青霉素和头孢菌素 (2)优秀课件
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青霉素和头孢菌素PPT课件
天然青霉素 半合成青霉素
6-氨基青霉烷酸
penicillin G 青霉素G
天然青霉素的代表，又称苄青霉素，青霉 菌培养液中提取，酸性，钠盐，粉末稳定， 易被酸、碱、热和重金属离子破坏。
Penicillin G
主要用于G＋球菌所致轻症感染 四、单环类 monobactam 肺炎球菌感染（大叶性肺炎、支气管炎、脓胸）
④ 临用时新鲜配制 如破伤风、白喉、气性坏疽
各代头孢菌素的特点比较 Penicillin·adverse reaction
青霉素 ·不良反应
氟氯西林（flucloxacillin）
Penicillin·adverse reaction 青霉素 ·不良反应
过敏性休克的预防
⑤ 避免饥饿状态下用药 ⑥ 避免局部应用 ⑦ 用药后留诊观察半小时 ⑧ 随时作好抢救准备
Penicillin·adverse reaction 青霉素 ·不良反应
过敏性休克的急救
① 首要措施：立即注射肾上腺素0.5～ 1mg
② 抗过敏：Ｈ1受体阻断药，糖皮质激素 ③ 支持疗法：改善呼吸/改善循环
Penicillin·adverse reaction 青霉素 ·不良反应
2.赫氏反应 (Herxheimer reaction) 大剂量治疗梅毒、钩端螺旋体感染 时可使症状加重。 “寒战 高热”
口服用第三代
➢ 头孢克肟 (cefixime) ➢头孢他美 (cefetamet) ➢头孢布烯 (ceftibuten) ➢头孢地尼 (cefdinir) ➢头孢特仑 (ceferam) ➢头孢泊肟 （cefpodoxime)
四、第四代头孢菌素
❖常用药
头孢吡肟（cefepime） 头孢匹罗（cefpirome）
青霉素及头孢
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
羧苄西林 （Carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin）
磺苄西林（sulbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 哌拉西林（piperacillin） 美洛西林（mezlocillin）等。
特点：
①不耐酸，不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效； ②对大多数G- 菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； ③对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的 感染，如烧伤创面感染
克拉维酸（clavulanic acid,棒酸） 舒巴坦（sulbactam） 他唑巴坦（tazobactam） 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱；
3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
南阳医专药理学
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 β-内酰胺环的一大类抗生素.
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
抗生素
第一节 β-内酰胺类 一、青霉素
• 青霉素的发现：
英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大· 弗莱 明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早 上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长 出了青霉菌团――稀释800倍仍有杀菌能力。
小
结（二）
7、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 8、青霉素的主要不良反应： 过敏反应 最严重不良反应：过敏性休克 首选抢救药物： 肾上腺素
（一）碳青霉烯类
青霉素及头孢PPT课件
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
南阳医专药理学
1
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 β-内酰胺环的一大类抗生素.
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
2
抗生素
第一节 β-内酰胺类 一、青霉素
3
• 青霉素的发现：
英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大·弗莱 明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早 上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长 出了青霉菌团――稀释800倍仍有杀菌能力。
第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 等
第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis
31
（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服
H
29
O RC N
H O
S
N
CH2 R
COOH
30
常用头孢菌素的分类
第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等
第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等
2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布 广，可透过血脑屏障
3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄
32
（-lactam antibiotics）
南阳医专药理学
1
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有 β-内酰胺环的一大类抗生素.
