激素和免疫抑制剂在原发性肾小球肾炎中的使用
糖皮质激素 糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用
0.8
1.0
25mg
1.0
1.0
20mg
3.5
0.8
5mg
4
0.8
5mg
5
±
4mg
5
－
4mg
30
±
0.75mg
*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化
（二）临床药理
? 口服或静注均可吸收
? 可的松和泼尼松须在体内分别转化成 氢化可的松 和泼尼松龙 方能生效，故严重肝功能不全者只宜 应用氢化可的松和泼尼松龙。
? 皮肤
? 皮肤变薄 ? 紫纹 ? 唑疮 ? 多毛
?眼
? 白内障 ? 青光眼
? 免疫系统
? IgG? ? 丧失延迟型过敏反应 ? 感染
全身应用糖皮质激素的副作用（ 2）
? 心血管系统
?高血压 ?动脉粥样硬化
? 血液系统
?淋巴细胞减少 ?嗜酸细胞减少 ?中性粒细胞升高
? 神经/精神
?情绪反常 ?精神分裂
? Immunophilin binding agents
? 环孢素 A (CsA) ? 普乐可复 (FK506) ? 雷帕霉素 (rapamycin)
? Purine synthesis inhibitors
? 硫唑嘌呤 (AZA) ? 吗替麦考酚酯 (MMF)
? Pyrimidine synthesis inhibitor
? 防治方法：缓慢地减量至停药
4. 诱发或加重感染
? 抑制机体防御机能。例如，使原来静止的结 核病灶扩散恶化。
5. 消化系统 并发症： 刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌
并抑制胃粘液的分泌，可诱发或加剧胃、十二指 肠溃疡病，甚至消化道出血或穿孔，少数患者可 诱发胰腺炎或脂肪肝。
原发性肾小球疾病的激素冲击疗法
原发性肾小球疾病的激素冲击疗法.,ff4《国外学秘尿蕞缆卦册》袭铀喜冲,综述及译文,碲辐92fF第12卷第4期}一f7原发性肾小球疾病的激素冲击疗法中山医科大学肾脏研究所毛晓玲叶任高综述～一～定j摘要:甲基强的橙龙冲击疗法在临床上已广泛用于治疗各种严重肾脏疾病,现就其近年来临床应用的适应症使用方法和副作用作一综述激素冲击疗法主要是指甲基强的松龙(MP)静脉冲击疗法.MP冲击疗法,早已被用于治疗结缔组织病,冷球蛋白血症性肾病,狼疮性肾炎和急进性肾炎,均取得较理想的疗效近十余年来不少学者将MP冲击疗法试用于激素耐药性或依赖性肾病综合征(肾综), 临床观察结果表明,该疗法可减缓这些类型肾综的病情发展,保护肾功能和改善预后.静脉使用MP时,其半衰期平均约2.5小时,相对短暂的半衰期,减少了激素的副作用,如静脉滴注MP,不抑制白细胞的吞噬功能.MP使肾综蛋白尿缓解的原因尚不清楚.有学者认为MP1000rag静脉滴注后,可抑制肾脏前列腺素,而常规使用激素则不能起到此作用.前列腺素可能是肾小球损害的介质,特别是引起蛋白尿的原因之一MP也许通过在治疗早期减少肾综蛋白尿而影响病情的发展.多数学者MP冲击疗法的用法是:MP100o～1500mg/次,2O～30分钟内静脉滴注,每天一次,连续3天,然后改用中等量强的松口服】.但在临床实际中,不少学者常根据病变类型,病情和自己的经验稍加改变, 或与其他免疫抑制剂配合使用.一,急进性肾炎原发性急进性肾炎可分为三型,即I型(抗肾小球基膜抗体型),Ⅱ型(免疫复合物型) 和Ⅲ型(发病机理不清.编者注:此型可称为抗中性粒细胞胞浆抗体性)本病起病急骤,病情急剧恶化,由蛋白尿,血尿迅速发展为肾功能衰竭,预后极差MP冲击疗法,是急进性肾炎Ⅱ,m型最有效的治疗方法,而对I型无效”l.MP冲击的常规方法是500～lO00mg/次,静脉滴注,每日一次,连续3～4扶冲击,然后改强的松lmg/kg,每日口服,8周后逐渐减量至停药Couser等用MP冲击9例急进性肾炎病人,其中7倒肾小球滤过率改善,在4周内血清肌酐值从9152±1934gmol/L降至1936±44O/~mol/L,病人对治疗有较好的耐受性,在治疗过程中,无严重副作用发生.