从临床批件到生产批件(2011年 实践意义较大)

从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究(2011-11-08 14:14:04)转载▼标签：杂谈正文开始王廷春：从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究主持人：下面请广州搏济新药临床研究中心总经理王廷春总经理，他演讲的题目是：从临床批件到生产批件--制药企业如何进行新药临床研究。

谢谢王总给我们报告。

王延春：非常感谢受组委会邀请，就新药临床研究给大家做一个交流，我演讲的题目是：从临床批件到生产批件——制药企业如何进行新药临床研究。

大家都知道我们企业搞新药，最终的目的是要拿到质量证书和生产批文，然后上市销售，只有到这个时候，才可以产生利润，在以前所有的都是投入。

作为企业如何进行新药研发和临床研究？大致分几个问题跟大家交流：第一个怎么样选临床批件？第二个我拿到这张批件以后用什么样方式进行临床研究？第三个我们如何选择CRO公司，第四个和CRO 公司合作当中应该注意哪些问题？新药开发是一个时间很长的过程，我们以前都说美国开发一个新药需要十几年的时间。

在几年以前，我们都觉得那是很长的时间，我都觉得是一个不可接受的时间。

但是现在不知道大家有没有感受，在中国如果你想搞一个创新药物的话，没有十年时间也是不可能出来的。

所以根据这样的情况，对于有一定实力的企业，尤其对于一些营销企业来说，怎么样走一个捷径比较快的取得生产批文，利用别人已经有的研究结果这是比较好的选择。

一个项目到立项到拿到临床批件大概需要四五年时间，如果拿到临床批件以后选择这个项目开始进行后续的研究，实际上是为企业赢得了五年的时间。

我们在选择临床批件的时候应该注意的一些问题，第一个临床研究批件是国家发的，有一段时间曾经是两年，但是后来药品注射办法修改以后，又改成三年，现在基本上认为临床研究批件从颁发至日起三年内是有效的。

如果临床研究批件超过了这个有效期，是需要重新向SPDA申报的。

我们在选择临床批件的时候，如果看到临床批件超过了这个时限的话，应该说是不能要的。

大家看到这个批件日期是06年的，如果这个项目现在开始进行临床实验，应该说是失效的。

第一，操作这个临床实验的时候，很多医院会告诉你，这个批件已经过期了我们不做这个临床实验。

第二，如果能把这个环节躲过去，即使你做了临床实验，你报到国家，他也可能会不接受你的临床实验资料，或者说给你退审，这就是一个非常严重的问题。

首先要把握临床批件，一定是没有过期的。

当然有些临床批件虽然是过期了，但是它已经进行了一定的操作，通常大家用一种方法，先找了药物临床实验机构，先定了方案，先在国家食品药品监督管理局进行备案，如果这种前提下通常大家还是认可的。

第二，临床前研究工艺资料与实际是否相一致。

因为我们新药开发经历了几个阶段，尤其前些年是比较混乱的阶段，那些天的临床研究批件申报的资料和实际的工艺可能会有出入，特别是07年以前的临床研究批件，这是我们需要注意的。

现在任何一个项目，你报产的时候，或者是批产的时候，会对你进行现场核查，就是动态核查。

按照你申报资料上写的工艺，要求你做一遍，达到你的质量标准的。

如果他实际的工艺和申报的工艺是有出入的话，这个是不会给你发生产批文的。

要采取措施，我们要选择一个临床批件，实际上最好的办法是先跟他谈一个初步的意向合同，或者哪怕先支付一些定金也好，让他把工艺告诉你，你做一些验证，这样是比较保险的。

第三，新药质量标准，在以往研究开发过程中，有些可能是对大生产情况不是特别了解，把质量标准定得非常高。

比如说有些中药他买到了非常地道的药材确实可以达到这样的含量，但是大生产的时候是不一定能够达到这样的要求的，这也是一个要注意的问题。

第四，稳定性的问题，不管是中药，还是化药都存在这个问题。

按照我们的工艺生产出来的药品，去检验是没有问题的，达到了我们的质量标准的要求。

但是过了半年以后，或者一年以后，变了，比如说我们很多中药里面含有挥发性成分这些东西，过了半年或者你在市场上正在销售，你定的有效期两年，药检所抽检发现有效成分降低，判定不合格产品，这样会受到很大的损失，有些化药也是一样的。