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
2
抗生素
第一节 β-内酰胺类 一、青霉素
3
• 青霉素的发现：
英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大·弗莱 明( Alexander Fleming) 在1928年9月的一天早 上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长 出了青霉菌团――稀释800倍仍有杀菌能力。
第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 等
第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis
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（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些如：头孢氨苄、头孢克洛可口服
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O RC N
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CH2 R
COOH
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常用头孢菌素的分类
第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等
第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等
2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布 广，可透过血脑屏障
3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄
32
青霉素ppt课件
抗菌药作用机制*（重点，考点）
• 抑制细菌细胞壁合成 • 增加胞浆膜通透性 • 抑制蛋白质合成 • 抑制核酸的复制
和修复 抗叶酸代谢 抑制DNA合成 抑制RNA合成
细菌耐药性*（要点）
1.产生灭活酶：产生多种多样灭活酶，改变药物的结构。 细菌对青霉素、头孢菌素产生β-内酰胺酶 细菌对氨基苷类耐药：产生钝化酶
12. 青霉素不宜与抑菌药四环素、氯霉素和大环内酯 类的原因
青霉素属于繁殖期杀菌剂，而
抑菌药阻碍细菌繁殖，使青霉 素不能充分发挥作用——拮抗 。
06:39
半合成青霉素
1.氨苄西林、阿莫西林
耐酸、不耐酶，广谱抗菌
2.阿莫西林克拉维酸钾——奥 内酰胺酶抑制剂—克拉维酸 ，
格门汀
减轻耐药性产生
3.哌拉西林
既对革兰阳性、阴性菌有较好作用，又具有抗铜 绿单胞菌作用的抗生素是 CD
A.氨苄西林 B.苯唑西林 C.羧苄西林 D.哌拉西林 E.阿莫西林
X型题
抗菌谱广的青霉素是 ACD A.羧苄西林 B.苯唑西林 C.氨苄西林 D.哌拉西林 E.青霉素V
内酰胺酶抑制剂—克拉维酸 ，减轻耐药性产生
青霉素类内容（小结）
细目
要点
药理作用与临床评价 分类和作用特点 典型不良反应和禁忌症 具有临床意义的药物相互作用
用药监护 常用药品的临床应用
监护要点
青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、 苄星青霉素、阿莫西林克拉维酸钾的适应 症注意事项、用法用量和常用的剂型、规 格
青霉素类——典型不良反应
• 局部刺激 • 变态反应 休克 • 大剂量 青霉素脑病 • 其他 兴奋CSN 赫氏反应
青霉素——用药监护
l用药前必须询问过敏史 一问二试三观察四抢救（肾上腺素、激素）
青霉素PPT课件
6
青霉素G（苄青霉素）
1.药理特性：繁殖期杀菌药 2.抗菌作用：主要用于G+菌、G-球菌、螺旋 体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。 3.作用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
7
药物相互作用
1．氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰青 霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。 2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺 药减少青霉素的肾小管分泌而延长青霉素的血清 半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁 忌。
抗菌活性强，对耐羧 苄西林和庆大霉素的 铜绿假单胞菌有较好
抗菌作用。
治疗铜绿假单胞菌、大 肠埃希菌感染。
低毒、抗菌谱广、抗 治疗铜绿假单胞菌、大 菌作用强，对铜绿假 肠埃希菌及其他肠杆菌 单胞菌等大多数革兰 科细菌的感染及败血症。 阴性菌、革兰阳性球 菌、厌氧菌均有作用。
24
5.作用于G-菌的青霉素类 替莫西林
18
英国的Jevons首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内 和社区感染的重要病原菌之一。 不断出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus, MRSA）广泛耐药性 是医疗机构和社区健康的主要威胁。社区获得性 MRSA （community-acquired MRSA, CA-MRSA）是顽固的传染性 致病菌，感染率和病死率高。因 MRSA 不但耐受所有 β内酰胺类抗生素，且具有获得外源毒力抗药基因的能力， 临床治疗方法很有限。近来的研究表明 CA-MRSA 分离株 比医院获得性 MRSA 更具毒力，更易传播，且具广泛耐药 性，临床上只有少数几种抗生素有效（如万古霉素）。[5]
青霉素G（苄青霉素）
1.药理特性：繁殖期杀菌药 2.抗菌作用：主要用于G+菌、G-球菌、螺旋 体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。 3.作用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
7
药物相互作用
