第12章---多步骤有机合成路线设计

我们世界上每年合成的近百万个新化合物中约 70%以上是有机化合物。
（1）1828年Wohler用典型的无机物合成了尿素。开始 了近代有机化学以及有机合成的历程。 （2）1917年，Robinson合成了托品酮。开创了系统的 有机合成方法，反应机制和化学结构关系等的研究。 并第一次开设了有机合成课程。 （3）20世纪50年代NMR技术开始应用于有机化合物结 构测定。
例1 分析：
+
+
因Grignard试剂不应有活泼氢 存在，所以制备Grignard试剂 前必须将羟基 保护起来。
保护羟基的常用试剂还有氯化三甲基硅、氯甲醚（MOMCl)，保 护羟基的依据 是将活泼的羟基转变成不活泼的醚链或缩醛。
末端炔烃由于具有酸性，在合成中常常需要保护。末端 炔常用于有机金属合成及氧化偶合反应，若不进行保护， 在强碱性介质中会发生金属化或聚合反应。保护末端炔 烃的最有效基团为三烷基硅基。它极易由炔负离子与三 烷基氯硅烷反应得到。RC≡C—SiR3键对有机金属试剂 是稳定的，它可以定量地用稀碱或AgNO3醇溶液和 NaCN水溶液处理除去。对溴苯乙炔不能直接与金属镁 反应制备Grignard试剂，但用三甲硅基保护后就可以。 即：
目前已有不少极性转换试剂，常见的具有重要实用价值的是 1，3—二噻烷试剂，它容易与羰基形成硫缩醛，与丁基锂作用 后生成1，3—二噻烷基锂在0℃以下是稳定的，并具有较高的 活性， 与各种亲电 试剂反应后， 1，3—二噻烷也容易水解除 去 。特别适合于某些醛酮 的合成。例如：
1，3—二噻烷基锂与氯化三甲硅烷 反应后，再经丁基锂除去氢 原子，可得一负离子产物。


有机反应的进步，尤其是各种有机金属和有机 金属络合物（如Na、Mg、Zn、Al、Li、Si、P、 S、B，过度金属等）试剂的广泛应用，使有机 合成中反应选择性这一当今的核心问题取得了 突出的进展。人们已能有效地使合成反应在化 学选择性、区域选择性和立体选择性，亦即从 一维到三维空间上得到控制。 此外，利用光、电、声等物理因素的有机合成 反应和利用微生物和酶催化的不对称有机合成 反应特别引人注目，展现了广阔的发展前景。
1，3—二官能团产物的典型合成方法是各种分子间或分子内的 缩合反应、 烯胺与酰卤 的反应、乙酰乙酸乙酯与酰卤的反应、 Mannich 反应、瑞弗尔马茨基反应等。
1，4—二官能团，如1，4—二酮、γ —羟基酸及其酯、 γ —羰基酸 及其酯，则主要通过α —卤代酮 与烯胺 或 乙酰乙酸乙酯 ，α —卤代酮 与环氧乙烷等 反应得到。
例 1：
TM
例2 ：
A B
TM
例 3：
TM
例4 ：
TM
例5 ：
TM
例6 ：
TM
割的方法。如：
（NaNH2/NP3 或 LDA/THF）
上述通过切断而产生的一些想象中的碎片，通常为一个正 离子或负离子、卡宾及合成等价物，通常称其为合成子。 它有时也包括一些简单的起始原料或试剂。如：
例2
通过保护醛基的方法将 转化成
合成：
12 . 5 立体化学的控制
当目标分子含有n 个手性中心时， 在合成过程中就有可能 产生 个立体异构体。因此在考虑合成程序时， 就必须 采用立体专一的或立体有选择的反应，以保证正确的构型。 立体化学控制的主要反应及其伴随的构型转化有 以下几种。 ①SN2 反应过程发生构型转化。 ②碳碳双键的亲电加成，其立体化学过程为反式加成。 ③碳碳不饱和键的催化加氢是顺式加成，而且通常是从位阻 较小的一边加氢。如炔烃在Lindlar催化下的加氢反应，通常 生成顺式烯烃。
1，4—二官能团化合物，如1，4—二酮、γ —羟基酸及其酯， 则主要通过α —卤代酮与烯胺或乙酰乙酸 乙酯，α —卤代酮 与环氧乙烷等反应得到。如：
1，5 —二官能团目标分子 的典型切断方法是采用逆向 Micheal 型变换。如：
对于合成子
， 则需找到一个与正常极性颠倒的羰基
化合物作为合成等价物， α —卤代酮就是一个理想的对象。 此外 也是此合成子 的合成等价物。 1，6 —二官能团目标分子可由 环已烯或其衍生物氧化来制备， 已烯衍生物来源于 DielsAlder 反应、Birch还原、醇脱水等反应。
第12章 多步骤有机合成路线设计
主讲人:中德科技学院 杨秀英教授
有机合成是有机化学的中心,是有机化学也 是整个化学中最具创造性的领域之一。 有机合成是利用天然资源或工业生产中形 成的简单有机分子，通过一系列化学反应 合成得到各种复杂结构的天然或非天然的 有机化合物的过程。

它是向现代人类社会提供医药、农药、染 料和各种有机材料的基本源泉。 合成天然产物以探讨生物活性，或合成结 构不确定的天然产物以确定其复杂结构。 合成供探讨反应机理用的化合物，化学和 生物过程中的可能中间体，以探讨其化学 和生物功能。

