生物分子网络
生物大分子互作网络的基础和应用
生物大分子互作网络的基础和应用随着生物技术的发展，人们开始深入探讨生物大分子互作网络的构建和应用。
生物大分子包括蛋白质、核酸、多聚糖等，它们之间的互作网络关系密切，涵盖了生物学、化学、物理学等多个学科领域。
本文将从生物大分子互作网络的构建和应用两个方面讨论其基础和发展。
一、生物大分子互作网络的构建生物大分子互作网络是指在生物体内，大分子之间相互作用、相互影响而形成的网络。
构建这种网络需要获得大量的大分子互作数据，包括蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸、核酸-核酸等互作关系。
目前，常用的建立生物大分子互作网络的方法主要有以下几种：1.高通量筛选法：该方法利用高通量技术，对大量的生物大分子进行筛选和互作检测，从而得到大量的互作数据。
2.蛋白质结构拓扑分析法：该方法通过分析蛋白质结构中的拓扑结构，确定其互作关系。
当前，常用的蛋白质结构分析工具有Cluspro、ZDOCK等。
3.生物信息学方法：该方法利用生物信息学技术，挖掘生物大分子的互作网络。
例如，利用基因共表达分析，可以推测出蛋白质的互作关系。
以上方法在生物大分子互作关系的研究中发挥了重要的作用。
二、生物大分子互作网络的应用生物大分子互作网络的发展给医学和药物研究等领域带来了很多机会。
以下是其主要应用：1.药物研究：生物大分子互作网络的构建可以帮助药物研究的开发，为药物发现提供新的思路。
例如，可以通过网络分析，筛选出与疾病相关的蛋白质和化合物，有助于新药的开发。
2.疾病诊断：生物大分子互作网络还可以用于疾病的诊断。
通过分析疾病相关大分子的互作网络，可以发现关键的生物标志物，用于疾病的早期诊断。
3.生物信息学：生物大分子互作网络对于生物信息学领域的发展也有着重要的作用。
生物大分子互作网络的构建和分析可以为研究蛋白质功能、结构和进化等提供新的方法。
4.环境保护：生物大分子互作网络的研究还可以应用于环境保护。
通过分析生物大分子在环境污染物暴露下的影响，可以指导环境治理和保护。
第1,2章_生物分子网络方法及其在系统生物学中的应用
LUONAN CHEN RUI-SHENG WANG XIANG-SUN ZHANG
Osaka Sangyo University, Japan Renmin University of China, China Chinese Academy of Science, China
模板： 亲代DNA分子的两条链 原料： 游离的4种脱氧核苷酸（A、G、C、T） ★条件：
能量： ATP （呼吸作用提供） 酶： 解旋酶、DNA聚合酶等
1.1.2、1.1.3 基因表达： 转录( Transcription)和翻译(Translation)过程
在真核生物中,一个基因可以通过不同的剪接变异体来编码多 种蛋白质,也就是说,相同的pre-mRNA通过不同的外显子的排 列而产生不同的mRNA,称为选择性剪接.在原核生物中,基因很 少含有内含子,因此没有剪接. 在进行转录之前,DNA 的双螺旋结构需要解开,其本身是在染色 体上的,因此解旋的过程需要一些酶的参与.
Dynamics:
一生命是动态的,动态存在于生物体的每一个内阶段水平.
System:
在细胞组中,单个组件总是接收信号并输出信息.因而不同的细胞 之间可进行有规律的交流,这就调节了它们的集体行为.其所有的 成分一起缠绕成一个复杂的细胞系统,共同执行生物功能和系统 行为.不管是在原核还是真核生物中,系统行为的本质是对局部相 互作用做出的协同反应.
真核生物和原核生物之间的区别导致了这两种生物体中许多 细胞构建块和生命过程的巨大差异.但是真核细胞和原核细胞 都含有一个具有遗传性物质的的核区域. 细胞由四种基本类型的分子组成：小分子、DNA、RNA和蛋 白质.细胞中的小分子包括水、糖、脂肪酸、氨基酸和核苷 酸.它们要么是大分子（DNA、RNA、蛋白质）的基本组成部 分,要么是重要的独立单元,如信号转导和能量来源.大多数真 核生物和原核基因组都是脱氧核糖核酸（DNA）,但一些病毒 含有核糖核酸（RNA）基因组.DNA和RNA是由单体亚基链组 成的高分子大分子.
