生长抑素类似物在GEP-NET治疗中的地位和作用
生长抑素类似物对大肠癌的治疗作用及其机制
维普资讯 新医学 ２ ０ ０ ７年 ２月第 ３ ８卷第 ２期 莱 ＾ 羊 羊 羊 羊 羊 ｌ９ ０ 囊 生素物肠 长 类 对 的作 其癌 抑 似 大 治 用机 疗及制南华大学附属南华 医院肿瘤外科 （ ２０ １ 杨 杰 陈劲松 梁庆模 ４ｌｏ ）［ 要］ 大 摘 肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一， 预后较差。
生长激素释放抑制激素 （ 生长抑素）萎 是人体内广泛分布的一种激素。
研究表明，生长抑素类似物对大肠癌的生长有抑制作用，为大肠癌的非手 否 术治疗提 供 了新的 思路 。
该 文详 细阐述 了生长抑 素及 其类似 物的药理作用、生长抑素受体亚型的特点及其 抗肿瘤作用机制，还介绍了生长抑素类似物对大肠癌的治疗作用、存在的问题及对策。
可以相信，随着对 亲 生长抑素类似物抗肿瘤机制的深入研究，其在大肠癌的综合治疗中的应用前景良好。
恙 ［ 关键词 ］ 生 长抑素 类似物 生长抑 素受体 肿瘤 ，结直肠 １ 引 言 大肠癌是常见 的恶性肿 瘤 ，在 欧美 国家 ，发病 率居 恶 性肿瘤 的第 ２位 。
在 我国 ，大肠癌 发病 率也 居于 恶性肿瘤 的前列 ，且 每年 以 ４ 的速度 增加 ，大肠 癌 的 ５年 总体 生 ％ 存率维持 在 ５ ％左 右 ，疗 效有 待提高 。
研 究表 明 ，生 长激 ０ 素释放 抑 制 激 素 （ 长 抑 素 ）类 似 物 （ ｏ ａ ｓ ｔ ｎ － 生 ｓｍ ｔ ｔｉ ａ ａ ｏａ ｎ ｌ ｕ ，Ｓ Ｔ ｏ ｅ Ｓ Ａ）可 以通 过 抑 制肿 瘤 细胞 增 殖 、诱 导 细胞 凋 ｇ 亡 、抑制肿瘤血管形成等途 径对 大肠癌 等多种 实体 肿瘤产 生抑制作用 ，并且具有 选择 性强 、不 良反应 少 、耐受 性好 等特点 ，是近年来 的研 究热点 之一 。
随着对 其抗肿 瘤机制 的进一步深入研究 ，Ｓ Ｔ Ｓ Ａ在大肠癌 的非手术 治疗 中具广 阔 的应用前景 。
本 文就 Ｓ Ｔ Ｓ Ａ对 大 肠癌 的治 疗作 用及 机制 研 究作一综述 。
生长抑素家族及其在器官生长发育中的调控作用研究
生长抑素家族及其在器官生长发育中的调控作用研究生长抑素家族是一类重要的内源性肽激素，在动物中广泛存在，具有重要的调控作用，参与了多种生理过程。
生长抑素家族分为两类，一类是神经肽，主要在中枢神经系统中发挥调控作用；另一类是周围性生长抑素，主要参与机体的器官生长发育调控作用。
本文将重点讨论周围性生长抑素家族的研究进展和在器官生长发育中的调控作用。
一、生长抑素家族的组成周围性生长抑素家族是一组众多的肽激素分子，最初被发现的成员是生长抑素（Somatostatin，SST）。
随着研究的深入，越来越多的生长抑素家族成员被鉴定出来，目前已经发现了多达14种生长抑素类分子，包括：SST、生长抑素释放抑制因子（Somatostatin release-inhibiting factor，SRIF）、唾液泡生长抑素（Salivary gland growth hormone-releasing hormone，sGHRH）、肠源性生长抑素（Gastrin-inhibitory peptide，GIP）、胰岛素样生长因子结合蛋白（Insulin-like growth factor-binding proteins，IGFBPs）、胃泌素释放抑制因子（Gastric inhibitory polypeptide，GIP）、血管收缩素（Vasoactive intestinal peptide，VIP）、降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）、信号肽岛素（Signal peptide insulin，SPI）、质子泵抑素（Proton pump inhibitors，PPIs）、自由基清除剂（Free radical scavengers，FRS）、甲状腺激素释放激素（Thyrotropin-releasing hormone，TRH）和胃泌素释放因子（Gastrin-releasing peptide，GRP）。
原发性肝脏神经内分泌肿瘤最新研究
