毒性病理学基本原则和方法的探讨
毒理学毒性评价试验的原则
t检验 单向方差分析 线性回归分析 配对t检验 双向方差分析 线性回归分析 Pearson相关系数协方差的分析 用方差分析评估第二个时间与第一个时间的差别
四、实验和观察 1.实验准备和预备实验 2.实验及其结果的观察记录 (1)按照预备实验确定的步骤进行实验； (2)熟练掌握实验方法，用量准确，严肃认 真地操作； (3)经分析属于错误操作或不合理的结果应 重做实验 (4)仔细、耐心地观察实验过程中出现的现 象（结果），并进行思考。
表2
IPCS专家组推荐的统计学分析方法
统计学方法
数据类别和统计学要求 1．“有或无”数据： 动物间的比较 个别组的比较 非均匀性 与剂量相关的趋势 动物内部比较 个别组的比较 非均匀性 变量问的相关性 2．分级数据： 动物间的比较 个别组的比较 非均匀性 与剂量相关的趋势 动物内部的比较 个别组的比较 非均匀性 与剂量相关的趋势 变量间的相关性 3．连续数据： 动物间的比较 个别组的比较 非均匀性 与剂量相关的趋势 动物内部比较 个别组的比较 非均匀性 与剂量相关的趋势 变量间的相关性 各组变量间相关性的变化 变量随时间而变化
说明：第01－07行是产生8个区组，第09－10行是产生随机数，对随机数按区组再进 行排秩分组。
二、毒理学毒性评价试验的基本目的 1.受试物毒作用的表现和性质 在急性和慢性毒性试验中，观察受试物对 机体的有害作用，对有害作用的观察应该 是对每个实验动物进行全面的、逐项的观 察和记录。 发现有害作用是进行剂量-反应(效应)研究 的前提。
3.确定毒作用的靶器官 4.确定损害的可逆性 5.其它 毒作用的敏感检测指标和生物学标志 毒作用机制研究 受试物的毒物动力学和代谢研究 中毒的解救措施
三、毒理学动物实验设计内容 1. 实验动物选择： 2. 实验动物分组与剂量选择、实验期限：
毒理学实验
毒理学实验毒理学实验是一项重要的科学研究方法，用于评估化学物质对生物体的毒性。
通过实验可以了解化学物质对人体的潜在危害以及其对环境的影响，从而制定相应的防护措施和规定。
本文将介绍毒理学实验的基本原理、常见的实验设计和评估方法，并探讨其在毒理学研究中的应用。
毒理学实验的基本原理：毒理学实验是通过将动物或细胞系统暴露于不同剂量的化学物质中，观察其对生物体造成的伤害和影响来评估其毒性。
实验中通常包括急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等不同类型的实验。
常见的实验设计：1.急性毒性实验：该实验通过口服、注射或吸入等途径将化学物质暴露给动物，观察其可能导致的突发反应和致死效应。
实验通常在短时间内完成，并根据动物的反应判断化学物质的急性毒性。
2.亚慢性毒性实验：该实验通过连续或间歇地将化学物质暴露给动物一段较长时间，观察其对生物体各个器官和系统的影响。
实验通常持续几周或几个月，并通过检测血液生化指标、器官病变和行为变化等来评估化学物质的亚慢性毒性。
3.慢性毒性实验：该实验通过长期暴露动物或细胞系统于化学物质，观察其对生物体的长期影响。
实验通常持续数月至数年，并通过观察癌症发生率、器官功能变化等来评估化学物质的慢性毒性。
评估方法：1. LD50（半致死量）：通过给动物不同剂量的化学物质，观察其在一定时间内造成50%动物死亡的剂量，从而评估其急性毒性。
2.组织病理学：通过组织切片和显微镜观察，评估化学物质对动物器官和组织结构的病变情况。
3.血液生化指标：通过检测动物体内的生物标志物，如肝功能指标、肾功能指标等，评估化学物质对生物体各个系统的影响。
4.外部观察和行为测定：通过观察动物的外貌和行为变化，评估化学物质对其行为、神经系统的影响。
毒理学实验在毒理学研究中的应用：1.安全评估：毒理学实验可用于确定化学物质的安全剂量和无效剂量范围，从而为制定相关安全规定和生产标准提供科学依据。
2.毒性机制研究：通过毒理学实验可以了解化学物质对生物体的具体作用机制，从而推测其毒性途径和潜在的毒性效应。
符合GLP规范的毒性病理学全面研究体系
符合GLP标准的毒性病理学研究体系应具备：
硬件建设：基本条件 整套标准的自动化仪器设备： 自动脱水机，包埋机，切片机，染色机，显微镜等
软件建设：根本保证 具有病理学专业基础、有一定工作经验的技术人员 制定规范的SOP，并严格执行 各种形式的培训，不断提高专业技术水平
硬件设施
Embedding
MS, BS in Biology
Technicians 1-3 With several years experience
Consultants 1-2
MD in Pathology