生物分子网络6
如果基因a和b有遗传互作，化合物F和b有化学遗 传互作，则很有可能是因为F抑制了基因a的产物
这对于认识药物的作用对象、功能、通路都是非 常有用的
Chemical Genetic Interactions
Chemical Genetic Interactions
Chemical Genetic Interactions
Multi-drug resistant genes
Multi-drug resistant genes
Comparison of GI and CGI Results
为什么不完全一致？
Clustering of CGI and GI profiles
估计酵母中的联合遗传网络大约有100,000 个互作。
对联合致死或致弱的关注
能够找到功能上相互互补的基因 能够找到参与致死性生物通路的基因 推测未知基因的功能 研究不同生物通路的关系 将遗传互做和其他类型的特征作比较，比如功能，
序列相似性，物理互做等…
遗传互作和其他基因对特征
Genes with same sub-cellular localization (p < 10−70).
生物学网络6
遗传互作
Genetic interaction (GI)是两个基因在逻辑上的互作，这种 互作能够影响到表型
遗传互作的类型 遗传互作的检测方法（SGA） 遗传互作与物理互作
遗传互作的类型
Z
遗传互作的类型
Synthetical lethal
Meet the following relationship
Gene pairs encoding homologous proteins (p < 10−22).
生物分子网络 第二章
第二章一.名词解释1.全局耦合网络：任意两个点之间都有边直接相连，完全连接。
2.最近邻耦合网络：每一个节点只和它周围的邻居节点相连。
3.星形耦合网络：有一个中心点，其余N-1个点都只与这个中心点连接4.均匀网络：当k >> <k>时，度为k的节点几乎不存在。
因此这类网络也成为均匀网络或指数网络5.无标(尺)度网络：由于这类网络的节点连接度没有明显的特征长度6.随机网络：节点度的分布将遵循钟形曲线分布。
按照这种分布，大多数节点拥有的连接的数目都相差不多7.鲁棒性：如果移走少量节点后，网络中的绝大部分节点仍是连通的，那么称该网络的连通性对节点故障具有鲁棒性或者稳健性。
8.脆弱性：蓄意去除少量度最高的节点就可破坏无标度网络的连通性9.设计网络：随机网络中节点总数N是预先给定的，所以它们是静态的、固定的、平衡的网络，也有称为设计网络10.演化网络：若网络模型的节点总数不是预先给定的，而是逐步增减的，则它们是动态的、增长的、非平衡的网络，或者称为演化网络(evolving network)11.马太效应：新的节点更倾向于与那些具有较高连接度的“大”节点相连接，这种现象也称为“富者更富（rich get richer）”或“马太效应(Matthew effect)”。
12.分形几何：普通几何研究的对象一般都具有整数的维数，比如，零维的点、一维的线、二维的面、三维的立体、乃至四维的时空。
分形几何（fractal geometry）是研究具有不一定是整数的维，而存在一个分数维数的空间。
13.适应度：在许多实际网络中，节点的度及其增长速度并非只与该节点的年龄有关，有时是与节点的内在性质有关的，Bianconi和Barabasi把这一性质称为节点的适应度（fitness）14.模块：模块（model）是指一组物理上或功能上连接在一起的、共同完成一个相对独立功能的节点。
15.模体：具有高聚类性的网络在局部可能包含各种由高度连接的节点组构成的子图（subgraph），如三角形，正方形和五角形，其中一些子图所占的比例明显高于同一网络的完全随机化形式中这些子图所占的比例，这些子图就称为模体。
生物分子互作网络的建模和探究方法
生物分子互作网络的建模和探究方法生物分子是生命活动的基本组成部分，它们不仅单独存在，还可以通过相互作用形成复杂的分子系统，并参与各种生物学过程。
因此，建立生物分子互作网络的模型并探究其特性对于深入研究生命现象，诊断疾病和研发药物具有重要意义。
生物分子的互作关系可以描述为一个图形，其中节点代表分子，边表示它们之间的相互作用。
建立生物分子网络的第一步是从文献和实验中收集和整理分子相互作用关系，然后将它们转换成网络结构，即确定节点和边的连接方式。
在转换分子相互作用关系的过程中，存在多种方法和标准。
