恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究

通过教育部推荐2015年度国家科技奖项目公示材料

项目名称：恶性肿瘤转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究

推荐单位：教育部

推荐奖种：国家自然科学奖

完成单位：中山大学、中国科学技术大学

项目简介：

转移是恶性肿瘤治疗失败的主要原因，探讨其内在的调控机制具有重要的科学价值。如何选择合适的分子靶点并高效特异地导入基因干预分子药物从而抑制肿瘤转移是肿瘤靶向治疗急需解决的热点问题。本项目自1999年始，在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金重点项目、杰出青年基金等资助下，探讨非编码RNA和肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并研究靶向性导入载体应用于导入小分子RNA 的有效性，取得以下原创性成果：

1. 发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用，为小分子RNA治疗恶性肿瘤提供了新的靶点。包括：首次发现let-7对乳腺癌干细胞转移特性的重要调控作用；新发现一批调控肿瘤细胞耐药、上皮-间质转化（EMT）、转移等特性的miRNA分子并阐明其作用机制和临床价值。

2. 发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用，相关分子节点可作为肿瘤细胞转移特性的干预靶点。包括：发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌的趋化因子CCL18是TAM促进乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子，首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3；发现TAM的选择性激活和乳腺癌细胞EMT之间相互依赖并形成正反馈环路促进乳腺癌的发展。

3. 研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA：将RNA干扰技术与单链片段抗体技术、纳米技术相结合,论证了体内靶向性导入siRNA抑制肿瘤转移的可行性，为该技术的临床转化应用奠定基础。

本项目20篇主要论文发表在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine等杂志，总SCI影响因子(IF)222.2分，SCI总他引次数2756次；8篇代表性论文IF 103.6分，其中单篇最高IF 33.1 (Cell)，SCI总他引次数达1279次。包括Science等具有重要影响的期刊正面引用了我们的研究成果，3篇论文SCI他引超过400次，其中发表于Cell的论文SCI他引725次，多次被Nature等杂志选为研究亮点或撰写专题评述进行报道。Cell Stem Cell发表专题评述认为我们的发现在干细胞研究中具有广泛的意义，揭示了miRNA作为肿瘤干细胞功能性标志物的地位。关于TAM的研究被参与提出“炎症是肿瘤重要特征”的意大利科学家、国际细胞因子协会主席Mantovani A在Cancer Cell的专门述评认为我们进一步阐明了炎症因子在肿瘤中的作用，建议CCL18可列入肿瘤治疗的潜在靶标。Cancer Cell杂志2012年出版的特刊Spotlight on China介绍了我们的研究工作。项目第一完成人14次应邀在国际肿瘤转移大会等国际重要学术会议作报告，4次在国际学术大会担任大会或分会场主席。获评全国百篇优秀博士论文，入选中国高校十大科技进展并分别荣获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）与广东省科学技术奖一等奖，获国家授权专利2项。第一完成人

曾获得国家杰出青年科学基金、教育部长江学者特聘教授并担任国家重大科学研究计划项目首席科学家，获何梁何利科学与技术创新奖、谈家桢生命科学创新奖。

本项目大部分研究成果为国内外率先报道，补充完善了肿瘤发生发展及治疗干预的相关理论，为非编码RNA的应用开发奠定了基础；引领了肿瘤分子靶向治疗、非编码RNA、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等领域的研究方向；提高了我国在该研究领域的国际学术地位。

主要完成人情况：

宋尔卫排名第一，教授，中山大学，本项目研究方向的确定者、总体思路的设计者、项目的主要研究者和研究经费来源，对本项目所有主要科学发现点均做出了创

造性贡献，是所有8篇代表性论文的最后通讯作者或共同通讯作者。曾获中国

高等学校十大科技进展（2008）、谈家桢生命科学创新奖（2009）、高等学校科

学研究优秀成果奖（自然科学）一等奖（2012）、何梁何利基金科学与技术创

新奖（2013）、广东省科学技术奖一等奖（2014）。

王均排名第二，教授，中国科学技术大学，对本项目的第三个主要科学发现点“研制靶向性基因载体用于靶向导入小分子RNA”做出了创造性贡献，是此一发

现点部分研究的组织协调和管理者及研究经费来源，是代表性论文8的最后通

讯作者。曾获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）一等奖（2012，排名

第三）、广东省科学技术奖一等奖（2014，排名第三）。

姚和瑞排名第三，教授，中山大学，本项目的对本项目的第一个主要科学发现点“发现微小RNA（miRNA）对肿瘤细胞转移的重要调控作用”做出了创造性贡献，

是此一发现点部分研究的组织协调和管理者及研究经费来源，参与第二个主要

科学发现点“发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用”的部分研

究工作及协调管理。是代表性论文4的共同通讯作者及代表性论文1-3、7的

协作者。曾获高等学校科学研究优秀成果奖（自然科学）一等奖（2012，排名

第二）、广东省科学技术奖一等奖（2014，排名第二）。

姚雪彪排名第四，教授，中国科学技术大学，对本项目的第二个主要科学发现点“发现肿瘤微环境对肿瘤细胞转移特性的重要调控作用”做出了创造性贡献，是此

一发现点部分研究的组织协调和管理者及研究经费来源，是代表性论文7的共

同通讯作者。

苏逢锡排名第五，教授，中山大学，对本项目的第一、二个主要科学发现点做出了重要贡献，是此两发现点部分研究的组织协调和管理者及研究经费来源，主要负

责临床资料的收集、随访。是代表性论文1-5、7的协作者。曾获高等学校科

学研究优秀成果奖（自然科学）一等奖（2012，排名第四）、广东省科学技术

奖一等奖（2014，排名第四）。