其具体用法是,MP口服,每Ellmg/kg,8周后渐减量.治疗成功的关键是尽早的诊断及尽快的开始MP冲击,早期和积极的治疗可使70～85%的Ⅱ,Ⅲ型病人达到肾功能改善.继发于其他原发性肾小球疾病的急进性肾炎,亦应尽早开始MP冲击治疗.Koethel报道用常规MP冲击治疗在膜性肾病基础上发生的急进性肾炎和急性少尿型肾功能衰竭的病人,MP冲击后,肾功能明显改善,在6个月内,病人血肌酐从7416~mol/降至185“m01/L.二,肾病综台征(--J微1,病变性肾综大约25～30%成人原发性肾综肾活检为微小病变.成人微小病变性肾综用强的松常规治疗8周后,完垒缓解率为90%,复发率为70%.对于常复发性或激素依赖性肾综,常需反复长期太剂量的激素治疗,此时易引起激一145—素严重的副作州.为r减轻微素的副作Ⅲ,有学者采用MP冲治疗激素依赣?f:或常复发性肾综,取得与大剂量,长程强的松疗法相同的疗效,但激素副作用蛸减轻….具体方法是:每日MP15～20rag/kg.静脉滴注.连续3天后改用强的松口服(儿童每20mg/m,成人每[j0.5mg/kg)4剧,然后逐渐减量至隔fj服(量同上),特续5个月逐渐减量至停药hnbasciati等将89例成人微小病变肾综随机分为强的松常规治疗组(成人每日hng/k昏儿童每rj60mg/m2,4周后开始减量,半年内渐减量至停药)和MP冲击组(方法『司前),治疗后观察结果表示,在治疗有效人数,均有效时间,复发/k数和平均复发时间方面,两组均无差异,但是有关激素副作用的发生率和严甭程度,MP冲击绀明显低于强的松常规治疗组所以,对微小病变性肾综采用MP冲击治疗,能较快的诱导缓解,改善了长期激素治疗的利弊比例,而且病人对该疗法有较好的耐受性.但因该疗法的维持缓解,预防复发作用并不优于强的松常规治疗.故在临床上仅用于常复发性或激素依赖性微小病变瓶需反复激素治疗的肾综患者---.rl二局灶节段性肾小球肾炎局灶节段性肾炎(FSGS)常表现为肾综,且是激素耐药性肾综最常见的组织类型成人对治疗的反应更差于儿童,短程激素治疗的缓解室是6%,仅稍高于自然缓解率(2%).鉴于FSGS常规强的松治疗的有效率如此之低.对该型肾综是_番需要更积檄的激素和或免疫抑制剂的治疗尚有异议.但现有趋势认为.秘极地激素和或细胞毒药物治疗I『使相当一部分病人获得完垒缓解,喊少肾综状态的什并症.如感染.血栓形成和心血管并发症,预防或延缓FSGS病人的肾功能恶化.对激素或细胞毒药物治疗有效者,10年生存率可达96%[J,31o为了提高激素治疗的缓解率.有些学者采用了MP冲击疗法治疗FSGS,取得较好的疗效一146一Griswold等用MP冲击治疗7例FSGS肾综并激素耐药性患儿.MP每次30rag/kg,隔口?次,连续用6次后加用强的松2rag/kg隔tt口服MP渐减量每周一次,用2个月:两周一次,2个月;每月一次.持续8个月,然后停用.强的松继续口服于其后半年内渐减量停药.治疗后2例完垒缓解分别长达50个月和33个月1例复发后又用MP冲击治疗似可获较长期缓解.4例加用环磷酰胺后进人完垒缓解.治疗结果表明MP冲击治疗,或加用环磷酰胺,可明显改善激素耐药性肾综的临床过程.Mendoza等J的研究证实了Gris’~old的观察结果r三膜性肾病膜性肾病是成人肾小球疾病的主要原因之一,常规激素治疗较差,在一些前瞻性或回顾性研究中,一直对激素和细胞毒药物在本病的应用价值存在争论,各抒己见.但有作者采取更积极的激索和细胞毒药物治疗方法,有一定的治疗效果.Ponticelli[91报道一组81倒膜性肾病,随机分为MP冲击十苯丁酸氯芥交替治疗组和对照组.