毒性病理学人员的培训
内部培训 请专家培训 国内、外培训 ✓ 制片、染色等培训 ✓ 诊断技术的培训
SOP制定的规范性和可操作性
参加本学会、进修培训的证明及论文发表等
资格考试：包括大体观察、组织学检查和笔试 考试费：付费参加 有效期：考试合格后3年内有效，以后要进行资格更新
资格更新的条件：
申请时一直是日本毒性病理学会会员 一直承担毒性病理学工作
参加学会、培训等证明
我国药物安全性评价研究现状
从事毒性病理学专业人员、具有经验的专业人员缺乏 国内没有毒性病理学的组织，缺乏相互交流的平台 毒性病理学资格认证制度和体系尚未建立 毒性病理学标准操作规程（SOP）的制定不完善 试验方法、操作、以及病理报告的总结不规范 制片技术上、诊断水平上都有待进一步提高
国际毒性病理学联盟（IFSTP: The International Federation of Societies of Toxicologic Pathology）
现在共有9个国家STP参加：Italian；British； French；Japanese；European；American； Nordic； Dutch and Korean
毒理学实验的原则和局限性
毒理学实验的原则和局限性在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则：1.化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。
基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。
这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。
以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。
而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。
因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。
已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。
实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。
一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相同的，则人的反应也可能是相似的。
2.实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。
此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。
毒理学试验中，一般要设3个或3个以上剂量组，以观察剂量-反应(效应)关系，确定受试化学物引起的毒效应及其毒性参数。
毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了了解化学品可能产生的毒作用。
仅仅检测受试化学物在人的暴露剂量是否引起毒效应是不够的，尽管此剂量已超过人可能的暴露剂量。
当引起毒效应的最低剂量(LOAEL)与人的暴露剂量接近时，说明该化学物不安全。
当该剂量与人的暴露剂量有很大的距离(几十倍，几百倍或以上)，才认为具有一定安全性，此距离越大，安全性越可靠。
如果在研究中所用的一系列的剂量不能引起毒性效应，则认为所用剂量还不足够高，应增加剂量，以确定受试化学品的毒性。
但如果在试验的最高剂量组的剂量与人可能的暴露剂量有足够的安全界限，则对于安全性评价来说未观察到毒效应的研究是可以接受的。
在毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。
为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。
例如，低达0.01％的癌症发生率，这意味着在100万人群中有100人发生癌症，此发生率太高，不能为公众接受。
毒理学评价的基本方法与流程
毒理学评价的基本方法与流程随着化学品的快速发展，越来越多的化学品进入到我们的日常生活和工业生产中。
虽然这些化学品在我们的生活和生产中能够发挥很大的作用，但是同样也会对人类和环境造成一定的危害。
因此，对化学品进行毒理学评价，不仅能够保证人类的健康和环境的安全，也对化学品的安全使用提供了一定的保障。
毒理学评价是指对于化学品对人体或者环境造成的有害效应进行系统评价和分析。