第五，特殊设备问题，有些药物尤其是很多高等院校这些老师们开发的品种，是根据学校的很多机器设备是比较先进的，他采取了一些比较高精尖的仪器，这些情况可能在大生产的时候不一定能够达得到，看上去是非常漂亮的项目，但是放在你的工厂是不一定合适的，这些都是需要注意的。

第六，临床实验的难度，这一块可能是很多人没有想到的。

刚才说的药学方面的问题，可能在座的都能够想得很多，但是买一个临床批件，一定要考虑临床实验的难度。

这些包括几个方面都要考虑，比如说病种的发病率，疾病的数量，疾病的疗程，还有能力问题，对照药问题，研究费用的问题，这些都是需要我们购买临床批件时候需要考虑的。

例如：头孢曲松钠的临床实验要求非常高的，虽然感染是高发的，但是符合国家要求的这些疾病是非常少的。

比如要求复方抗生素，要求首先要有细菌，要培养良性，第二细菌要对单方要耐药，第三这个细菌对复方药敏感，第四先用单方用三天没有效才可以用你的复方，这样临床实验难度就非常非常大了。

又例如：雷诺嗪的批件，国家明确要求按照一类型做临床实验，要做一二三期，而且雷诺嗪治疗冠心病的，要求做平板运动，这样造成临床实验难度非常大，要病人在跑步机上做一些运动，运动到什么时间，就是出现心绞痛的症状，或者是出现心肌缺血心电图表现为止，因为广州珠江医院有人体检怀疑他是冠心病，就让他做这个运动，做着做着这个人觉得不舒服，结果到ICU 抢救，结果抢救没过来，所以类似这样的品种操作起来难度是非常大的。

另外，癌症要求的临床实验是非常高的，不仅仅让你观察瘤体大小，有些病人还需要跟踪到他死亡，然后看这个药物和已经上市的药物比较有没有延长这些肿瘤病人的生存时间，这样的项目做起来也是非常难做的。

这是氨酸纳泰（音），在中国CT当中要求参考利来设计方案做这个实验，我们尝试用这种方法做临床实验，连续两次就被卡住了，说不能用这种方案。

糖尿病人如果吃口服药物不好情况下要打这个药，一组病人是打这个药，另外一组病人打生理盐水，打四个月到六个月，所以这样的项目操作起来非常难的。

第六，要收购一个临床批件还要密切注意国外的一些动态，尤其是三类药，这个药品在国外使用情况好不好？疗效好不好？医生反映怎么样？FDA有没有一些新的消息？07年美国FDA发布的药品警示中有很多被认为是非常好的药物也出现了一些不良反应，比如说促红素是治疗贫血的，肾衰的病人贫血很难抑制的，用促红素是可以得到很好的效果。

现在用于肿瘤病人，就是化疗引起的贫血，但是这个促红素现在就发现高剂量可以引起心脏和血管的问题，目前我们正在操作一个项目，这个促红素是治疗肿瘤化疗引起的贫血。

本来我们以为这个项目是比较容易做的，但是做着做着，突然有一份杂志发表了一篇文章，说打这个促红素可以促进肿瘤的转移，临床医生看到这样一份报告就不乐意做这个实验了，所以关注国外的动态对于选择临床批件也是非常重要的。

第七，评估一下中药临床批件还要注意哪些？我想中药1类新药风险是很大的，通常是做成中药注射剂，现在审批起来是难度非常大，要求你从研发每一个环节，包括临床实验，你一定是细心又细心把各种可能的情况都要考虑清楚。