其治疗方法是:每日MPlO00mg,静及滴注,连续3天,然后以MP每日04mg/kg,或强的松每日0.5rag/kg口服,连续27天停药为A周期,继A周期之后开始用苯丁酸氮芥每日0.2mg/kg,连续30天为B周期,A,B周期每月交替使用连续6个月.治疗后平均追踪5年,治疗组蛋白尿缓解率为67%,血肌酐上升率为1%,对照组蛋白尿缓解率仅23%,而肌酐上升率是49%,结果提示,MP冲击十苯丁酸氮芥治疗不仅能提高诱导缓解率,而且还具有保护肾功能的作用.对于膜性肾病致肾功能不垒者,一直以来均采用对症治疗,然而,一些研究证实,更积极的治疗河能可以逆转一部分病人肾功能. Short等用MP每臼1000mg冲击,连续5 天,然后用强的松龙口服,隔目100mg,75 mg,50rag,25mg,各服4周,然后每月减少5rag,治疗5例膜性肾病致肾功能减退病人,治疗后血肌酐平均降低46%治疗过程发生中风1例(71岁,肾功能损害10年),和心肌梗塞1例(62岁,肾功能损害6年),其余病人未出现激素严重反应本疗法厦疗效亦得到其他学者的赞成及证实”,井认为对肾活检表现有免疫复合物沉积.轻中度肾小球硬化和/或间质纤维化的膜性肾病致肾功能减退的病人,积极的治疗是有价值的,MP冲击对减缓或逆转肾功能恶化有一定好处,同时具有较低的药物毒性.三MP冲击疗法对肾功能的影响MP冲击疗法对肾功能的影响似有争议Sakemi…研究了MP冲击疗法对15例原发性或继发性肾病病人肾功能的影响其治疗方案是:MP1g/口,置5%葡萄糖液500ml中,60分钟输完,连续3天,然后几服强的松6Omg/日其中3例有活动性肾脏病变及肾功能不垒的肾综病人在MP冲击之后出现一过性肾衰,但均在利尿,停药后恢复作者认为MP冲击引起一过性肾衰的发生机理是由于水钠潴留,肾『百j质水肿造成肾小球血流动力学改变,tJ球滤过率下降之故但在轻微蛋白尿,肾功能正常者,MP冲击之后,肾功能无明显改变.由此可见,MP冲击疗法对肾功能影响的程度,取决于肾脏病变的严重程度和用药前肾功能的状况四,MP冲击疗法的副作用一般来说,MP冲击疗法副作用发生率较低,病人对其耐受性较好,但在个别病人尚有严重反应出现,故病人在接受MP冲击时,要施以认真监护在静脉滴注过程中,时有出现面部潮红,但治疗后数分钟可白行消退;也可出现轻至中度血压升高和心率增快;偶有癫痫发作及重度肾盂肾炎;严重反应者偶可出现心房纤颤121,甚至因严重心律失常而突然死亡参考文献】Pontic~lliCetaI.ClinNephrol】99】;35(supp1):l6～2】2叶任岛.现代肾脏病学.广洲:广东科技出版社.1986: 2233[~retlllet”BMetalTheKidney4thedPhiladellphia Saunders.】99】l223～I2384COUSt[W AmJKdneyDisl988.1lr6:449～4645KoetheJDetalA111JNephrol】986;6c】】224～2286ImbasciarJEetaIBrMedJ,1985:291fi):】305～】3087GriswoldWReta】Nephroo,】987:46(】73～778MendozaSAPediatrNephrol,l990;4t4J303～3079PotioellicCetalNEnglJMed.】989,320(5):8～I310ShortCDeta】oJMed.199765(247}:929～936】lSakem】Teta1.A玎】JNephro1.1991;_】(¨:48～54 l2UedaNetPediatrNephrol,l988;2f】J29--30/47一/}I肾性骨病治疗的某些进展北京协和医院内科肾蛆扬志鹏郑法雷综述肾性骨病,亦称肾悻骨营养不良(Renalosteodystroph),广义上包括了南慢性肾衰l起的所有骨骼疾病和钙磷代谢紊乱所致的临床综合征其骨骼病理学改变有纤维性骨炎骨软化骨质疏松,再生障碍性骨病,骨硬化进修联师,现在江西贵溪县人民医院内科K6/{口l:及儿童生长迟缓等…钙磷代谢紊乱和继发性甲旁亢是肾性骨病主要的病理生理变化近年,由于透析和肾移植的广泛开展,慢性肾衰病人存活期延长,故肾性骨病发病率增高,其临床表现得到充分展现,病变的严重度也日益沈一147。