下面我将为大家介绍毒理学评价的基本方法与流程。
一、毒理学评价的基本方法1、化学品的分类首先，在进行毒理学评价之前，需要根据化学品的不同作用和成分进行分类。
目前，化学品的分类可以根据是否是药品、是否是化学污染物、是否是制造物等分类。
2、实验方法和技术其次，针对不同的化学品类型和具体的毒性表现，需要采用不同的实验方法和技术进行评估。
例如，对于一些致癌物的评估，可以采用CARCINOGENESIS标准，并对其进行长期的实验观察；而对于一些化学品对环境影响的评估，可以选择生态毒理学的方法。
3、剂量反应关系的建立剂量反应关系是指剂量与反应之间的关系。
在进行毒理学评价时，需要建立剂量反应关系，并确定化学品的毒理学阈值。
这样能够更好地评价化学品的危害行为，并制定相应的安全使用标准。
二、毒理学评价的流程1、评价涉及的病理动力学在评估化学品的健康和环境危害性时，需要了解化学品的病理动力学特性，并进行实验评估。
病理动力学指的是化学品进入机体后在机体中的动力学行为。
例如，化学品在机体中的吸收、反应和代谢等。
2、实验室实验设计实验室实验设计是指在实验室环境中，通过动物实验、细胞实验等方式，对化学品进行实验评价。
在设计实验时，需要考虑化学品的类型、剂量、频率、期限等因素，并根据实验情况进行数据采集和分析。
3、毒性数据的整合在进行实验评价后，需要将实验数据进行整理和分析，并确定化学品的毒性数据。
毒性数据包括化学品危害类别、剂量反应关系等信息。
4、风险评估风险评估是指根据实验数据，分析和评估化学品对人类和环境的影响。
毒性中药的毒理作用及炮制原理的探讨
２０１２年中国药学会药事管理专业委员会年会论文集
强烈兴奋作用，而对其它中枢及末梢神经有兴奋后麻痹作用。乌头碱还可直接作用于心脏，产生异常兴 奋，出现室性心律失常，甚至室颤而死亡。严重心律失常是乌头碱中毒导致死亡的常见原因。乌头、附 子等双酯型乌头碱性质不稳定，易水解，故采用水浸、水漂后蒸、煮或加入一定辅料（如生姜、豆腐、 甘草等）蒸、煮等热处理ｌ小时以上的方法，可使其剧毒的乌头碱转化成毒性较低的乌头次碱和乌头原 碱，而后者几乎无毒性。这一点也证实了传统的炮制方法能降低药物的毒性是有一定科学道理的。马钱 子有大毒，主含士的宁碱和马钱子碱。士的宁碱首先兴奋脊髓的反射机能，其次兴奋延髓的呼吸中枢及 血管运动中枢，并能提高大脑皮质感觉中枢的机能，大剂量能引起惊厥。士的宁成人用５一ｌＯｍｇ（折合生
中药是祖围医学的重要组成部分，而毒性中药则是中药内“治病攻邪”的最佳良药。广义的毒性中药古 代泛指～切中药；而近代概念的毒性中药多为狭义，专指那些含有有毒成分、药性峻猛、进入机体易致毒副 作用甚至使人致死的药物。近年来，从毒性中药开发应用的制剂在临床治疗中已发挥了重要作用。但是，随 着毒性中药的开发应用，它的毒副反应也随之增加，因严重的中毒反应致病致死也屡见不鲜。因而，对毒性 中药的毒理作用及炮制原理的研究越来发挥引起人们的关注。一般来说，中药中毒是由药物所含的有毒成分 引起的，毒性成分不同，其毒理机制及毒性反应的表现也不同，因此，对毒性中药炮制处理的方法要求也不 同。毒性中药的毒性成分主要为生物碱、强心苷、氰苷、皂苷、毒蛋白类、萜及内酯类、砷、汞、铅等。了 解这些中药的毒理作用及炮制原理，对充分发挥毒性中药的ｌ临床治疗作用，预防中毒将有重要意义。
毒性中药的毒理作用及炮制原理的探讨
张新广
（广东省东莞市人民医院，东莞５２３０００）
毒性学研究中的测试原理和方法
毒性学研究中的测试原理和方法毒性学研究是一门负责研究化学物质对健康的影响的学科。
它对人类健康保护和食品安全至关重要。
掌握毒性学研究的基本原理和测试方法，是预防和治疗污染物引起的健康问题的关键。
本文将介绍毒性学研究的测试原理和方法。
一、毒性学研究的基本原理毒性学研究是对化学物质对生命体组织和器官的影响进行评估和预测的学科。
评估包括对新化学物质进行评估以确定其是否存在危险性，以及评估潜在的生物暴露和人类健康风险。
预测则是根据既有的数据和现有的知识，预测被暴露的人类或环境的健康和生态效应。
根据其目的和方法，毒性学研究可分为实验毒理学和流行病学。
实验毒理学是毒性学研究的核心。
它是一种利用实验动物模型，通过试验注射、饮食以及呼吸等方式，分析化学物质对机体毒性的作用和机制的方法。
实验毒理学主要通过动物实验来评估慢性暴露和短期暴露的毒性效应。
通过生物样本，如血液、肝脏组织和尿液等，来评估化学物质进入体内的毒性负担。
毒性学研究还可以使用体外试验，直接测试化学物质或其代谢物对细胞，组织和器官的影响。
这些方法可以帮助研究人员了解化学物质的作用机制。