原发性肝脏神经内分泌肿瘤最新研究高伟华;向晓星【摘要】神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor,NET)在临床上较少见,多发生于支气管肺组织或消化道,发生在肝脏的NET多为胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastrointestinal pancreatic neuroendocrine tumor,GEP-NET)转移而来.原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine tumor,PHNET)与转移性肝脏神经内分泌肿瘤(metastatic hepatic neuroendocrine tumor,MHNET)的鉴别缺乏特异性,原发性NET的诊断建立在排除继发性NET病变的基础上.现从分类、临床症状、血清学、影像学检查、鉴别诊断及治疗6个方面作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2019(028)002【总页数】5页(P121-125)【关键词】肝肿瘤;神经内分泌肿瘤【作者】高伟华;向晓星【作者单位】扬州大学临床医学院附属苏北人民医院,江苏扬州225001;扬州大学临床医学院附属苏北人民医院,江苏扬州225001【正文语种】中文【中图分类】R735.7神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NET)是指起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，常见发病器官包括胃、十二指肠、胰腺等，肝脏NET的发生率较低，原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine tumor, PHNET)更为少见，也有罕见的与原发性肝癌同时存在的肝脏NET。
随着对这种疾病研究的不断深入、检查手段的进步，发生率也逐年增加。
1 PHNET概述1.1 组织病理学目前PHNET的起源仍不明确，有可能来源于肝内胆管上皮细胞散在的神经内分泌细胞，异位于肝脏的肾上腺、胰腺组织或恶性干细胞的神经内分泌化[1]。
医学知识之生长抑素
生长抑素1概述生长抑素（Somatostatin）可抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。
还影响胃肠道的吸收、动力、内脏血流和营养功能。
本品主要存在于下丘脑和胃肠道，可抑制胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌，从而治疗消化道出血，而且可以明显减少内脏器官的血流量，而又不引起体循环动脉血压的显著变化，因而在治疗食管静脉曲张出血方面有临床价值。
可减少胰腺的内分泌和外分泌，从而可有效预防和治疗胰腺术后并发症。
还可以抑制胰高血糖的分泌，可有效治疗糖尿病酮症酸中毒。
2适应证适用于严重的食管静脉曲张出血、消化性溃疡出血、急性糜烂性胃炎和出血性胃炎，也可用于胰、胆、肠瘘和糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗和防治胰腺手术后并发症。
3临床应用3～5分钟内静注250μg，随后以250μg/小时的速度匀速给药；用于糖尿病酮症酸中毒时剂量可适当增减。
4不良反应静脉注射时偶有暂时性脸红、眩晕、恶心、呕吐，慢速注射或调整注射速度，可减少这些反应的发生。
体位性低血压鲜有报道，卧位注射有助于避免。
5注意事项在两次输液间隔大于3～5分钟的情况下，应重新给予250μg的负荷量；减量时宜缓慢。
由于本品抑制胰岛素及胰高血糖素的分泌，在治疗初期会引起短暂的血糖水平下降。
需要注意的是，胰岛素依赖型糖尿病患者使用本品后，每隔3～4小时应测试一次血糖浓度。
同时，给药期间应避免给予胰岛素所要求的葡萄糖，如果必须给予，应同时使用胰岛素。
6用药禁忌对生长抑素过敏者，妊娠者、产妇和哺乳期妇女禁用。
7药物相互作用本品与巴比妥类药物、戊四氮合用可延长或加强后者的药理作用【注意事项】大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
3.第三种就是忌用，就是说明药物在此类人群中有明确的不良反应，应该是由医生根据病情给出用药建议。
生长抑素临床作用及文献汇总
生长抑素临床作用及文献汇总目录生长抑素临床作用及文献汇总 (1)急性胰腺炎 (2)上消化道出血 (2)术后消化道瘘 (3)倾倒综合征 (3)肢端肥大症 (4)糖尿病视网膜病变和黄斑水肿 (4)神经内分泌肿瘤 (4)恶性肿瘤 (5)镇痛作用 (5)不良反应 (5)生长抑素（somatostatin，SST）是人体中的一种由14 或28个氨基酸组成的环状多肽，是由神经元、神经内分泌、免疫以及炎症细胞在神经肽、神经递质、离子、营养物质、激素、细胞因子和生长因子等作用下产生的调节激素，与生长抑素受体（SSTR 1~5）结合后发挥作用。
