Survivin综述
非小细胞肺癌中Survivin的研究进展
２云南省教 育厅应用基金 （９Ｏ ７ ） ０ ｙ１３
通 讯 作 者 ： 志 鹏 洪
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的正 常肺组织和肺 间质 组织 中并 不表达 ， 这种 高度选择 性使 之 可能成为非小细胞肺癌治疗的理想靶点。 目前 部分研究 已经 尝
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中外 医学 研 究
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凋 亡 。具 有 抑 制 细胞 凋亡 和调 节 细 胞 分 裂 的 双 重 功 能 ” 。本 文 Ｊ
肺实质组织 中， 在肺 间质 中未见 阳性 细胞。非小 细胞肺 癌 中其
表 达 在 ５ ％ ～８ ％ 之 间 ’ ， 些 学 者认 为 Ｓｒｉ ｎ阳 性 表 达 与 ０ ０ 一 ｕｖ ｉ ｖ 肺 癌 患 者 年 龄 、 织学 类 型 无 明 显 相 关 ， 与 细 胞 分 化 程 度 、 组 但 临 床 分 期 密 切 相 关 ， 出 随着 临床 分 期 、 提 病理 分级 的增 加 和 淋 巴结 转 移 的 出现 ，ｕｖ ｉ 表 达 将 显 著 增 高 ，ｕｖ ｉ Ｓｒｉ ｎ ｖ Ｓ ｒｉｎ的表 达 与 肺 癌 的 ｖ 恶性 程 度 呈 正 相 关 。研 究 还 发 现 在 肺 癌 高 发地 区 宣 威 肺 腺 癌 中
凋亡抑制因子Survivin的研究进展
凋亡抑制因子Survivin的研究进展Survivin是人类凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptotic protein，IAP）家族中的一员。
Survivin主要特异性表达于人类胚胎和和发育的胎儿组织中，高表达于多数肿瘤组织。
Survivin的作用机制主要包括抑制肿瘤细胞凋亡、参与细胞周期调控及促进血管形成。
因此，Survivin可成为基因治疗的一个新靶点。
标签：Survivin；肿瘤；凋亡抑制；细胞周期；血管形成；基因治疗1997年，Ambrosini等[1]利用效应细胞蛋白酶受体-1cDNA在人类基因组库中筛选并分离出了一种新的可抑制细胞凋亡的基因，命名为Survivin。
Survivin 属人类凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptotic protein，IAP）家族成员，也是迄今为止发现的功能最强的凋亡抑制因子。
Survivin主要特异性表达于人类胚胎、发育的胎儿组织中和大多数人类肿瘤组织，表达程度的高低与肿瘤的恶性程度有关。
其在不同肿瘤组织中的高表达受多种机制调控，与肿瘤的发生、发展、转移、化疗耐药、放疗不敏感性及患者的预后等密切相关，因此被认为是抗肿瘤治疗的新靶点。
现对Survivin的結构特征、生物学功能、在肿瘤治疗中的作用几个方面做一综述。
1 Survivin的结构特征Survivin基因位于人17q25染色体上，全长14.7 kb，由3个内显子和4个外显子组成，编码16.5 kDa的蛋白质。
Survivin是IAP家族中最小的成员，由142个氨基酸组成，具独特的结构：不同于IAP家族其他成员，Survivin缺乏特有的锌指结构；SurvivinN-末端仅含有一个单独的含半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP 重复序列（cys/his bacuiouvirus IAP repeat，BIR），包含70～80个氨基酸，由3股反平行β片层和4个α螺旋组成，是Survivin发挥凋亡抑制作用的必要结构；SurvivinC-末端有一个由40个氨基酸组成的长α螺旋结构，可与纺锤体的γ微管蛋白结合，参与调控细胞有丝分裂。
Survivin在肿瘤中的表达的研究进展
Survivin在肿瘤中的表达的研究进展Survivin是一种重要的抗凋亡蛋白，在肿瘤发展过程中扮演着重要的角色。
它的高表达与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
在近年来的研究中，越来越多的学者对Survivin 在肿瘤中的表达进行了深入的研究，取得了一系列重要的进展。
本文将综述Survivin在肿瘤中的表达的研究进展，包括其在各种肿瘤中的表达情况、表达机制及其在肿瘤治疗中的潜在应用。