二、毒性学研究的测试方法毒性学研究的常用测试方法包括急性毒性测试、慢性毒性测试、肿瘤诱导测试、遗传毒性测试和生态毒性测试。
这些测试方法涵盖了毒性学研究的各个领域，可以帮助科学家更好地评估化学物质的毒性效应。
1. 急性毒性测试急性毒性测试是评估化学物质的短期暴露的毒性效应的方法。
常用的急性毒性测试包括LD50测试和LC50测试。
LD50（Lethal Dose 50）是指当化学物质以某种剂量方式使50%的动物死亡时所投放的剂量。
LC50（Lethal Concentration 50）是指在空气、水中等介质中投放化学物质，需要的浓度来使50%的动物死亡。
使用小鼠、大鼠和兔子等动物模型进行实验，可以评估化学物质的急性毒性和生理反应。
慢性毒性测试是评估化学物质长期、低剂量的暴露导致的毒性效应的方法。
第七版-毒理学基础总结 (2)
第七版-毒理学基础总结
毒理学基础研究生物体对有毒物质的反应和影响。
毒理学
的研究范围包括有毒物质的起源，毒性的检测和评估，毒
性机制的探索，以及毒性事件的预防和治疗。
毒理学研究的基本原则和方法有以下几点：
1. 单剂量-反应关系：毒物的毒性与剂量之间存在关系，剂量越高，毒性越大。
通过实验测定不同剂量下的毒性表现，可以建立剂量与毒性之间的关系。
2. 毒物吸收、分布、代谢和排泄：了解毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特点，可以揭示毒物在体内的作用机制，以及毒物的潜在危害。
3. 作用机制和靶标识别：毒物通过与生物体内的特定靶标
发生相互作用，引发毒性效应。
研究毒物的作用机制和靶标，对于预测和评估毒性效应具有重要意义。
4. 毒性评估方法：根据毒物的性质和特点，结合实验数据
和流行病学调查，采用各种毒性评估方法，进行毒性评价
和风险评估。
5. 毒性相互作用：不同毒物在体内可能会发生相互作用，
导致毒性效应的增强或减弱。
研究不同毒物间的相互作用，可以预测和评估复合毒性。
6. 毒物的防控和治疗：通过研究毒物的毒性机制和作用途径，可以为毒物的防控和治疗提供理论依据。
总的来说，毒理学基础研究是为了了解有毒物质对生物体
的作用机制和潜在危害，从而预测和评估毒性效应，为毒
物的防控和治疗提供科学支持。
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内试验的基本要求、标准组合试验、与致癌试验相关的附加遗传毒性试验等。
在“结果分析及评价”中,分别从体外试验结果和评价、体内试验结果的评价以及综合分析和评价方面进行阐述,强调对试验结果的分析和评价应考虑多方面因素,并考虑对临床研究的意义。
“遗传毒性研究进行的时间”中介绍了在新药研究过程中,遗传毒性研究所进行的时间。
本指导原则的显著特点之一是强调了遗传毒性研究的意义,详细阐述了结果的分析和评价,以评价试验的真正意义,为临床研究提供参考信息。
特点之二是将体内试验和体外试验分开进行阐述,因为遗传毒性试验所包含的方法多种多样,体内试验和体外试验的要求不尽一致,分开阐述有利于理解。
特点之三是正文后附加了大量的“注释”,便于理解和使用。
对于一些利于对指导原则理解和应用的原理性的、背景性的、解释性的信息,如果放入正文中可能会显得十分臃肿,也不便于阅读和使用,因此参考ICH指导原则的做法,将这些信息放入“注释”中。
在指导原则的起草过程中,针对结果的分析和评价、具体的试验方法、试验进行的时间、中药的相关要求、啮齿类动物体内微核试验的动物性别和采样时间、附录部分所收录试验的结果判定、ICH相关指导原则最新进展等进行了大量的讨论,并根据多方面征求意见和专家讨论会的讨论结果,进行了阐释。
药物临床前生殖毒性研究进展孙祖越,闫晗,张晓芳,吴建辉(上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室,中国生育调节药物毒理检测中心,上海200032)中图分类号:R 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0280-01关键词:新药临床前安全性评价;生殖毒性;功能性研究随着毒理学新理论和新技术的不断涌现,药物生殖毒性的研究也随之深入;加之《药物生殖毒性研究技术指导原则》的出台,我国的新药生殖毒性研究将跨越一个新的高度。
结合我们多年来药物生殖毒理学研究的经验和体会,现将近来的药物生殖毒理学研究进展总结并归纳如下:1 药物生殖毒理研究范畴更加深入细致111 生殖器官概念的扩大化 生殖毒性的研究的靶器官,从传统概念上的生殖器官和附属腺体,扩展到与生殖相关的腺体和组织,如尿道旁腺、提肛肌、肛门括约肌和阴道壁等。