人工合成的生长抑素拟似物（SSA）与SSTR-2和SSTR-5结合的亲和力较高，常见的SSA包括：➤醋酸奥曲肽（Octreotide）是20 世纪80年代上市的首个SSA，与天然生长抑素相比肽链较短（8个氨基酸）、半衰期较长(1.5-2h)、不易被降解，经皮下注射给药；➤醋酸兰瑞肽（Lanreotide）是另一种八肽SSA，属于长效制剂，每2周肌内给药一次；➤醋酸伐曲酞（Vapreotide）同样为环状八酞，分为短效和长效制剂，在我国未上市。
SST和其拟似物的结构(来源：Rai U, et al. Pharmacol Ther. 2015;152:98-110.)生长抑素和其合成类似物可通过降低胰岛素、胰高血糖素和胰多态的表达引起内分泌胰腺分泌减少，还能抑制外分泌胰腺释放碳酸氢盐和消化酶。
本文将介绍生长抑素拟似物在各种疾病状态下的应用。
急性胰腺炎急性胰腺炎的发病机制是消化酶异常激活继发胰腺自身消化，治疗的特异性手段是通过抗蛋白酶药物阻止蛋白酶活性，降低胰腺损伤（坏死）风险。
生长抑素类似物是最强的胰腺外分泌抑制剂，可能会降低或完全抑制餐后胰腺和胃肠激素的分泌，是治疗急性胰腺炎的首选药物之一。
急性胰腺炎是内镜逆行胰胆管造影（ERCP）的常见并发症，发生率为1-10%，但生长抑素对其预防作用尚不明确。
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)内科治疗共识(梁后杰)
• 分类：
– 根据起源部位： • 前肠NETs • 中肠NTEs • 后肠NETs – 根据有无激素分泌过多产 生相关症状： • 功能性NETs • 无功能性NETs
Adapted from Ramage JK et al. Gut 2005; 54: iv1–iv16.
中肠
•空肠 •回肠 •阑尾 •升结肠
Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al.
流行病学
Turaga K,et al: CA Cancer Clin 2011,61:113-132
流行病学
各部位发病率 原发部位
直肠 小肠 胰腺 胃 结肠 十二指肠 盲肠 阑尾
发病率 (/10万/ 年)
0.86 0.67 0.32 0.30 0.20 0.19 0.16 0.15
NF-PNETs：nonfunction- pancreatic Neuroendocrine Tumor ZES ：Zollinger-Ellison syndrome MEN：Multiple endocrine neoplasia Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52
各部位局限期NETs手术原则
• 阑尾 – 大部分肿块位于阑尾头端 – 以下情况推荐标准的右半结肠切除术： • 阑尾基底部发现肿瘤侵犯证据 • 肿瘤≥2cm • 诊断为肿瘤但大小无法明确 • 非根治性切除的肿瘤 • 有脉管侵犯的证据 • 阑尾系膜有侵犯 • 中及高分级肿瘤 • 混合组织类型（杯状细胞类癌、腺类癌）
GEP-NETs治疗
• 局限期治疗 – 手术治疗 – 其他治疗 • 广泛期治疗 – 治疗流程 – 手术 – 化疗 – 生物治疗 – 分子靶向治疗 – 其他治疗（ PRRT，肝介入治疗 ） – 对症治疗
胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)内科治疗共识(梁后杰)
GEP-NETs概述
• 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumours ，GEP-NETs)
– 由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成 – 原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺 – GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤
• Williams和Sandle按照胚胎发生将类癌进行划分：
1963
– 前肠类癌：肺、胃、十二指肠、空肠上段和胰腺 – 中肠类癌：空肠下段、回肠、阑尾和盲肠 – 后肠类癌：结肠、直肠
• WHO 第1版
1980
– “类癌”用于指代大部分的神经内分泌肿瘤（除胰腺和甲状腺神经内分泌瘤。副神经 节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel细胞瘤） – 类癌分为： 肠嗜铬细胞类癌（EC细胞）；胃泌素（G细胞）类癌；其他非特异性类癌
局限期 其他治疗
• 症状控制 – 同广泛期疾病 – 常用药物
• 生长抑素类似物 • 质子泵抑制剂
• 辅助治疗 – 目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任何辅助 药物治疗中获益 – 应当定期随访
Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52 Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74 Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66
后肠
•横结肠 •降结肠 •直肠
NETs 发病部位
胃肠道: 75%
支气管‐肺: 25%
胃 (10%), 胰腺 (10%)
小肠 (30%)
直肠 (20%), 阑尾 (20%) 结肠 (<5%)
生长抑素与奥曲肽的临床应用区别
（临床药师网）生长抑素与生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽、善龙）垂体、加压素区别联系参照说明书整理的，多是理论的东西。
1、分类根据作用时长，生长抑素及其类似物可分为（1）生长抑素，代表药物思他宁。
静脉注射后半衰期一般在1-3分钟之间，以75μg/h静滴后，半衰期约为分钟。
（2）奥曲肽，代表药物善宁。
皮下给药清除半衰期为100min，静脉注射后其消除呈双相，半衰期分别为10min和90min。
（3）兰瑞肽，通常可以每二周给药一次。
（4）奥曲肽微球，代表药物善龙。
通常可以每四周给药一次。
根据结构可分为：（1）生长抑素：人工合成１４个氨基酸组成的环状活性多肽（2）奥曲肽，人工合成的８肽生长抑素类似物2、思他宁与奥曲肽不同点（1）作用奥曲肽作用时间相对于生长抑素长，在动物体内，奥曲肽在抑制生长激素、胰高糖素和胰岛素释放方面比生长抑素更强，而且对生长激素和胰高糖素选择性更高。
与生长抑素相比，奥曲肽对生长激素分泌的抑制比对胰岛素分泌的抑制更强，而且不引起激素的反弹性高分泌(例如：肢端肥大症中的生长激素)。
（2）适应症思他宁（生长抑素）适应症为严重急性食道静脉曲张出血；严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；胰、胆和肠瘘的辅助治疗；胰腺术后并发症的预防和治疗；糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
善宁（奥曲肽）适应症为1、肢端肥大症(对手术治疗或放疗失败，或不能、不愿接受手术以及放射治疗尚未生效的间歇期患者，奥曲肽可以控制症状并降低生长激素和胰岛素样生长因子1的水平); 2、缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征。
有充分证据显示，本品对以下肿瘤有效：具有类癌综合征表现的类癌肿瘤；VIP瘤（血管活性肠肽瘤）；胰高糖素瘤；胃泌素瘤(通常与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂联用)；胰岛素瘤(术前预防低血糖症和维持正常血糖)；生长激素释放因子瘤3、预防胰腺手术后并发症4、与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血的紧急治疗。
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内容
• 生长抑素治疗NET的原理
• 生长抑素用于NET的症状控制
• 生长抑素的对NET的抗肿瘤作用
• 生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究
• 生长抑素治疗NET的指南推荐
2
生长抑素类似物治疗的基础
• 生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽），作用于生长抑素受 体 (SSTR)，特别是亚型2，从而抑制激素、生物活性胺 类和多肽分泌过多1
– 认为SSTR2在GI和pNET中表达丰富，与治疗的关系特别密切4
• SSTR1、2、3和5通过促进细胞凋亡和抑制细胞分裂周期， 具有减少肿瘤分泌和抑制肿瘤增长的作用5
• Pasireotide是一种新型的生长抑素类似物，目前正在研 发中，其作用靶点为 SSTR1、2、3和56
1. Öberg，et al. Ann Oncol. 2004;15：966-973. 2. Mougey，et al. Hosp Phys. 2007：51：12-20. 3. Krenning，et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8)：716-73. 4. Hofland，et al. Endocr Rev. 2003;24：28-47. 5. Florio T. Front Biosci. 2008;13：822-840. 6. Bruns，et al. Eur J Endocrinol. 2002;146(5)：707-716.