Survivin在多种肿瘤中的表达水平普遍升高，包括但不限于乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、直肠癌、前列腺癌、膀胱癌等。
研究表明在乳腺癌中，Survivin的高表达与患者的肿瘤分级、淋巴结转移、复发和预后密切相关。
而在肺癌中，Survivin的高表达与肿瘤的耐药性和恶性程度相关。
在胃癌、直肠癌和其他肿瘤中也发现了Survivin的高表达与肿瘤的发展和预后密切相关。
Survivin在肿瘤中的表达受到多种因素的调控，包括转录因子、miRNA等。
研究发现，Survivin的转录水平受到多种转录因子的调控，如NF-κB、STAT3等，这些转录因子的活化能够显著促进Survivin的表达。
miRNA也是调控Survivin表达的重要因素，在肿瘤中常见的miRNA如miR-203、miR-195等可以通过抑制Survivin的表达来抑制肿瘤的生长和转移。
Survivin的表达还受到各种信号通路的调控，如PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信号通路的活化均能够促进Survivin的表达。
三、Survivin在肿瘤治疗中的潜在应用由于Survivin在肿瘤中的高表达与肿瘤的发展和预后密切相关，因此抑制Survivin的表达已成为肿瘤治疗的重要策略之一。
目前针对Survivin的治疗手段主要包括小分子抑制剂、抗体药物、基因治疗等。
小分子抑制剂如YM155、LY2181308等已经进入临床试验，在肿瘤治疗中显示出良好的抗肿瘤效果。
针对Survivin的疫苗治疗也取得了一定的进展，研究显示Survivin疫苗可以有效刺激机体产生特异性免疫应答，抑制肿瘤的生长和转移。
Survivin在肿瘤中的表达的研究进展
Survivin在肿瘤中的表达的研究进展Survivin是一种在肿瘤细胞中高表达的蛋白质，它在细胞凋亡、细胞周期调控、细胞迁移和侵袭等多种生物学过程中发挥重要作用。
近年来，关于Survivin在肿瘤中的表达和作用机制的研究成果不断涌现，为深入理解肿瘤发生发展提供了重要线索。
本文将围绕Survivin在肿瘤中的表达的研究进展进行综述，以期为临床肿瘤治疗和预防提供理论支持和实践指导。
一、Survivin在肿瘤中的表达情况Survivin是一种抗凋亡蛋白，其在正常组织中表达水平较低，但在多种肿瘤中表达水平明显升高。
研究表明，Survivin的高表达与肿瘤的发生、发展和恶性程度密切相关。
在乳腺癌、大肠癌、肺癌和胃癌等多种肿瘤组织中均能检测到Survivin的高表达，而在正常对照组织中表达水平很低或者根本不表达。
Survivin的高表达还与肿瘤的预后和化疗药物的疗效密切相关。
可以看出，Survivin在肿瘤中的表达与肿瘤的生物学行为及临床转归密切相关。
二、Survivin在肿瘤中的作用机制1. 抗凋亡作用：Survivin通过抑制半胱氨酸蛋白酶活性，干扰凋亡激活信号通路，抑制半胱氨酸蛋白酶激酶活性等多种机制发挥抗凋亡作用，促进肿瘤细胞的生存和增殖。
2. 细胞周期调控：Survivin在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用，通过与细胞分裂相关蛋白复合物结合，调控细胞有丝分裂的进行，促进肿瘤细胞的增殖和分化。
3. 促进肿瘤细胞迁移和侵袭：Survivin通过调控促进肿瘤细胞粘附、迁移和侵袭的信号通路和蛋白质表达，促进肿瘤的转移和侵袭。
Survivin在肿瘤中的高表达通过多种途径参与和调控肿瘤的发生和发展，是一种重要的肿瘤相关蛋白。
三、Survivin在肿瘤治疗中的应用前景随着对Survivin在肿瘤中作用机制的深入理解，人们开始尝试利用Survivin作为肿瘤治疗的靶点。
目前，针对Survivin的治疗策略主要包括基因治疗、RNAi技术和小分子靶向药物等多种手段。
Survivin蛋白在肿瘤中表达的研究进展
Survivin蛋白在肿瘤中表达的研究进展生存素survivin是凋亡抑制蛋白家族的重要一员，具有调节细胞周期和抑制细胞凋亡的重要作用，关系到细胞的存亡。
研究表明survivin在正常组织、良性肿瘤组织和癌旁组织中不表达或者低表达，而在恶性肿瘤组织中呈现高表达。
本文就survivin的生物学特性以及它在各类肿瘤中的表达作一综述。
标签：survivin 生存素肿瘤表达1 survivin的生物学特性1.1 survivin的结构凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis，IAPs）包括c-IAP1、c-IAP2、X-IAP、MLIAP、NAIP、ILP-2、Apollon/BRUCE和survivin八个成员。