112 研究技术水平的纵深化 由传统的整体水平(如三段生殖毒性)向组织、细胞和分子基因水平并轨,如基因技术的应用。
113 生殖毒性概念的健康化 从生殖毒性的生命科学意义,逐步渗透到生殖健康的范畴,如早泄、阳痿的康复,婚前后、孕前后及产前后的保健等。
114 生殖毒性研究的功能化 不仅注重对器官组织的病理学研究,更注重功能性研究,如精子质量和性功能的评价等。
115 生殖毒性研究的人群化 流行病和统计学概念的引入,将人群的生殖毒性和生育健康推到了前台。
2 药物生殖毒性评价技术更加严谨规范211 涉及内容更加面广量大 增加了妊娠或哺乳动物的毒代动力学研究内容,考虑到特定受试物的F2生殖毒性。
212 文辞表述更加严谨贴切 三段生殖毒性分别冠名为生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎2胎仔发育毒性试验和围产期毒性试验。
213 指标选择更加具体详实 在“相关注释”明确规定“妊娠动物的药(毒)代动力学”、“动物选择”和“给药剂量选择”等等。
214 技术操作更加规范严格 生殖毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
215 研究程度更加高深玄妙 不仅要研究(S tudy)受试物发生在动物身上的生殖毒性的现象,而且要求在动物体内外探索(Research)其“毒性机制”。
3 生殖毒性研究面临挑战更加尖锐严峻311 研究药物是否有待扩充 生物制品作为药物分类中不可或缺的一部分,是否该纳入研究范畴?312 专业词汇是否需要统一 沿用至今的分段生殖毒性名称(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段)与现在选用的“生育力与早期胚胎发育毒性试验”等,如何统一?313 给药周期是否还要商榷 规定的给药时间能否一定要涵盖动物生理发生周期,如精子发生和成熟时间或胚胎着床时间?314 检测指标是否考虑全面 生殖器官概念的扩大化,是否需要将一系列与生殖相关的腺体和组织纳入观察视野?315 生殖研究是否讲究优生 在F1代需要进一步交配以待观察F2代生殖毒性时,是否也要考虑到“兄妹配对”或“姐弟配对”所带来的“先天畸形”?毒性病理学基本原则和方法的探讨任进(中国科学院上海药物研究所国家重点实验室药物安全性评价研究中心,上海201203)中图分类号:R99 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0280-02关键词:毒性病理研究体系;毒性病理学的组织建立;重要脏器病变;自发性病变药物临床前安全性评价目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据,是药物评价的核心内容之一,是判断药物能否进入临床试验的第一要素。
药品的3个基本要求,安全、有效和可控,无论是对研发者还是监管者来说,药物的安全性总是放在首位考虑的问题。
药物的安全性评价中最重要的是毒性病理学研究,而毒性病理学研究的目的是从形态学的侧面,研究实验动物给予外界因素后,所引起的器官、组织、细胞及亚细胞形态结构的变化差异,来阐明外界因素所引起形态变化差异的剂量2效应关系。
确定损伤的靶器官、靶部位,形态变化的性质特点和程度及其变化过程和转归,分析其致损机制,为药物安全性评价提供形态学依据和结论。
毒性病理学在药物安全评价中占有重要的地位,因为动物的急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验、致癌试验都离不开毒性病理学的检查和诊断,而且试验的周期越长,毒性病理学检查的结果越为重要。
它可回答药物造成病理性损伤部位、程度、性质和预后等基本问题,因此可以说,毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分,也是临床前安全性评价工作中最基本的环节。
毒性病理学研究的特点:(1)是对视觉图像所见的描述,依赖视觉的判断,是以肉眼、光学显微镜为观察基础;(2)根据实际中观察到的变化,与未变时的情况相比较,推断可能出现的病变;(3)能结合全身所见症状、各项检测指标,进行综合分析和判断,病理学检查是目前最合适的方法;(4)但是动物发生病变的特点和病理组织学与人体有很大的区别,因此,所得结果不能简单外推于人;(5)病理组织学所见指标缺乏客观的定性(定量)资料,如生化检测可依赖分析仪器得到数值。
而毒性病理学必须借鉴前辈形态学的经验,并不断总结,加以提高。
尤其是需要多学科的知识,相互结合,综合分析,因此是一门交叉学科。
