药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt

用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
噻吩甲吡胺
30-50
50
四、生物利用度计算的校正
药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异 与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在 着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包
括代谢酶的诱导与抑制。
900-1000
噻吩甲吡胺（Methapriline）
2-4
甲乙哌啶酮（Methyprylone）
10
呋喃旦啶（Furadantin）
1-2
表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度
药物 苯海拉明
中毒浓度 （μ g/ml）
10
致死浓度 （μ g/ml）
—
导眠能
10-80
30-100
丙咪嗪
0.7
目前较常用的是半衰期（t1/2）校正法，kwanTill校正法和剂量校正法。
（一）剂量校正法 用基本公式求算生物利用度时，一个最基本的前提是要求两种 处理的剂量一致。而有时特别是在测定绝对生物利用度时，由于 某些药物在进行非静脉给药时，由于吸收很低，在药物分析时不 灵敏或不方便，往往提高剂量，而静注较大的剂量时，可能引起 动物机体发生中毒等一些不良反应，造成静注与非静注给药剂量 不一致。此时，必须作剂量校正。
即供试处方与标准品是否等效。
例：同一药物二种不同制剂，虽然它们AUC相等，但它们的
药效显然是不一致的。
Cp
Cp
时间
血
药 浓
tp
tp
度
图4-1 两种制剂相对生物利用度的比较
从图4-1左边图可知，制剂A的最高血药浓度Cp太高，超过了最小中毒浓 度（MTC），会导致机体中毒；从图4-1右边图可知，制剂B的最高血药浓度 Cp低于有效血药浓度（MEC），无治疗效果。部分药物的有效血药浓度见表 4-1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-2。
（4.38）
F

Ft
/ Fs

( AUC )t (CLb )t / X t ( AUC )s (CLb )s / X s
（4.39）
因此，只有当标准品或静注给药的总体消除率（CLb）s与供试 品（或血管外途径给药）的总体消除率（CLb）t相等及标准品的 剂量和供试品的剂量相等时，才存在通常所习用的生物利用度
表4-1 药物治疗有效血药浓度
药物治疗浓度（μ来自g/ml）度冷丁（Dolantin）
0.6-0.75
乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）
4-6
去甲替林（Nortriptyline）
0.015-0.035
吗啡（Morphine）
0.01-0.1
炔乙蚁胺（Ethinamate）
5-10
乙醚（Ethyl ether）
狭义的生物利用度（吸收程度）的药动学定义有以下两种 （一）绝对生物利用度 定义：血管外途径给药的待测制剂的AUC和该药物静注后的 AUC两者之比值。
绝对生物利用度

AUC 口服 AUC 静注

FX o /VK X o /VK
F
（4.1）
因为以静注药物后的AUC代表100%的进入血液中
的药物量，AUC与体内药量成正比关系，由于血管外
Fs ( AUC0 )nv Dv /(AUC0 )v Dnv （4.36） 其中Dv和Dnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。
（二）半衰期校正法 Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37） 根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知
( AUC )t Ft X t /(CLb )t ( AUC )s Fs X s /(CLb )s
这样做可行的前提假设是，对于两个处方，若它们的有效
成分被体循环利用的速度与程度差别不大时，则它们的治疗效
果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义：
F AUCt AUCs
（4.2）
其中AUCt为被检制剂的药时曲线下面积；AUCs为标准制剂
药时曲线下面积。
相对生物利用度研究的问题是制剂的“等效”问题，
基本公式。
Fr ( AUC0 )t /( AUC0 )s 和 Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v
在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给
药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为控制令
其相等。但通常不可能保证两种处理后，其药物在体内的消除
完全相等。即（CLb）t和（CLb）s可能因环境变化或时间变化 而发生较大的改变。此时：
F ( AUC )t (CLb )t ( AUC )t kt Vt ( AUC )s (CLb )s ( AUC )s ks Vs
（4.40）
其中k和V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消除速率常