内容
• 生长抑素治疗NET的原理
• 生长抑素用于NET的症状控制
• 生长抑素的对NET的抗肿瘤作用
• 生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究
• Hale Waihona Puke 长抑素治疗NET的指南推荐7
奥曲肽LAR 有效缓解症状
42%
腹泻发生率降低1，2
84%
潮红发生率降低 1，2
5 每日潮红中位数 4 3 2 1 0
0.29
6.3 0.16 17
Data are mean IC50 values (nmol/l)
Bruns C et al，Eur J Endocrinol 2002; 146：707–716.
使用SSA治疗 NET的原理
• 超过90% NET表达生长抑素受 体 生长抑素受体可根据结构和功
能分为5个亚型SSTRs1-5
NET-相关症状与生活质量降低相关
需要综合治疗和干预，可减轻症状和改善生 活质量
Beaumont JL，et al. 7th Annual ENETS Conference，Berlin，11-12 March 2010 ; Abstract C5.
SSTR在NET中的表达
Prevalence on NET type1:
sstr2 is the most prevalent
76%
79% 76% 58%
Carcinoid
Gastrinoma Insulinoma Nonfunctioning islet cell tumour Inhibitory effect2,3: Hormone secretion
80%
93% 81% 88%
43%
36% 38% 42%
68%
61% 58% 48%
77%
93% 57% 50%
+
+
+
Proliferation Induction of apoptosis
+
+ +
+ +
+
4
1. Hofland LJ. J Endocrinol Invest. 2003;26 (8 suppl):8-13. 2. Ferrante E, Pellegrini C, Bondioni S, et al. Endocr Relat Cancer. 2006;13:955-962. 3. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742.
奥曲肽LAR使大多数患者达到完全或部分控制症状
89% 57%
潮红
n=53
腹泻 n=49 25%
74%
>50%改善 完全改善
5-HIAA
n=57
68%
5%
0
50 具有改善的患者 (%)
100
Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5：1502–1522
更严重腹泻和潮红与HRQL明显降低相关
5 4 3
每日大便次数
4.3
4.5
2.5
2
1
0.7
基线 N = 47
1. Rubin J，et al. J Clin Oncol.1999;17：600-606. 2. Anthony L，et al. Curr Med Res Opin. 2009;25：2989-2999.
24周
0
基线
24周 N = 33
在NET中最常见的表达为： SSTR2、SSTR5和SSTR1，其 次为 SSTR4 和SSTR33
• 生长抑素信号通过作用于 IGF/PI3K/mTOR通路5，抑制分 泌和肿瘤增值4 • 在约 74%-89%类癌综合征患者4 ，6，7中，奥曲肽降低 ≥50%的重 度腹泻和潮红发作
IGF = 胰岛素样生长因子；PI3K = 磷酸肌醇3-激酶；mTOR = 钠巴美 苏的哺乳动物靶点
4
奥曲肽–作用于sstr2 和sstr5 受体的强效生长 抑素类似物
化合物
sstr1
sstr2
sstr3
sstr4
sstr5
生长抑素
奥曲肽 Pasireotide 兰瑞肽
0.93
280 9.3 180
0.15
0.38 1.0 0.54
0.56
7.10 1.5 140
1.35
>1000 >100 230
1. Kulke MH，et al. J Hematol Oncol. 2011：4(1)：29-36; 2. Krenning EP，et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8)：716-731; 3. Schmid，et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;286：69-74; 4. Susini C，et al. Ann Oncol. 2006;17：1733-1742; 5. Cerovac V，et al. Cancer Res. 2010;70：666-674; 6. Jensen R， et al. Cancer. 2008;113(7 suppl)：1807-1843; 7. Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5：1502-1522.