生存素survivin 作为凋亡抑制蛋白家族的重要成员，是由耶鲁大学Ambrosini[1]等在1997年首次应用效应细胞蛋白酶受体1（effector cell protease receptor-1，EPR-1）cDNA在人类基因组中筛选出来的。
Survivin基因位于染色体17q25，包含3个内显子和4个外显子，全长14.7kb。
它的分子结构与IAP家族其他成员有所不同，其他家族成员一般具备2-3个杆状病毒串联组成的IAP重复结构BIR，而survivin分子质量最小，只含有一个BIR结构，缺乏指环结构域，在羧基末端形成由40个氨基酸组成的α螺旋结构[2]，其独特的结构，使survivin具备了抑制细胞凋亡的作用。
1.2 survivin的分布研究表明，survivin与家族其他成员在细胞分布中截然不同，它在胎盘、胸腺组织和结肠黏膜隐窝的上皮细胞等分化成熟的正常组织中有少量的表达，在大多数的肿瘤组织中呈现高表达，而在分化成熟的其他组织中未见表达[3]。
这一分布特点，使得在肿瘤的治疗研究中靶向survivin免疫治疗和基因治疗能够在正常组织不受影响的情况下促使肿瘤细胞的凋亡。
非小细胞肺癌中Survivin和Sp1的表达及意义
非小细胞肺癌中Survivin和Sp1的表达及意义Survivin是近年来发现的一种抗凋亡因子,是IAPs家族的成员,也是目前发现的最强的凋亡抑制因子。
Survivin基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白,分子量16. 5 kD,在人类胚胎发育组织和绝大多数肿瘤组织中均有表达,除睾丸、胸腺和胎盘外,在分化正常的组织中不表达。
其表达与细胞周期密切相关,是G2 /M期的调节基因,参与细胞周期调控、有丝分裂及肿瘤的恶性转化,并与肿瘤的发生发展和预后密切相关。
Survivin在肿瘤细胞中表达越强烈,其对癌细胞的抑制能力越强,癌细胞的生存能力和肿瘤的恶性程度也随之增高,癌细胞更容易侵袭周围组织而发生转移,由此导致患者的生存期缩短,死亡率增高,因而日益受到肿瘤研究者的关注。
Falleni等用RT2PCR和免疫组化法测定NSCLC中Survivin mRNA和蛋白表达情况,结果与正常肺组织相比, Survivin mRNA和蛋白明显增高。
Sarela等用RT2PCR 检测结肠癌组织中SurvivinmRNA,发现Survivin与病理演进有关,且能预测Ⅱ期结肠癌的发生及预后。
研究中NSCLC中Survivin表达率为81. 6% ,显著高于良性肺疾病组( P < 0. 01) 。
研究还发现,肺癌组中低分化与未分化组Survivin阳性表达率为96. 6% ,中分化组为84. 8% ,高分化组为68. 9% ,表明随着组织分化程度的降低,Survivin阳性表达率逐渐升高,且表达差异显著。
临床分期Ⅲ期Survivin阳性表达率( 87. 0% )明显高于临床分期Ⅰ～Ⅱ期(72. 1% ) ,说明Survivin阳性表达还与临床分期有关。
有淋巴结转移组中Survivin的阳性表达率(90. 4% )明显高于无淋巴结转移组(68. 1% ) ,这些结果表明Survivin在肺癌进展和转移中可能起作用,与文献报道一致,提示Survivin可能通过抑制肺癌细胞的凋亡而在NSCLC发生、发展及淋巴结转移中起了重要作用。
survivin
survivin帮助癌细胞的蛋白质的结构当癌细胞快速增生时，它们好像需要一种名为survivin的蛋白质的帮助。
这种蛋白质在癌细胞中含量很丰富，但在正常细胞中却几乎不存在。
癌细胞与survivin蛋白的这种依赖性使得survivin自然成为制造新抗癌药物的靶标，但是在怎样对付survivin蛋白这个问题上却仍有一些未解之谜。
最近据一些研究人员报道，survivin蛋白出人意料地以成双配对的形式结合在一起——这一发现很有可能为抗癌药物的设计提供了新的锲机。
Survivin蛋白属于一类防止细胞自我破坏(即凋亡)的蛋白质。
这类蛋白质主要通过抑制凋亡酶(caspases)的作用来阻碍其把细胞送上自杀的道路。
以前一直没有科学家观察到survivin蛋白与凋亡酶之间的相互作用。
也有其它迹象表明survivin蛋白扮演着另一个不同的角色——在细胞分裂后帮助把细胞拉开。
为了搞清survivin蛋白到底起什么作用，美国加利福尼亚州的结构生物学家Joseph Noel和同事们率先认真观察了它的三维结构。
他们将X射线照射在该蛋白质的晶体上，并测量了X射线的偏转角度，这可以让研究人员计算出蛋白质中每个原子所处的位置。