例如，可以采用物理或生物化学方法，通过蛋白质互作实验或蛋白质结构预测等手段来鉴定分子之间的关联关系。
同时，在确定节点和边的连接方式时，可以采用不同的阈值来筛选相互作用关系，以保证网络的准确性和可靠性。
建立好生物分子互作网络模型后，就可以对其进行进一步的探究，并发掘网络中存在的一些特性和规律。
其中，最基本的是网络的拓扑结构，即节点的度分布、聚类系数、平均路径长度等特征。
这些特性反映了网络的复杂程度、稳定性和演化规律等信息。
在探索和分析分子网络的特性时，可以借助计算机模拟和数据挖掘技术。
其中，最为常用的是基于图形理论的方法，如最短路径算法、聚类算法、社区检测算法等。
这些方法可以对网络进行表征和分类，并发掘网络中存在的结构特征和功能模块等信息。
除了对分子网络的静态分析外，还可以采用动态建模和模拟方法，模拟和预测分子网络的演化和响应过程。
这也是研究生物体内许多重要生物过程时的一种有效手段。
动态分析可以通过建立动态模型和解析微分方程等方式来进行，并结合实验数据进行参数估计和模型验证。
在建模和分析生物网络时，需要注意的是，生物系统是复杂的、动态的、异质的。
网络的建立和分析只是一个起点，随着新的数据和知识的不断增加和更新，网络模型也需要不断完善和优化，以更好地反映生物学现象的本质。
总之，生物分子互作网络的建模和探究方法是生物系统科学的一个重要分支，它可以为生命科学、医学和药物研发等领域提供重要的技术支持和科学依据。
生物分子网络 基本概念
小世界模型（WS模型）
Duncan J. Watts and Steven H. Strogatz ： “Collective dynamics of small-world networks”
Network modules
ER(random) graphs
Erdös和Rényi in the 1950s and 1960s
P(k) eλλk k!
Degree distribution of a random graph, and an example of such a graph.
• 平均节点度为： d = (N − 1)p.
• 聚类系数为：C = p.
Random graphs
• Random graphs are a very useful model to compare with the real networks behavior
• the ER model differs from real networks in two crucial ways:
Clustering Coefficient
Most of My friends know each other!
Clustering coefficients take values in the range and it measures the tendency of the network to form highly interconnected regions called Clusters.
The Scale-free model by Barabási and Albert
生物分子交互网络的构建及其拓扑学特性分析
生物分子交互网络的构建及其拓扑学特性分析愈发发展的科技和技术，为我们探究生命的奥秘带来了更多的可能性。
而在生命过程中，分子间的相互作用往往受到重要关注，这些相互作用构成了生物分子交互网络。
分析这些网络的拓扑学特性不仅能够揭示其内在机制，同时也为我们的生命科学研究提供了新的思路和工具。
一、生物分子交互网络构建的方法目前，构建生物分子交互网络的方法主要有两种：实验方法和计算方法。
实验方法主要包括酵母双杂交法、免疫共沉淀法、质谱分析法等。
这些方法可以直接得到生物分子间的相互作用信息，但也存在诸多限制，如费时、成本高、鉴定准确性等问题。
计算方法主要包括基于同源性的方法、基于域-域互作的方法、基于共表达模式的方法等。
这些方法可以通过分析生物分子的序列或表达数据，并利用预测算法，构建生物分子间的相互作用网络。
计算方法大大提高了分析效率和网络的范围，但也面临着预测准确性、遗漏、重复等问题。
二、生物分子交互网络的拓扑学特性拓扑学是研究空间形态和其内在性质的学科，研究物体保持其形状不变的变形。
而在生物分子交互网络中，拓扑学则是研究网络节点与边的排列、连接和分布的学科。
常见的拓扑学特性包括度分布、聚类系数、节点介数中心性、网络直径、小世界网络等，这些特性能够揭示网络的整体特征以及节点与边的作用。
度分布指节点的度数，即和该节点相连的边的数量。