急性肾小球肾炎如何治疗
急性肾小球肾炎如何治疗肾小球肾炎是一类广泛性的肾脏疾病，它主要发生在肾小球的区域，并对患者的健康状况造成重大影响。
在中国，这是一种普遍存在的问题，大量患者正在遭受此病的困扰，包括肾小球肾炎本身以及其可能引发的尿毒症。
因此，对于这个问题的关注和理解显得尤为重要。
接下来，我们将深入探讨这个疾病以及它的治疗策略。
一、肾小球肾炎及其分类肾小球肾炎通常被简称为肾炎，是一种对男性影响较大的疾病。
肾炎的发生是由于多种不正常因素在肾脏的肾小球区域引起的。
这种疾病的患者常常会出现尿血、高血压、蛋白尿以及尿量减少等症状，这些症状都是由于肾功能受损引起的。
最糟糕的情况是，患者可能会出现病情恶化，包括尿毒症和心力衰竭等严重并发症，这些并发症对患者的生命健康构成了极大的威胁。
关于肾小球肾炎，我们可以将其划分为急性肾小球肾炎和慢性肾小球肾炎两种类型。
急性肾小球肾炎通常是由各种微生物，如细菌、病毒、病原体和寄生虫等引起的炎症，其中最主要的是链球菌感染。
慢性肾小球肾炎大多数情况下是由急性肾小球肾炎发展而来的。
当急性肾小球肾炎没有得到及时的治疗时，可能会诱导其转变为慢性肾小球肾炎。
慢性肾小球肾炎的进程通常比较缓慢，患者可能在一段时间内没有明显的症状，但肾功能损害的程度通常比急性肾小球肾炎更严重，且更容易发展为尿毒症。
二、急性肾小球肾炎的治疗对于急性肾小球肾炎的治疗，要基于其复杂性和多变性，制定全方位、精准的治疗策略。
这包括非药物治疗和药物治疗两个主要方面。
其根本目标是减轻症状，改善肾脏功能，防止或延缓疾病的进展。
1.生活中的调理在非药物治疗上，患者需要在生活习惯、饮食、工作和休息等方面做出适当的调整。
这样的改变对于控制病情和恢复肾脏功能至关重要。
建立良好的生活习惯可以提高身体的整体健康状况，有利于身体抵抗疾病。
对饮食的适当调整可以帮助减轻肾脏的负担。
例如，应适当限制蛋白质和钠钾离子的摄入，以降低肾脏的负荷。
同时，需要定期监测血压和体重，以及定期进行体检，以及时发现和处理任何潜在的问题。
激素和免疫抑制剂的使用
• 膜性肾病
(membranous glomerulonephritis,MN)
A normal glomerulus is shown diagramatically. The normal anionic charge barrier of slit pores in overlying podocyte cytoplasm prevents protein molecules such as albumin from passing through the endothelium. The normal mesangium contains about 2 to 4 mesangial cells, which have a macrophage-like function.
3 肾功能损伤
• • 两个方面 •
急性肾衰竭 肾小管功能损伤：近曲小管损害
三、急性肾功能衰竭：原因
a.有效循环血量锐减
严重低白蛋白血症、低钠血症 失液（吐、泻、大量放腹水等） 过度利尿 不恰当使用降压药
b.不恰当使用ACEI类药
c.不恰当使用非甾体类药
d.抗菌药物所致急性肾小管坏死
急性肾功能衰竭：原因2
• This is IgA nephropathy (Berger disease). The IgA is deposited mainly within the mesangium, which then increases mesangial cellularity as shown at the arrow.