他们得到的结果指出，survivin蛋白形成一种结和，这是其它凋亡抑制物不形成的。
这几位研究人员在7月份出版的《自然结构生物学》杂志中报告，survivin分子的一部分出人意料地与另一个survivin 分子的相应部分连结在一起，形成了一个被称为二聚物(dimer)的蛋白质对。
研究人员推测这些survivin蛋白的二聚物可能在细胞分裂时维持关键的分子结构。
如果这种蛋白质必须成双配对后才能发挥作用，那么用一种小分子把它们分开也许能对付癌症。
生物化学家Guy Salvesen说，掌握了survivin蛋白的结构“并没有澄清它是怎样防止细胞自杀的疑点”。
但是他说，这些蛋白质配对的事实确实让人惊奇，“你几乎很难找到不重要的二聚作用区域”。
Survivin在甲状腺癌中的研究进展
第34卷第4期吉林医药学院学报V 01．34N o ．42013年08月J our nal ofJi l i nM edi calC ol l e ge A ug ．2013文章编号：1673-2995(2013)04-0289-04Sur vi vi n 在甲状腺癌中的研究进展R es ea r cn pr oR r e sson s ur vna nm tnV r ol d c a nce r—l1●■●…●l综述丁艳1，王宁1，陈晓杰1综述，徐冶2’审校(吉林医药学院：1．临床医学院；2．医学科研实验室，吉林吉林132013)摘要：Sur vi vi n 是凋亡蛋白抑制因子(1A P)家族中分子量最小、结构独特的成员，具有抑制凋亡、调节细胞分裂和参与血管形成等的多种功能。
Sur vi vi n 在恶性甲状腺癌中高表达，在正常甲状腺组织中不表达，其表达的特异性具有成为甲状腺癌诊断的标志物和肿瘤治疗新靶点的潜力。
本文就Sur vi vi n 及其在甲状腺癌的表达、诊断和治疗方面的研究进展作一综述。
关键词：Sur vi vi n ；甲状腺癌；研究进展中图分类号：R 736．1文献标识码：A甲状腺癌(Thyr oi d car ci nom a ，TC )是内分泌肿瘤常见的恶性肿瘤之一，临床发现的甲状腺结节有5％一10％为甲状腺癌…，男女比例约为1：5。
其发病机制尚不清楚，目前主要起因是由原癌基因序列的过度表达、突变或缺失所引起的疾病。
Sur vi vi n 是新近发现的l A P 家族成员，具有抑制凋亡、调节细胞分裂和参与血管形成等的多种功能。
目前Sur vi vi n 在消化道肿瘤、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤及淋巴造血系肿瘤等方面的研究报道较多，但在甲状腺癌方面的关注较少，未来Sur vi vi n 在甲状腺癌发病机制及其靶向治疗方面可能成为关注的热点。
1Sur vi vi n 简介1．1Survi vi n 的来源、结构和组织分布Sur vi vi n 是A m br os i ni 等人在1977年利用效应细胞蛋白酶受体一l (ef f ect orce l l pr ot eas e r ecept or -1，E PR ．1)cD N A 在人类基因组文库中首先筛选并克隆出来。
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Survivin 基因是1997年Altieri 等(52)利用效应细胞蛋白酶受体-1 (EPR-l) cDNA 筛选克隆出的一种凋亡抑制基因。
Survivin 基因定位于人17 号染色体顶端(17q25), 靠近端粒，包含 3 个内含子和 4 个外显子, 全长14.7kb，survivin 蛋白由142个氨基酸组成，分子量大小是16.kd,是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP) 家族的最小成员。
Survivin 有杆状病毒重复结构(BaeuloviruslApRepeat,BIR),为IAP 家族所必须含有的结构，BIR 是Survivin 发挥抗凋亡必需的结构。
与其他IAP 家族成员不同的是，survivin 仅含有一个BIR 结构域和一个 C 末端的 a 螺旋结构,，且 C 末端没有环指结构，其结构呈二聚体化排列，是Survivin基因抗凋亡作用必需的。
a螺旋结构是Survivin在细胞周期中与纺锤体微管结合的位点，主要调节Survivin 基因的定位分布,抑制细胞凋亡。
若此处突变则丧失与微管结合的能力而不能发挥抗凋亡的作用。
在结构上Survivin 是同源二聚体，Survivin 蛋白单体结合成对称的二聚体,是Survivin 抗凋亡所必需的。
