《肿瘤分子流行病学》

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二、肿瘤标志物的研究与应用原则
伦理学原则 上世纪80年代后期，美国学者Beauchamp和 Childress提出了生物医学研究的四个伦理学原 则：自主性、有益、无害、公平。 1997年，联合国教科文组织针对人类基因组和 人权的全球宣言中特别强调了伦理学因素的重 要性。 在收集遗传信息和建立大型数据库时，要取得 社会和研究对象对其研究目的和计划的知情同 意，切实保护每个捐献者的个人利益。
第五讲 肿瘤分子流行病学
molecular cancer epidemiology
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肿瘤分子流行病学是应用流行病学方法研究肿 瘤标志物在高危人群和癌症患者中的分布和影 响因素，对机体致癌物质暴露、生物学效应以 及个体遗传易感性进行测量和评价。
肿瘤分子流行病学作为肿瘤流行病学的重要分 支，为肿瘤研究提供了新的重要手段和契机， 大大增强了应用流行病学方法开展肿瘤危险性 评价、筛查和诊治手段选择、预后评估、预防 策略制定的能力。
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实例：O6-烷基-2’脱氧鸟嘌呤加成物（O6-MedG）
70年代初，美国学者发现O6-MedG，并建立了单抗及 放免技术。
1985年，中科院利用这项技术进行了林县食管癌流行 病学调查，找到了亚硝胺病因学说的证据。
1986年ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ陆士新等学者完成了一项食管癌的病例对照 研究和实验性研究。
国外学者随后发现， O6-MedG的修复缺陷或受限可诱 发点突变，使原癌基因激活而发生食管癌。
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实例：食管癌（吴玉清等，1986）
食管癌高发与低发家族中，染色体畸变率分别 为5.4%和0.38%。
经亚硝胺化合物MMC诱发的染色体畸变率分 别为10.8%和4.2%。
常见的断裂或缺失多发生在1、2、3、11和17 号染色体的某几个特定部位。
MMC诱发的SCE也显示病例组明显高于对照 组。
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四、致癌物的效应标志
染色体异常（CA）： CA是人群中应用最广泛的早期生物学效应标志物。 CA与肿瘤发生密切相关：
1. 染色体重组在原癌基因活化和抑癌基因失活中起到重要作用； 2.所有类型的肿瘤细胞中都存在真核核型的改变； 3.化学性致癌物常常引起染色单体异常； 4.暴露于电离辐射可以导致双着丝粒等； 5.某些先天性疾病有很高的CA率，且恶性肿瘤的发病率增加。 6. 队列研究显示CA发生率与全肿瘤发病率相关。
泄上的个体差异，并显示出其在机体特定的组 织或器官中的实际水平。 如膳食营养状况与肿瘤间关系的研究（高脂与 大肠癌）；EB病毒、Hp与胃癌（淋巴上皮瘤 样癌）关系研究。
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三、致癌物的暴露标志
生物有效暴露标志：
这一类标志物主要是以DNA加成物或蛋白质 加成物的形式存在。
在相同外暴露的前提下，样品中加成物的水平 可以反映研究对象代谢致癌物的能力以及吸收 和分布的个体差异，能够帮助确定体内致癌物 代谢及DNA修复过程中各种酶基因多态性的 影响。
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四、致癌物的效应标志
微核（M N ）： 无着丝粒染色体片段聚集或整个染色体
随着蛋白质组学等新兴学科的加入，肿瘤分子 流行病学正在成为肿瘤学研究领域的重要研究 手段之一。
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一、概述
肿瘤分子流行病学采用流行病学研究方法，结 合分子生物学等新兴学科的理论和技术平台， 通过对有代表性人群从接触危险因素、癌前病 变发展到肿瘤形成过程中一系列肿瘤标志物的 研究，可以准确地测量“暴露”、生物学效应 和遗传易感性，探讨肿瘤发生的机制。
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三、致癌物的暴露标志
生物有效暴露标志： 蛋白质加成物：
多为致癌物及其衍生物与血红蛋白或白蛋白 共价结合而形成。 如： 4－ABP－Hb加成物与膀胱癌之间关系 密切。
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四、致癌物的效应标志
效应标志物主要反映机体接触了致癌物质之后 所发生的多步骤的癌变过程中的某些事件。
现有的效应标志物主要是基因毒性标志物，包 括DNA缺失、点突变、DNA单链断裂、染色 体异常、癌基因激活等。
按照肿瘤标志物在从暴露到疾病连续过程中所 处的不同阶段可以分为暴露标志、效应标志和 易感性标志 。
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二、肿瘤标志物的研究与应用原则
质量控制原则 要重视肿瘤标志物的效度（灵敏度和特异度） 和信度，保证肿瘤标志物真实反映暴露和疾病 之间的统计学关联。 要注重样品采集、贮存、处理等操作过程的标 准化。不同实验室之间可以有相互监测，用严 格的质量控制系统来实现对肿瘤标志物价值的 持续评估。
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二、肿瘤标志物的研究与应用原则
循证医学原则 肿瘤分子流行病学对肿瘤标志物的研究应做到 最佳证据、经验和研究对象意愿的最佳结合， 用“最佳质量证据” 来指导肿瘤标志物的研 究和应用。 肿瘤标志物开发和评估的五阶段原则(NCI)： 第一，探索阶段;第二，临床试验和验证阶段; 第三，回顾性/前瞻性的研究阶段;第四，前瞻 性的筛查阶段;第五，前瞻性的随机试验阶段。
常用的加成物测定方法有：酶联免疫吸附试验， 32P后标记技术，质谱、色谱分析等。
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三、致癌物的暴露标志
生物有效暴露标志： DNA加成物：
苯并（a）芘-DNA加成物是人类发现的第一 个致癌物质的DNA加成物。 DNA加成物与肿瘤关系研究最成熟的应该是 AFTB1-N-鸟嘌吟加成物与肝癌发病关系的研 究。 乙烯基－DNA加成物是脂质过氧化诱导DNA 损伤的标志物。
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三、致癌物的暴露标志
外暴露标志： 移民流行病学的多项研究结果均揭示了环境因
素在肿瘤的发生、发展过程中的重要性。 传统意义上对外环境的调查或监测只能对外暴
露做出粗略的估计，难以真实反映人体的反应 性，且存在较大的回忆偏倚和报告偏倚。
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三、致癌物的暴露标志
内暴露标志： 充分考虑了致癌物质在吸收、分布、代谢或排
1982年，Perera、Weinstein提出“molecular cancer epidemiology ”。
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一、概述
肿瘤标志物是连接实验室检测和传统流行病学 研究的桥梁，通过对研究对象特定生物学标志 物的定性或定量检测，可以评估致癌物暴露和 机体遗传易感性的单独或联合作用。
Bence-Jones蛋白是第一个被报道的肿瘤标志 物（1845）。