• This is a normal glomerulus by light microscopy. The glomerular capillary loops are thin and delicate. Endothelial and mesangial cells are normal in number. The surrounding tubules are normal. Life is good.
免疫抑制剂在肾小球疾病中的应用
6.雷公藤制剂
14.04.2021
⑵增强肾小球基膜电荷屏障，抑制多 形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害， 并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿 漏出
⑶减少免疫球蛋白及补体沉积
14.04.2021
整理课件ppt
19
CsA的使用
适应症：难治性肾病综合症，激素无效、 抵抗、依赖或对CTX有禁忌症者
用法：
3-6mg/kg/d分2次服用，起效在1-2周
5.环孢霉素A（CsA）
6.他克莫司（FK506） 7.霉酚酸酯（骁悉MMF） 8.雷公藤制剂 9.火把花根片
14.04.2021
整理课件ppt
18
CsA的作用特点
为11 个氨基酸环状多肽，是一种选择 性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂
⑴作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激 活，通过抑制T辅助淋巴细胞产生白介素 2及其他细胞因子
注意：
若Scr比用药前高30%，则应减药至23mg/kg/d，1个月内Scr未恢复，应考虑 停药
对于明确有肾功能不全、高血压和/或 肾活检提示已有明显小管间质病变者慎 用此药
14.04.2021
整理课件ppt
21
免疫抑制剂的使用
1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.硫唑嘌呤 4.环孢霉素A（CsA）
14.04.2021
整理课件ppt
4
糖皮质激素适应症
凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病 理提示有明显免疫炎症表现），又无激 素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用
14.04.2021
整理课件ppt
5
激素相对禁忌症
皮质醇增多症 不能控制的细菌、真菌等感染性疾病 活动性溃疡 新近胃肠吻合术后 骨质疏松 中等度以上糖尿病 严重的高血压 肾功能不全 妊娠初期（14周以内）
免疫抑制剂在肾小球疾病中的应用
2019/11/29
16
硫唑嘌呤
作用特点： 抗细胞代谢药，通过抑制 鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍， 从而抑制T淋细胞
适应症：肾病综合症，但疗效久佳 用法：50-100mg/d 毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠 反应等
2019/11/29
17
免疫抑制剂的使用
1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.苯丁酸氮芥 4.硫唑嘌呤
2019/11/29
28
毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少 脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等
பைடு நூலகம்
2019/11/29
25
免疫抑制剂的使用
1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX) 3.硫唑嘌呤 4.环孢霉素A（CsA） 5.霉酚酸酯（骁悉MMF）
6.雷公藤制剂
2019/11/29
26
雷公藤制剂的作用及适应症
作用于免疫抑制的多个环节： 1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖 2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生 3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善 肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电 荷状态 适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现 的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用
1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高 选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、 骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细 胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体
2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成， 减少免疫部位的白细胞聚集
3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细
胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生