由于Survivin 蛋白单体和对称二聚体的稳定性及抗凋亡功能的不同,二聚体连接处是干扰Survivin 蛋白功能的靶位之一。
与IAP 家族其他成员不同的是，survivin 仅含有一个列BIR 结构域，缺乏其他成员所特有的环指结构[15]。
而且survivin基因缺乏一个caspase相关招募区，该区对于结合和灭活caspase (凋亡效应器)起到重要的作用[16]。
Survivin有维持有丝分裂和抑制细胞凋亡的双重功能[17]。
52 Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel Anti-apoptosis gene, Survivin, expressed in cancer and lymphoma [J]. Nature Med, 1997, 3(8): 917~921Casse EC, Baird S, Korneluk RG, et al. The inhibitors of apoptosisand their emerging role in cancer. Oncogene. 1998, 17(25): 3247-59.16.Schimmer A. Inhibitor of apoptosisproteins: translating basic knowledge intoclinical practice. Cancer Res. 2004, 64(20): 7183-90.17.Altieri DC and Marchisio Pcet al. Survivin apoptosis: an interloper between celldeath and cell proliferation in cancer. Lab Invest. 1999, 79(11): 1327-33. Survivin 在组织中的表达Survivin 除了在胚胎组织显著表达外，在大多数正常组织中Survivin 均不表达，仅在造血干细胞、胸腺、子宫内膜组织的细胞中可检测到有Survivin 的低表达。
Survivin 在多几乎所有恶性肿瘤组织中均高表达，如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌等60 余种肿瘤组织或细胞[86]。
因为survivin 在肿瘤细胞的特异性表达，其可作为肿瘤早期诊断的标志物，所以，检测尿液中survivin 可作为一种早期非侵入性的膀胱癌的方法之一。
有研究结果表明[19] ，在膀胱癌患者尿液中可检测到survivin 的表达，敏感性为100%，特异性为95%，呈阳性表达的患者复发率高。
在正常组织中未检测到Survivin 的表达说明在正常成人组织中Survivin 表达是静止的。
一但细胞发生转化或细胞恶变时Survivin 又重新获得表达,应用多种方法证实, Survivin 的mRNA 和蛋白在近乎所有的恶性肿瘤组织都有高表达,这一现象显示Survivin 在恶性肿瘤组织中处于失控的表达状态。
一般认为，细胞核中的Survivin 控制有丝分裂，细胞质或线粒体中Survivin 则保护细胞免于凋亡[30]。
在保守的输出蛋白exportin-1细胞核输出信号(NES)控制下，survivin由细胞核进入细胞浆；如果NES 发生突变，survivin 蓄积于细胞核内，细胞就不再发生分裂，survivin 就丧失了抗肿瘤凋亡的功能[28]。
定位于肿瘤细胞线粒体内膜的Survivin，遇到凋亡信号的刺激，survivin由线粒体进入细胞浆内以阻止肿瘤细胞凋亡的发生[25]。
由于在肿瘤组织中survivin 过量表达的高度特异性，以及它为恶性肿瘤细胞生存所必需的，因而它很可能是将抗细胞凋亡和细胞恶变直接联系起来的桥梁，因此survivin 被认为是抗肿瘤治疗的一个重要靶点。
[30]Li F, Yang J, Ramnath N, et al. Nuclear or cytoplasmic expression of Survivin: whatis the significance? [J].Int J Cancer 2005;114:509-12.86. Altieri DC. Validating survivin as a cancer therapeutic target. Nat Rev Cancer. 2003,3(1): 46-54.