在生物分子交互网络中，度分布通常是符合无标度网络特性的，即大部分节点的度数很小，但有少数节点的度数很大。
这意味着网络中存在一些关键节点，这些节点的重要性更高，其蛋白质也往往具有重要的生物学功能。
聚类系数指节点邻居中连接的比例，即节点相邻的节点之间有多少连线。
在生物分子交互网络中，常见的聚类系数较高，这意味着在整个网络之内，节点群之间的连接更加紧密，互相协调更加密切。
节点介数中心性指节点在网络中作为中介者的能力。
在生物分子交互网络中，这些节点通常是连接不同部分的节点，具有更大的功能。
生物分子网络 第4章 基因调控网络及其模型
第4章 基因调控网络及其模型一.名词解释：1.基因调控网络:GRN 是研究者在长期科研实践中，综合分析某一生物学系统的各种文献后，推断出来并构建的一种生物网络。
2.正向工程、逆向工程:在正向工程中，主要是利用已有的生物知识设计生物网络（也就是合成生物学），或者是构建量化模型来解释生物系统工作的机制。
生物网络的逆向工程研究主要是利用高通量的生物数据来构建生物网络。
3.布尔网络模型:是刻画基因调控网络一种最简单的模型。
在布尔网络中，每个基因所处的状态或者是“开”，或者是“关”。
状态“开”表示一个基因转录表达，形成基因产物；状态“关”则代表一个基因未转录。
基因之间的相互作用关系由布尔表达式来表示，即基因之间的作用关系由逻辑算子and 、or 和not 刻画。
4.系统生物学:是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA 和蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组成成分间的相互关系的学科，而生物网络由于生物系统很好描述，正逐渐成为系统生物学研究中的主要研究对象。
5.点吸引子，动态吸引子:如果在布尔网络的一个稳定状态下，所有基因的状态不变，则称该稳态是“点吸引子”；如果网络的一个稳态是多个状态的周期切换，则称该稳态为“动态吸引子”，此时网络系统处于相对稳定状态。
6.有向图模型、有向超图模型:利用有向图可建立直观的GRN 模型。
有向图可以定义为二元组<V ,E>，其中V 是节点的集合，E 是边的集合。
有向图的边可以表示多个基因之间的相互作用。
为此GRN 的有向边可定义为三元组<i,j,s>，其中s 表示节点i 是否被节点j 激活(s 为+)或抑制(s 为-)。
还可以用有向超图(Hyper graph)来描述基因表达的蛋白质合作调控过程。
在此种图中的边可定义为三元组<i,J,S>,其中J 为节点i 的一组调控基因的列表，S 为该组基因调控 i 效果的列表。
7.线性组合模型:线性组合模型是一种连续网络模型，在这种模型中，一个基因的表达值是若干个其它基因表达值的加权和。
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主讲：刘 伟
Citrate Cycle
基因组
蛋白质-基因 相互作用
蛋白质组
蛋白质-蛋白质 相互作用
代谢网络
内容提要
7.1 生物分子网络介绍
7.1.1 生物分子网络定义 7.1.2 生物分子网络分类 7.1.3 举例：信号转导网络
7.2 网络属性分析
7.2.1 单个分子的属性 7.2.2 网络的模块性质 7.2.3 网络的整体属性
信号转导
由蛋白质相互作用引起的 蛋白质状态的改变
蛋白质-蛋白质相互作用
代谢通路 由酶催化的生化反应
蛋白质-蛋白质相互作用 蛋白质-代谢物相互作用
基因调控 转录因子对基因的调控
蛋白质-蛋白质相互作用 蛋白质-基因相互作用
7.1.2 生物分子网络分类
蛋白质相互作用是多种细胞功能的分子基础 代谢中包含酶之间的相互作用，信号转导包含大 量的蛋白质相互作用，基因调控包含蛋白质相互 作用和蛋白质-DNA相互作用。
典型的信号转导通路
细胞分裂
细胞收缩
快速（少于1秒）
慢（数分钟到几小时）
7.1.3 举例：信号转导网络
特点1：通路内部存在多个分支
几个分支通路可以实现同一信号传递功能
7.1.3 举例：信号转导网络
特点1：通路内部存在多个分支
对于单个蛋白质有多种激活与抑制关系
7.1.3 举例：信号转导网络
特点2：不同通路之间存在交叠
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105(19):6959-64
7.1.3 举例：信号转导网络
细胞信号转导
信号分子与细胞表 面受体作用，经细 胞内信号转导系统 的转换影响细胞内 信使的水平变化， 进而引起细胞应答 反应的过程。