2019/11长/29 ，对血管炎性病变更有治疗作用
总量150mg/kg
2019/11/29
14
CTX毒副作用
胃肠反应 出血性膀胱炎 肝损害 骨髓抑制 感染 严重脱发 性腺抑制 致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、
糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科应用
其他肾小球疾病引起的ARF
急性药物过敏性间质性肾炎
肾活检证实后
及时停药并应用激素 30-40mg 4-6周
其它自身免疫性间质性肾炎
如：TINU综合征
(肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征)
激素用量、疗程依病情酙定
急进性肾炎（RPGN）
分为三型
◙ I型：抗肾小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗 ◙ II型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病等） ◙ III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）
原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案
足量： 强的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d (或甲强龙 32-48mg/d)
慢减： 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢
长期： 以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右
FSGS肾病综合征治疗
以ACEI/ARB，降压、降脂为基础
Ⅰ期单用激素或有效，Ⅰ期以后单用激素常无效。 起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.40.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少612个月。
糖皮质激素是治疗的基础
糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复等
• 膜增生性肾小球肾炎
单用激素无效
IgA肾病
单纯性镜下血尿 不主张激素治疗
◙ 甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠 适于I、II、III型 7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 疗程
并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g 病程、细胞新月体多少 年龄、一般状态,不良反应的耐受程度
后续口服强的松：1mg/kg/d ，4-12周后减量 需联合CTX或ＭＭＦ、爱诺华，等（Ａ）
免疫抑制剂在肾小球疾病中的应用ppt课件
激素用药原则
初量足、减量慢、维持长
2019/3/2
9
激素中长程疗法
首剂量：泼尼松成人1mg/kg/d，儿童
2mg/kg/d 正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜， 激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小 儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改 为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓 慢酌减 维持量：一般5-15mg隔日顿服, 维持612个月为宜
2019பைடு நூலகம்3/2 14
CTX毒副作用
胃肠反应 出血性膀胱炎 肝损害 骨髓抑制 感染 严重脱发 性腺抑制 致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、 急性白血病等
2019/3/2 15
免疫抑制剂的使用
1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX）
3.硫唑嘌呤
4.环孢霉素A（CsA） 5.霉酚酸酯（骁悉MMF） 6.雷公藤制剂
2019/3/2 4
糖皮质激素适应症
凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病 理提示有明显免疫炎症表现），又无激 素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用
2019/3/2
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激素相对禁忌症
皮质醇增多症 不能控制的细菌、真菌等感染性疾病 活动性溃疡 新近胃肠吻合术后 骨质疏松 中等度以上糖尿病 严重的高血压 肾功能不全 妊娠初期（14周以内）
2019/3/2 21
免疫抑制剂的使用
1.糖皮质激素 2.环磷酰胺（CTX） 3.硫唑嘌呤 4.环孢霉素A（CsA）
5.霉酚酸酯（骁悉MMF）
6.雷公藤制剂
2019/3/2
22
MMF的作用特点