[19]Smith SD, Wheeler MA, Plescia J, et al. Urine detection of Survivin and diagnosis of bladder cancer[J]. JAMA, 2001;17; 285(3):324-8.28. Knauer SK, Kramer OH, Knosel T, et al.Nuclear export is essential for the tumor-promoting activity of survivin. FASEB J. 2007, 21(1): 207-16.25. Dohi T, Beltrami E, Wall NR, Plescia J and Altieri DC: Mitochondrial surviving inhibits apoptosisand promotes tumorigenesis.J Clin Invest. 2004, 114(8): 1117-27.Survivin 功能Survivin 主要功能是抑制细胞凋亡和调控有丝分裂。
当survivin 位于线粒体内时起到保护细胞抑制凋亡的作用，当survivin 位于胞浆内时影响间期微管的稳定，在细胞周期中起着重要的调节作用。
Survivin 的二聚体结构及其带负电荷的伸展表面决定了survivin 对细胞凋亡和有丝分裂周期具有双重调控功能[61]。
1.survivin 抑制细胞凋亡细胞增殖与凋亡之间的动态平衡对于维持真核细胞生物的发育及稳态是至关重要的。
Survivin 是IAP 家族中目前发现最强的凋亡抑制因子。
在有效沉默survivin 后，通过对肿瘤细胞凋亡变化的研究，结果显示肿瘤细胞的凋亡率明显提高[16]。
在哺乳动物细胞内上调survivin 的表达可以抑制细胞的死亡；抑制肿瘤细胞中Survivin 的表达，可以导致肿瘤细胞的死亡。
Survivin 可调控凋亡的通路十分复杂，可能主要通过几种通路抗凋亡。
caspase 级联式激活并溶解蛋白质是凋亡发生的核心机制。
Survivin 通过P21 抑制caspase能抑制细胞色素c从线粒体中释放，抑制caspase活性而抗凋亡(113)。
s urvivin通过与辅助性线粒体源性caspase激活因子(SMAC )结合，并对抗SMAC的作用，而抑制caspase活性，并且保护其他IAP家族成员免受SMAC 抑制而维持其抗凋亡功能，从而增强IAP 家族成员的抗凋亡功能。
survivin通过抑制caspase-7和caspase-3的活性，阻断细胞凋亡过程。
s urvivin 通过与纺锤体纤维特异结合，间接抑制纺锤体被Caspase水解，从而保护有丝分裂细胞器完整性,抑制细胞凋亡。
2. survivin 参与细胞周期调控Survivin 不仅具有抑制细胞凋亡的作用，还能调控细胞周期。
细胞周期运动的过程其实就是细胞增殖的过程。
Survivin 主要在G2/m期集中表达[46],具有细胞周期依赖性，是细胞周期G2/M 期的调节基因。
Survivin 的过表达促进肿瘤细胞通过G2/M期的检查点(checkpoint),促进有丝分裂[61],从而促使肿瘤的发生。
Survivin 高表达还可引起有丝分裂异常，Survivin 异常表达可导致细胞内出现多个中心体、胞质分裂障碍、并发生多极有丝分裂纺锤体和多核巨细胞的产生等异常表型[117、118],这些改变在肿瘤细胞中是很常见的,导致染色体的不稳定性从而使癌基因过度表达或使已经肿瘤抑制基因表达。
3. survivin 促进血管生成血管内皮细胞增殖与凋亡的动态平衡决定了血管形成过程。
体内肉芽组织中新生毛细血管survivin 的表达量很高, 而在正常皮肤非增殖性毛细血管内皮的细胞中survivin 表达量极低。
有研究表明, survivin 可能是血管形成过程中生长因子诱导的保护性基因,维持血管内皮细胞的正常增殖,调节病理性或生理性的血管形成。
研究发现[127],使用RNA 干扰和反义Survivin 寡核苷酸均可促进恶性肿瘤组织血管内皮细胞的凋亡,抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移,减少肿瘤组织内毛细血管形成。
Survivin 的表达与依赖新生血管形成的细胞生长、浸润及转移有着密切的关系[69, 70, 71]。