著名美国有机化学家E.J.Corey在1967 年提 出了具有严密逻辑的逆合成分析法 （retrosynthesis)。它的中心思想是对合成 的目标化合物（TM）按可再结合的原则在合 适的健上进行分割，使其成为合理的、较简 单的各种可能前体或结构单元（合成子）。 再进一步剖析一直推导出合成时所需的基本 化学原料。即：目标分子 中间体 中间 体 起始原料。这种理性推倒可以设计出 各种复杂目标化合物的合成路线。
反应前哌啶仲胺上的氮原子带负电荷，反应中生成的N—亚 硝基哌啶使氮原子通过极性转换而带正电荷。这才使 N—亚 硝基邻位活化 ，很容易通过LDA 引入亚丙基。
在逆合成分析中，要讲究切断策略，即： ①一般在目标分子（TM）中有官能团的地方切断； ②在带支链的地方切断； ③切断后得到的合成分子应试合理的（包括电荷合理）； ④一个好的切断 应同时满足有合适的反应机理，最大可能 的简化， 给出认可的原料等 第三个条件 。
例 1：
设计
的合成 路线
—NH2 在这里 起活化、导向作用。
例2 :
合成
若用丙 酮 ，产率低 ， 还可能有二取代产物，即：
若要解决此困难，在于设法使丙酮 的两个甲基 有明显的活性 差异，可用β —酮酸，即：
例3:
合成
引如乙酰基后降低反应活性 ，只生成单溴代产物 。
例4:
合成
若采用下列方法，即：
这个负电子产物可以和醛、酮发生相应的反应。 如与苯甲醛反应：
又如：
经极性 装换后，将本不是亲电或亲核 的试剂，转变为 相当于亲电或亲核的试剂，称为合成等价基（equivalent) 。 如下列反应是不能一步完成的。
将反应物进行极性转换为合成等价基可得到产物。即：
一些仲 胺化合物也容易通过极性转换作用生成产物，而且 选择性好，如果哌啶合成毒芹碱 ：
TM（赤式）
+ Li C — = CH
在逆合成分析中，有时需将化合物中碳原子上的电荷发生 变化，这一过程为极性转换（umpilung)。 例如下面的反应：
假如 要让亲核试剂（如RMgX）进攻 C2 ，而让亲电试剂（如 RX）进攻C1，这似乎不可能发生。 但是可以利用改变与其 连接或相邻的杂原子，来改变碳原子的电荷使反应发生。如：
b.p:159℃ 162℃
因两产物沸点相近，很难提纯。引入磺酸基封闭一个反应活性 部位，则做到了产物的专一性。即：
12 . 4 保护基
在合成中，常遇到目标分子含有多官能团的化合物的合成问 题。如果官能团活性相近，只使其中某一官能团发生反应显 然是困难的。 解决这个问题的办法之一是将不期望发生反应的官能团用某 一试剂保护起来 ，即让该官能团同特定试剂先反应，合成 完成后，再除去这个试剂 ，因此，人们常把这一试剂称为保 护基．保护基团保护的官能团不同而不同。羟基 常采用2， 3—二氢—4—吡啶喃保护，氨基常用乙酰基保护，羰基常用 二醇保护，羧基常用醇保护，双键用卤素保护。


虽然许多有机化合物可以从天然物质中提取和分 离出来,但是从天然物质中提取有机物是有限的, 所以人工合成药物是医药的主要来源之一。 如可的松，用2万只牛的肾上腺作原料，才可以 分离出200mg。 又如抗癌药紫杉醇（Taxol) ,需砍伐约11吨红豆 杉树木（约4800棵），才可得到紫杉醇1kg。 1965年中国科学院在世界上第一次用人工方法合 成出具有生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素。 人工牛胰岛素的合成，标志着人类在认识生命、 探索生命奥秘的征途上迈出了重要的一步。
如：
在多步 骤有机合成中，路线 的选择非常重要，一般有汇总合成 和一条合成两种途径，如下所示。
一条线合成：A+B→C→G→G—E→H→G—H→G—H—I
D
E
F
I
汇总合成优于一条线合成。如对于一条线合成： A→B→C→D→E→TM（目标分子）
若每步得率为90 %，则五步总收率为59%。 而对于汇总合成：
和
都是合成子，其中
可为
或
（最适用的试剂）。
合成子，带负电的碎片称电子给予体，用“d_— 合成子”表示， 带正电荷的碎片称电子接受体，用“a—合成子”表示。
易得的手性前体中衍生出来的带有自然手性 结构的合成子 称为 手性合成子（chiron)。 这种手性 元的组合，能产生高 度的立体化学特征。例如：

Elias James Corey—— 科里，美国哈佛大学教授， 因发展有机逆合成分析理 论，获1990 年诺贝尔化 学奖。1967年，科里 (E.J.Corey)和威普基 (W.T.Wipke)等人设计形 成了第一个计算机辅助合 成设计程序——LHASA。


伍德沃德设计了一个综合拼接式合 成方案，即先合成维生素B12的各 个局部，然后再把它们对接起来。 这种方法后来成了合成所有有机大 分子普遍采用的方法。 伍德沃德合成维生素B12时，组织 了14个国家的110位化学家，协同 攻关，探索维生素B12的人工合成 问题。共做了近千个复杂的有机合 成实验，历时11年，终于在他谢世 前几年实现了。