通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成 来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生 长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高 选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、 骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细 胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成， 减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细 胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生 长，对血管炎性病变更有治疗作用 2019/3/2 23
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高瑞通
肾小球疾病发病机制
肾脏组织 原位免疫 复合物形成 (In Situ) 循环免疫 复合物沉积 (CIC) 血液循环 抗原(Ag) + 抗体(Ab) ↑↓ Ag-Ab复合物 + 补体 ↓ Ag+Ab+C复合物 机体清除
Fc受体
单核细胞 吞噬系统
C3受体
环孢霉素A (CsA)
药物相互作用：与P450酶系统有关
CsA肝内代 血药浓度 谢 ↑ ↓ 免疫抑制作用 毒性 ↑ 药物 抗生素（大环内脂类，酮康 唑）、钙拮抗剂（异搏定、 合心爽）、激素（糖皮质激 素、男性激素）、甲氢米胍 灭吐灵 抗生素（RFP、INH）、神经 科用药（苯妥英钠、苯巴比 妥） ↑ 对肾毒性药物如 抗生素（二性霉素、氨基糖 甙类、TMPco）、NSAIDs、 造影剂
常用的细胞毒类药物
• • • • • • • • 环磷酰胺 硫唑嘌呤 环孢霉素A FK506 霉酚酸酯 雷公藤 苯丁酸氮芥 …
环磷酰胺（CTX）
• 经肝脏细胞色素P450作用后氧化为具有活性的4-羟基 CTX、氯乙基和醛磷酰胺
• 烷化剂 • 作用于C2期即DNA合成后期、有丝分裂前期。通过抑 制细胞DNA合成、干扰细胞增殖杀伤免疫细胞，阻止 其繁殖而抑制免疫反应。
霉酚酸酯（MMF）
副作用相对CTX和CsA轻 • 感染 • 骨 髓 抑 制 ：白细胞减少、贫血、血小板减少 ，后二者少见 • 胃肠道症状: 药物代谢过程中存在肝肠循环， 空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空 腹服用可以出现腹泻，多在减量后好转 • 肝功能异常：一过性ALT升高
环孢霉素A (CsA)
糖皮质激素的副作用
• 感染 • 消化性溃疡 • 水电解质失调
– 水、钠潴留、高血压、心衰 – 低血钾 – 增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量引起骨质疏松、自发性骨 折和无菌性股骨头坏死
• 神经精神症状 ：激动、失眠、精神病 • 抑制生长发育：小儿长期应用激素者 • 类似肾上腺皮质功能亢进症 ：向心性肥胖、满月脸、 痤疮、紫纹、多毛、无力 • 代谢：
• 钙调神经蛋白抑制剂 • 抑制T淋巴细胞增殖，降低Th细胞功能，减少IL-2和其他淋巴细 胞因子生成和释放
• 主要用于难治性肾病综合征（MCN、FSGS、MN、IgAN，非 IgA系膜增生性肾炎） • 治疗起始剂量为4-5mg/(kg· d)分2次给药 • 全血药物血浓度的谷值在100-200ng/ml • 一般在用药后2-8周起效 • 疗程一般为3-6个月 • 血肌酐在220.1μmol/L以上(2.5mg/dl)，应禁用环孢素
– 主要杀灭B细胞，降低B淋巴细胞的功能，抑制抗体形成 – 还能抑制T细胞
环磷酰胺（CTX）
早期副作用
• • • • • • 严重的骨髓抑制：血白细胞减少多在用药过程中的10-14天出现，但在停 药2周后常可恢复 感染 出血性膀胱炎：与剂量呈正相关 脱发：50％，停药后会恢复 消化系统症状：恶心，呕吐，肝功能损害 过敏
环磷酰胺（CTX）
• 每日2-3mg/kg • 累积总剂量150mg/kg
• CTX间歇静脉滴注治疗 • 8-10mg/(kg· 次) • 每2-4周一次
• 用药后1-2周检查血白细胞、血小板计数、肝功能 • 如血白细胞≤3×109/L，应减少本药的剂量或暂停使用
硫唑嘌呤
• 抗核酸合成代谢药 • 抑制DNA、RNA蛋白合成，抑制基因复 制，主要抑制T淋巴细胞
•
对具体病人，如有使用激素的禁忌证，仍需考虑疗效及不良反应之比
必须使用激素者，仍应使用激素，而同时给予禁忌症相应处理，使其不 良反应尽可能减轻
糖皮质激素的用法和用量
• 肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长 • 起始足量：
强的松 1 mg/kg/d，8-12周 期间不得减量，包括蛋白尿阴转者
• 缓慢减量：
皮质醇昼夜节律
正常
隔天 甲基强的松龙
生物 ½ 18 - 36 h
隔天地塞米松
生物 ½ 36 - 54 h
8 AM
4 PM
12 Mid
8 AM
4 PM
12 Mid
8 AM
4 PM
12 Mid
8 AM
糖皮质激素 在肾小球疾病中的应用
• 长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。
– 长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改 善后撤药的危险和疾病的反跳 – 一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复 功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生 命。 短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显