本次介绍的重点是围绕着如何在G LP体制下,建立系统的规范的毒性病理学研究和评价体系,探讨毒性病理学研究的主要内容,包括整个毒性病理学研究过程中所涉及到的试验实施的规范性、技术操作的标准性、诊断术语和评价的准确性,以及专业技术人员培训的重要性等一系列关键问题。
并举例说明药物引起的重要脏器的病变以及自发性病变。
同时探讨我国毒性病理学组织的建立和交流体系,为提高我国毒性病理学研究水平应采取的措施和方式。
因为毒性病理学的重要性和特殊性,所以我们需要不断努力,在工作中多进行交流和探讨,不断总结,不断积累经验,共同为提高我国的毒性病理学研究水平而努力。
新认证检查办法中Study Audit的概念及方法王秀文(中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心,北京100176)中图分类号:R99 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0281-01关键词:认证检查;药物非临床研究;S tudy Audit自1999年原国家药品监督管理局颁布《药物非临床研究质量管理规范(G LP)(试行)》以来已过去7个年头,在此期间经过试点认证检查,积累了G LP认证检查的经验。
2003年SFDA 颁布了《药物非临床研究质量管理规范(实行)》和《药物非临床研究质量管理规范认证检查办法(试行)》。
在全国范围内对G LP实施机构开展了认证检查工作,如今已形成一套规范的认证检查程序,包括认证检查办法、G LP认证标准及申报资料要求等,使我国的G LP认证检查工作已日趋成熟。
本文将重点介绍S tudy Audit概念和方法。
S tudy Audit是近年国际上在G LP认证检查中普遍采用的,行之有效的一种方法。
即针对某一专题研究的总结报告书,以溯源的形式核对总结报告书与实验方案、方法及结果、原始数据之间的一致性,溯源试验的全过程。
国内的新G LP认证检查标准中也采用这种办法。
它有以下优点:(1)通过溯源试验的全过程可以全方位调查某一研究机构的软硬件、G LP的运转状态;(2)核实总结报告书中的每一句话、每个数据的来源是否属实;S tudy Audit方法是针对某一专题研究的总结报告书中的每一句描述、每个数据及结果的来源依据进行溯源。
本文对主要溯源对象及具体办法进行了较详细的描述。
主要溯源对象包括:专题负责人及实验人员、供试品及对照品、实验动物的接受、饲养等、给药及症状观察、指标观察、数据的统计处理方法、原始数据与实验结果的一致性、质量保证相关的包括专项实验检查及整体设施检查等。
我国增加了S tudy Audit的检查办法后,G LP认证办法基本与国际接轨,使G LP认证检查包括了Inspection和S tudy Audit二部分。
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性研究吕秋军(军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理室,北京100850)中图分类号:R99 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0281-02关键词:生物技术药物;免疫毒性;免疫原性生物技术药物由于其结构、生产工艺、保存条件、可能存在的内源性对等物和作用靶点明确等固有的特点,因此在临床前与临床研究阶段有必要进行免疫毒性和免疫原性研究,也是我国申报生物技术药物临床试验常规需要进行评价的内容。
免疫毒性是指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物)或不相关(如部分抗肿瘤药物)。
免疫原性指药物刺激机体形成特异性抗或致敏淋巴细胞的性质。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放大自身免疫反应或过敏反应。
免疫原性是药物本身具有的性质,评价生物技术药物的免疫原性,主要是因为其诱导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
免疫毒性和免疫原性的评价一般与动物重复给药毒性试验结合在一起进行,但有时需要额外试验,以进一步研究其对免疫系统的影响及其机制。
免疫毒性研究包括常规毒性试验中的免疫毒性指标观察及额外的免疫毒性试验:(1)常规的免疫毒性指标包括:白细胞总数及其分类计数、球蛋白和白Π球比值、淋巴器官Π组织的大体解剖、胸腺和脾脏的器官重量和组织学检查(胸腺、脾脏、引流淋巴结和其他部位一个淋巴结、骨髓、Peyerπs结、BA LT、NA LT)。
(2)额外的免疫毒性试验。