1．氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰青 霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。 2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺 药减少青霉素的肾小管分泌而延长青霉素的血清 半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁 忌。
抗菌活性强，对耐羧 苄西林和庆大霉素的 铜绿假单胞菌有较好
抗菌作用。
治疗铜绿假单胞菌、大 肠埃希菌感染。
低毒、抗菌谱广、抗 治疗铜绿假单胞菌、大 菌作用强，对铜绿假 肠埃希菌及其他肠杆菌 单胞菌等大多数革兰 科细菌的感染及败血症。 阴性菌、革兰阳性球 菌、厌氧菌均有作用。
24
5.作用于G-菌的青霉素类 替莫西林
18
英国的Jevons首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)，MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内 和社区感染的重要病原菌之一。 不断出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus, MRSA）广泛耐药性 是医疗机构和社区健康的主要威胁。社区获得性 MRSA （community-acquired MRSA, CA-MRSA）是顽固的传染性 致病菌，感染率和病死率高。因 MRSA 不但耐受所有 β内酰胺类抗生素，且具有获得外源毒力抗药基因的能力， 临床治疗方法很有限。近来的研究表明 CA-MRSA 分离株 比医院获得性 MRSA 更具毒力，更易传播，且具广泛耐药 性，临床上只有少数几种抗生素有效（如万古霉素）。[5]
《青霉素及头孢》课件
在临床上，青霉素主要用于敏 感细菌引起的各种感染，如肺 炎、尿路感染、皮肤感染、中 耳炎、鼻窦炎等。
此外，青霉素也可用于预防某 些手术后可能出现的感染，如 心脏搭桥手术、器官移植手术 等。
03
CATALOGUE
头孢菌素的种类和用途
第一代头孢菌素
第一代头孢菌素主要包括头孢噻吩、头孢唑啉等，具有广 谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌的抗菌效果较好，但对革兰 氏阴性菌的作用较弱。
《青霉素及头孢 》ppt课件
目 录
• 青霉素的发现和历史 • 青霉素的种类和用途 • 头孢菌素的种类和用途 • 青霉素和头孢菌素的比较 • 青霉素和头孢菌素的临床应用 • 青霉素和头孢菌素的耐药性及防治
01
CATALOGUE
青霉素的发现和历史
青霉素的发现
青霉素的发现
由英国细菌学家亚历山大·弗莱明于1928年发现，他注意 到青霉菌周围的细菌受到抑制，进一步研究后发现了青霉 素。
VS
头孢吡肟主要用于治疗下呼吸道感染 、尿路感染和败血症等，而头孢匹罗 则常用于治疗上、下呼吸道感染和败 血症等。
头孢菌素的用途
头孢菌素是一种常用的抗生素，主要用于治疗由细菌引起的各种感染性疾病，如肺炎、支气管炎、中耳炎、鼻窦炎、尿路感 染、皮肤感染和败血症等。
在使用头孢菌素时，应根据感染的具体病菌类型和严重程度选择合适的药物，并按医嘱使用，避免出现耐药性和不良反应。
04
CATALOGUE
青霉素和头孢菌素的比较
抗菌谱比较
01
02
03
青霉素
主要针对革兰氏阳性菌， 如链球菌、肺炎球菌等， 对部分革兰氏阴性菌也有 一定作用。
头孢菌素
对革兰氏阳性菌和革兰氏 阴性菌都有广泛抗菌作用 ，尤其对一些耐药菌株更 为有效。
青霉素、头孢菌素欢迎光临贵阳医学院药学院.pptx
素
一、 青霉素 及 半合成青霉素类
青霉素类、
（重点）
O
青霉烯类
sS
N O代S
2- 烯
sS
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
氧青霉烷类
N
O
oO
C代S
碳青霉烯类 O
N
c
N
O
3
（一）天然青霉素（247页）
青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然
青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。
名称
作用特点
药动学特点
青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差
α-碳-吸电子基 — 耐酸
（可口服）
极性基团（氨基）— 广谱
（G（-）菌）
X
HOHO
•
三苯甲基
（二苯苄基）
CH3
对-羟基（酚甲基）— 高血浓度
（口服吸收好）
大位阻基团 ——耐酶（半合成）
（抗耐药）5
1. 天然青霉素
青霉素G
① 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。
例 如 ： 过敏性休克发生率约为0.4／万~4／万， 死亡 率约为 0.1／ 万。
甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药
金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可 口服。异丙萘青霉素，对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作 用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。
苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。
侧链取代基
药物名称
苯唑西林 （248页）
奈夫西林
异丙西林
青霉素的过敏原
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：
过敏原
一、 青霉素 及 半合成青霉素类
青霉素类、
（重点）
O
青霉烯类
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N O代S
2- 烯
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
氧青霉烷类
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C代S
碳青霉烯类 O
N