• 单用本药对大多数肾小球疾病效果不佳 • 主要用于维持性治疗 • 每日剂量为50-100mg
硫唑嘌呤
副作用 • 对骨髓抑制作用比对淋巴细胞强，WBC、PLT 减少 • 肿瘤 • 消化系统：肝毒性、阻塞性黄疸（可皮肤瘙痒 ）、胰腺炎。小于2mg/kg/d安全。停药后最 多6月恢复。 • 脱发 • 少见：过敏性关节炎、间质性肾炎或肺炎
• 一般于用药6个月后停药或换用其它药物
苯丁酸氮芥
• 机理与环磷酰胺相同 • 国内、我院少用
难治性原发性肾病综合征
定义： • 微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型； • 膜性肾病、局灶节段肾小球硬 化及膜增生性肾炎中激 素抵抗型
• 激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次 或以上，或停药2周内复发 • 激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松 1mg/kg/d 以 上达8周以上无效 • 经常复发：最初缓解后6月内复发2次或1年内复发3次
微小病变肾病
• 我院： • 足量激素8W，减量慢，开始10mg/M，30mg/d以下 5mg/M，10mg/d以下维持1年 • 复发：足量激素，待蛋白尿转阴后3d可改 40mg/1.73m2 qd×6W
糖皮质激素 在肾小球疾病中的应用
• 阻止抗体生成
• 清除或封闭已生成的抗体 • 阻断炎性介质的作用
糖皮质激素 在肾小球疾病中的应用
不同激素类药相对效价及等效剂量
抗炎等效剂量 血浆半衰 生物半衰 抗炎作用 水钠潴留 (mg) 时间(h) 时间(h) 氢化可的松 可的松 强的松 强的松龙 甲基强的松龙 地塞米松 倍他米松 0.5 1.3-2.0 1.0 1.9-3.5 1.3-3.1 1.8-3.5 5.0+ 8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 36-72 36-72 1.0 0.8 4.0 4.0 5.0 25.0 25.0 1.0 0.8 0.8 0.8 0.5 ----20 25 5 5 4 0.75 0.75
环孢霉素A (CsA)
• 肾毒性 ：多数累及血管间质血管内膜增厚，管腔变窄或 阻滞，因缺血致肾小管萎缩、间质纤维化 • 肝毒性：转氨酶升高、胆红素升高，严重时尤浓度 >15mg/kg/d时可肝细胞坏死，ALP升高。停药后可恢复 。 • 神经毒性：最常见不自主手细微震颤，为过量的一个标志 。有时可手掌和足底灼烧感，意识障碍（嗜睡）和抽搐（ 抽搐、癫痫样大发作或小发作）少见，可有。术后12月内 或<5mg/kg/d少见。 • 免疫抑制过度：感染和肿瘤并发症相对AZA较轻。CsA偶 可引起溶血性贫血。 • 代谢：5高1低：高血压、高血糖（对胰岛β细胞毒性）、 高血脂、高尿酸（分泌减少）、高血钾（醛固酮减少和肾 小管对ALD反应性减低）、低血镁（排Mg过多） • 其他：多毛症，面部、上肢、躯干多见。牙龈增生，多应 用3月以上
•
• 中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源 性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少 • 一般均使用中效类激素治疗肾小球疾病
• 强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。
糖皮质激素 在肾小球疾病中的应用
禁忌证： • 抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染 • 症状明显的消化性溃疡病 • 新近胃肠吻合术 • 精神病 • 产褥期 • 角膜溃疡 • 严重骨质疏松症 • 充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕妇慎用 •
霉酚酸酯 （MMF）
• 抗代谢免疫抑制剂 • 霉酚酸的前体，霉酚酸是嘌呤合成途经限速酶－单磷酸次黄嘌呤 脱氢酶的可逆、非竞争性抑制剂
• 选择性地抑制T淋巴细胞增生和B淋巴细胞增生 • 抑制肾小球系膜细胞增生 • 抑制血管粘附分子，对血管炎症亦有较好的抑制作用 • 原发性肾炎中主要用于难治性肾病综合征（MCN、MesPGN、 MN、FSGS • 需联合糖皮质激素 • 剂量为1.5g/d,个别体重超大或病情严重者可予 2.0g/d • 每天分两次空腹服用 • 维持量为0.5-1.0g/d • 在 肾 功 能 损 害 时 GFR<25ml/min避免使用
– 糖尿病：激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用 – 氮质血症、负氮平衡：促进蛋白质分解而抑制其合成对下丘脑-垂体肾上腺皮质系统的抑制作用
• 白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成症和栓塞 症、多汗和夜汗，以及月经失调
细胞毒类药物
• 常与激素同时应用
目的 • 可能减少激素的用量和疗程，从而减少 激素的副作用 • 对激素治疗无效，经激素治疗不能完全 缓解者，或激素依赖型或反复发作型， 加用之有可能得到缓解
↑ ↓
增加药效率 ↑ ↓
↑
-
-（增加毒性 ）
FK506
• 结构与CsA不同，作用类似，配体是FK 结合蛋白，作用比CsA强100倍
• • • • 主要用于MN 副作用较CsA少 糖尿病发生率高 无多毛，可毛发脱落
雷公藤多甙
• 抗炎作用 • 非特异免疫抑制作用
– – – – 抑制白介素22(IL-2)的产生及其受体效应 诱导淋巴细胞凋亡 干扰淋巴细胞的生活周期 抑制核因子κB (NFκB )的活性,有一定的抗炎作用
肾小球 细 胞