信号分子产生部位 血管
信号分子
靶细胞
7.1.3 举例：信号转导网络
7.3 人类疾病网络
7.1.1 生物分子网络定义
在生命活动的过程中，基因或蛋白质通常 不是独立的，而是通过相互作用来共同完 成生物学功能。
生物分子网络：由生物分子及各种分子之 间相互作用所组成的网络。
7.1.1 生物分子网络定义
节点：基因、蛋
生 白质等生物分子 物 分 子 网 络 示 意 图
不同分子网络的表示形式有所区别 蛋白质相互作用网络是无向的，其他几种网络是 有向的，存在分子之间的调控关系。
7.1.2 生物分子网络分类
蛋白质相互作用
英国的Michael Stumpf等设计了一种新颖的数学 工具，估计有机体中蛋白质相互作用网络的尺寸
估计人体内蛋白质相互作用的数量约为65万，是 果蝇的10倍，是单细胞酵母的20倍。这与之前基 因数的比较结果相差巨大——人类的基因数约为 2.5万，果蝇的大约为1.4万，二者相差不到2倍
细胞分化——使得细胞内的遗传程序有选择地表达， 从而使细胞分化成为有特定功能的成熟细胞；
细胞功能——促进肌肉细胞收缩或舒张、细胞释放神 经递质或化学介质、细胞骨架的形成等；
细胞凋亡——为了维护多细胞生物的整体利益，在局 部范围内和一定数量上发生的利他性自杀死亡。
7.1.3 举例：信号转导网络
按照生物学通路的功能，分为： 信号转导
——接收外界刺激信号并作出响应的过程
代谢通路
——控制物质的合成与分解，为细胞提供能量
基因调控
——对基因的转录翻译等过程进行精确的调控
7.1.2 生物分子网络分类
代谢通路
基因调控网络
7.1.2 生物分子网络分类
几种生物分子网络的比较
分子网络
主要特点
相互作用类型
连接度
化速率
Hub节点可分为两类
‘party’ hubs：同 时与多个蛋白质发 生相互作用；
信号的具体表现形式 物理信号：光、热、紫外线、X-射线
化学信号：激素、神经递质、生长因子等
7.1.3 举例：信号转导网络
信号转导的功能
细胞代谢——使细胞摄人并代谢营养物质，提供细胞 生命活动所需要的能量；
细胞分裂——促使与DNA复制相关的基因表达，调 节细胞周期，使细胞进入分裂和增殖阶段；
7.2.1 单个分子的属性
数据集：小鼠海马趾神经元细胞中的信号 网络，包括608个节点和1427对相互作用
Ma‘ayan A et al. science, 2005
7.2.1 单个分子的属性
（1）连接度 ——与某个节点发生相互作用的其他节点的数目
非中心节点
中心节点
7.2.1 单个分子的属性
基因敲除对应的小鼠表型：
边：分子之间 的相互作用
7.1.1 生物分子网络定义
生物分子：基因、蛋白质、代谢物等
生物分子之间的相互作用
蛋白质—蛋白质相互作用 蛋白质—基因的相互作用 蛋白质—代谢物的相互作用
7.1.1 生物分子网络定义
蛋白质-蛋白质相互作用通常由结构域-结 构域相互作用来介导
7.1.2 生物分子网络分类
II型糖尿病 胰岛素受体
巨人症
生长激素过多
肿瘤
生长因子受体
主要临床特征 色觉异常 高血糖 骨骼过度生长 细胞过度增殖
7.1.3 举例：信号转导网络
信号转导网络的特点
单个信号通路内部有多个分支
多个信号通路之间存在交联
复杂网络结构
响应过程非常精确 与精确的分子调控机制有关
7.1.3 举例：信号转导网络
0级 无明显表型 连 接 度
1级 致病可存活
2级 致死
表型严重程度
连接度越高的蛋白质，对于小鼠生存更重要
7.2.1 单个分子的属性
中心蛋白质的进化速率受到一定的抑制
Ka/Ks表示进化速率
Ka：非同义替代的次数
进化
Ks：同义替代的次数
速
率
将小鼠的基因序列与人、
犬、黄牛、黑猩猩、猕猴、
大鼠相比，计算平均的进
研究生物分子网络的意义
阐明蛋白质的功能，研究细胞中某一生理活动中 所有相关蛋白质的变化及作用机制
理解生物系统的组织结构，发现生物分子网络的 组成规律和独特属性
揭示生物的进化信息
7.2 网络属性分析
7.2.1 单个分子的属性 7.2.2 网络的模块性质 7.2.3 网络的整体属性
网络作为一种通用语言
不同的通路使用一些共同的分子机制 不同的信号分子引发同一细胞响应
7.1.3 举例：信号转导网络
特点3：响应过程非常精确
第一步：信号分子与受体的相互作用
第二步：信号分子及时降解 信号转导过程中的失误可能导致严重的疾病发生
7.1.3 举例：信号转导网络
特点3：响应过程非常精确
疾病
异常部位
遗传性色盲 锥形视蛋白