评价指南
具 体 评 价 实 验 方 法
EPIN
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.5 植入试验
GB/T 16886.6 医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验
部位
皮下植入 肌肉植入
骨植入
外科手术
术后评价Leabharlann 无痛处死组织学观察
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.5 植入试验
? 皮下植入试验
片状材料—直径10~12mm、厚度0.3~1mm； 块状材料—直径1.5mm、长5mm两端为球面； 带槽样品—直径4mm、长7mm； 非固体材料—装入直径1.5mm、长5mm的管内。
体内微核试验
细胞 细胞
OECD 476 OECD 473
任选其一
动物 OECD 474 依体外结果选择
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.6 基因毒性-Ames 试验
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.1 细胞毒性
浸提液试验
定量 细胞活性 >50%
试验方法
直接接触试验 间接接触试验
琼脂扩散试验 滤膜扩散试验
定性 细胞毒性 ≤2级 定性 细胞毒性 ≤2级 定性 细胞毒性 ≤2级
参考GB/T 14233.2-2005：医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法
例与弗氏完全佐剂与溶剂（50%）配制成的乳化剂混合后进行皮 内注射；对照组动物注射空白液体与佐剂配制成的乳化剂
EPIN
2.3 致敏
2. 具体实验方法的标准介绍
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.4 全身毒性试验 GB/T 16886.11 医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验
实验动物： 小鼠、大鼠
1. 样品制备方法选择
GB/T 16886.12
? 萃取/浸提—可沥滤物质
? 试验材料的选择 成品、有代表性的部分； 多材料组成的器械不能整体试验的，每种材料需按比例试验； 表面有涂层的器械； 使用了粘合剂、密封剂的器械； 复合材料应作为最终材料测试； 原位固化材料； 材料的比例可能有例外（植入、几何形状、相互作用等）。
试验动物：大鼠、小鼠、豚鼠、家兔，至少3只动物植入10个样品。
植入部位：背部皮下组织植入、颈部皮下组织植入。
EPIN
2. 具体实验方法的标准介绍
2.5 植入试验
? 肌肉植入试验 植入物要求：宽1~3mm、长约10mm，圆形边缘，两端为光滑球面。 试验动物：家兔，至少3只动物，植入8个试验样品和8个对照样品。 植入部位：家兔脊柱旁肌为首先植入部位，也可选大鼠臀肌或家兔大腿肌。
EPIN
GB/T 16886.12
? 浸提液的制备： 浸提比例：面积、质量
1. 样品制备方法选择
计划完成： 56％
EPIN
GB/T 16886.12
? 浸提液的制备： 浸提介质的选择
1. 样品制备方法选择
? 浸提液的制备： 其他，包括是否搅拌、使用时间、 pH、过滤、离心、加严浸提、材料是否分解