[61] Ingo T,Karin S,Bernd D,et al.Survivin is negatively regulated by early growth response(Egr)-1 transcripion factor in acute myeloid leukemia[J].Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2006,108:1943.[113] MESRI M, WALL NR, LI J, et al. Cancer gene therapy using a survivin mutant adenovirus [J]. J Clin Invest, 2001, 108 (7):981-990.[16] Zhenxian D, Haiyan Z, Daxin G, et al. AntiSurvivin oligonucleotidesinhibit growth and induce apoptosis in human medullary thyroid carcinomacells[J]. Experimental and molecular medicine, 2006, 38(3): 230-240.46. Reed JC, Bischoff FR. BIRinging chromosomes through cell division and survivinthe experience. Cell. 2000, 102(5): 545-8.[67]Li F,Ambrosini G,Chu EY,et al.Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by survivin[J].Nature,1998,396:580-584.[68]Uren AG,Wong L,Pakuach M,et al.Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype[J].Curr Biol,2000,10:1319-1328.61 Rosa J, Canovas P, Islam A, et al. Survivin Modulates Microtubule Dynamics and Nucleation throughout the Cell Cycle[J]. Mol Biol cell, 2006 ，17(3):1483~1493.[69]O' Connor DS,Schechner JS,Adida C,et al.Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cells[J].Am J pathol, 2000,156:393-398.57.Mehrotra S, Languino LR, Raskett CM, et al. IAP regulation of metastasis. Cancer Cell. 2010, 17(1):53-64.58.McKenzie JA, Liu T, Goodson AG,et al. Survivin enhances motility of melanoma cells by supporting Akt activation andarSgintego血CpancerRes. 2010, 70(20): 7927-37.[117] KALLIO MJ, NIEMINEN M, ERIKSSON JE. Human inhibitor of apoptosis protein survivin participates in regulation of chromosome segregation and mitotic exit [J]. FASEB J, 2001, 15(14):2721-2723.[118] LI F, ACKERMANN EJ, BENNETT CF, et al. Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function [J]. Nat cell Biol, 1999, 1(8):461-466.[127] COMA S, NOE V, LAVARINO C, et al. Use of siRNAs and antisense oligonucleotides against survivin RNA to inhibit steps leading to tumor angiogenesis [J]. Oligonucleotides, 2004, 14(2):100-113.Surviving 与膀胱肿瘤Survivin相关的肿瘤基因治疗由于在肿瘤中Survivin高表达，因而抑制Survivin可以诱导肿瘤细胞的自身凋亡，可以增强化疗或放疗对肿瘤细胞凋亡的诱导，增加肿瘤细胞对化疗或放疗的敏感性，这是其它抑制肿瘤凋亡的基因不具备的特点。