另外，关于中药临床批件有五类和六类究竟选什么的问题，实际上六类更符合中医理论的，就是中药复方制剂，五类就是从某一类药里面提取的有效成分。

六类可能有更好的疗效，但是目前从科技部导向来说，还是更倾向于更纯的药物。

另外八类、九类批件怎么样取舍，中药八类指改剂型。

要判断改剂型的药物，或者仿制药物有没有必要投入进行临床二三期研究。

第八，评估化药新药的一些药品，买临床批件，尤其是化药要注意一些情况，尤其是三类药（在国外上市，在国内没有上市的）。

但是它上市的国家对能不能在中国获得批准是非常重要的。

如果美国、日本、欧盟上市的，基本上在中国获得批准的可能性是80%，甚至会更高。

但是如果在印度、韩国、包括俄罗斯这些国家上市的，在中国获批准的可能性就大大降低了。

第二个问题化药1.5类复方抗生素的研究风险和难度是非常大的。

第三个化药3.2类复方临床研究有特殊的要求，会造成研发成本增加。

比如罗红霉素分散片，最早拿到批件是03、04年，一直到最近才有一家获批，核批的过程是非常艰难和曲折的。

为什么？就是因为它是印度上市的产品，从项目本身来说是一个抗生素加上化痰药，对呼吸系统疾病，细菌感染，然后伴有咳痰的症状是比较有效的。

因为这是印度的产品，就是要额外增加更多的研究。

头孢噻肟钠，国家局为了这种复方抗生素专门出了一个文件，指导复方抗生素如何进行研究，在这以前大家做的不是非常规范，但是这个文出来以后，如果按照文的要求来做，这样一个临床实验的投入大概要超过一千万，所以这也是一个很高的门槛，很多人就放弃这个项目了。

但是风险和机遇是并存的，头孢噻肟钠------按照国家44号文第一个做出来的复方抗生素。

获得批准以后，据说保证金可以收到几千万人民币，这样的一些项目确实是风险和机遇是并存的。

第七，生物制品项目评估，生物制品比较特殊，生物制品从1类到12类都是要求进行一到三期临床实验，上市以后继续进行四期临床实验，病例数是两千例，这些是大家要注意的一些问题。

然后13类到15类才是指定型三期临床研究。

如果你想买一个1类的生物制品，他很可能看到这个临床批件，他只允许您做一期临床研究，一类的生物制品国家通常是分期审批。

大家看到这个批件是就是一个生物制品的7类，可能我做二期三期就行了，实际上也要做一二三期的，三次审批通常不会低于三年时间。

作为营销企业如果想选临床批件实验要注意一些问题，我们公司楼上我们邻居其中有一些临床实验是我们帮他们做的，确实取得很好的效益，但是也存在着一些问题，包括营销企业怎么样跟生产企业合作好的问题。

所以，我觉得这些品种尽量要选择新药品种去做，不要选择仿制和改剂型，有一个人是我很好的朋友，能不能把我落在企业几个品种转出去，我说为什么转出去？他说这个药厂两个股东，两个股东打起架来，闹矛盾，所以现在生产药品没法生产也没法销售，想转出来。

后来我一看全是仿制和改剂型的，我说这样的品种没办法转出来，只有把这个企业收购掉，才有可能品种归到你门下。

但是新药是可以安全新药技术转让的要求来进行转让，所以你选择新药来做这些研究，再放到某个厂里面，即使将来给这个企业有什么矛盾，或者自己将来自己有药厂，想转到自己药厂都是有途径可以转出来的。

但是在这种情况下也要注意一些问题，你选择这个企业要具备一些基本的条件，包括剂型吻合，能够有相关的技术力量，这是很必要的，另外还要可靠。

目前，中国情况生产企业只认药厂，不认最后谁出的钱，谁投资的，都不认，只能落在药厂。

还要可控，我们作为营销企业你们一定有很多办法可以控制，不能太离谱了。