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3
（一）天然青霉素（247页）
青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然
青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。
名称
作用特点
药动学特点
青霉素G 强抗G（+）菌 、毒性低； 不稳定、口服效差
α-碳-吸电子基 — 耐酸
（可口服）
极性基团（氨基）— 广谱
（G（-）菌）
X
HOHO
•
三苯甲基
（二苯苄基）
CH3
对-羟基（酚甲基）— 高血浓度
（口服吸收好）
大位阻基团 ——耐酶（半合成）
（抗耐药）5
1. 天然青霉素
青霉素G
① 作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。
例 如 ： 过敏性休克发生率约为0.4／万~4／万， 死亡 率约为 0.1／ 万。
甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药
金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可 口服。异丙萘青霉素，对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作 用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。
苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。
侧链取代基
药物名称
苯唑西林 （248页）
奈夫西林
异丙西林
青霉素的过敏原
青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：
过敏原
β内酰胺类抗生素合理应用专题1青霉素类与头孢菌素类课件
2021/6/27
46
2、大剂量静脉给药，进药速度不宜过快， 以免使药物在脑脊液中浓度过高，而引起 “青霉素脑病”。特别对老年人、新生儿、 肾功能不全者更应注意。
3、一般避免与大环内酯类、四环素类和氯 霉素等快效抑菌剂同时使用，以防产生拮抗。 必须联合用药时，应交叉给药。高浓度青霉 素、替卡西林、哌拉西林等可使氨基糖苷类 抗生素降价，故不能同时放在同一容器中给 药。
甲氧西林(Methicillin) 苯唑西林(Oxacillin) 氯唑西林(Cloxacillin) 双氯西林(Dicloxacillin) 氟氯西林(Flucloxacillin) 奈夫西林(Nafcillin)
2021/6/27
15
耐酶青霉素的特点
抗菌谱窄 对青霉素稳定 对链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等有
-
耐酶青霉素 ++
+++
氨基青霉素 ++
-
肠球菌
+ ++
肠杆菌科 细菌
部分非发酵 革兰阴性杆 菌
透过血脑 屏障能力
可透过
+/-
-
（大剂
量）
-
-
-
++
-
易透过
广谱青霉素
+
-
+~++
+++ ++~+++ 可透过
美西林
-
-
2021/6/27
-
++~+++
-
-
31
四、如何正确选用青 霉素类药物
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• 头孢菌素P活性中等，但耐药性发展非常迅速 ；头孢菌素N活性极差；只有头孢菌素C (Cephalosporin C) 抗菌谱广，毒性小而发展 起来。
7
一、头孢菌素C生产菌种(二)菌种选育
• 顶头孢霉M8650是用于工业生产的原始亲株，全 世界所有高产菌株差不多都是由它反复诱变、筛 选得到的。
• 通过诱变在完全培养基上获得蛋氨酸营养缺陷株 ，然后转入加有各种含硫化合物(如硫酸盐)以代 替蛋氨酸的基本培养基，可以筛选出不需要加入 蛋氨酸的高产突变株，从而降低发酵成本。
青霉素和头孢菌素 (2)优秀课件
1
第二节 头孢菌素C生产
• 头孢菌素简介 • 一、头孢菌素C生产菌种 • 二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 • 三、头孢菌素C的发酵 • 四、头孢菌素C的分离纯化工艺
2
头孢菌素C(CephalosporinC，简称头C或CPC)
可看作是由α-氨基已二酸、半胱氨酸、缬氨酸和 醋酸四部分结合而成
• 硫可以通过两种途径由顶头孢霉掺入头孢菌 素C分子中。一种是和青霉素发酵一样的硫 酸盐还原途径，另一种是蛋氨酸的逆转硫途 径。
• 野生顶头孢霉菌株不能利用硫酸盐，故只能 以蛋氨酸为基质，主要通过逆转硫途径提供 硫。
• 通过突变筛选获得的能有效利用硫酸盐的工 业生产菌株，可在不加蛋氨酸的情况下高效 地合成头孢菌素C。
同第一代，另加 Haemophilus (包括-内 酰胺酶产生菌)
头孢噻吩 (Cephalothin) 头孢唑啉(Cefazolin)
头孢孟多 (Cefamandole) 头孢呋肟 (Cefuroxime)
口服 头孢氨苄(Cephalexin) 头孢拉定(Cephradine) 头孢羟氨苄(Cefadroxil)
节孢子
10
一、头孢菌素C生产菌种(三)菌种保存
• 采用冷冻干燥法或液氮法。 • 由于保存的大部分是营养菌丝，长期保存
后生命力的恢复较差，故经过保存的菌株 应对存活细胞进行计数。并在摇瓶及中试 条件下进行生产能力试验，挑选复壮的菌 落作为生产用种子。 • 一般选择含麦芽提取物和优质蛋白胨的固 体培养基较为合适。
头孢克洛(Cefaclor) 头孢丙烯(Cefprozil) 头孢呋肟(Cefuroxime) 氯碳头孢(Loracarbef)
第二代 第三代
同上另加Bacteroides
头孢西丁(Cefoxitin)
同第二代，另加除 Pseudomonas以外的其它 大多数G(-)杆菌
பைடு நூலகம்
头孢他美 (Cefotaxime) 头孢曲松 (Ceftriaxone)
11
二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 (一)生物合成概述
• 头孢菌素C也是由L-α-氨基己二酸、L-半胱氨酸和L缬氨酸经三肽途径生物合成的。而且，在异青霉素N 之前和青霉素的生物合成途径一样。
• 在顶头孢霉中，异青霉素N在异构酶的作用下，将异 青霉素N转化为青霉素N，再由扩环酶(脱乙酰氧头孢 菌素C合成酶)催化扩环生成脱乙酰氧头孢菌素C，最 后通过羟化和转乙酰基反应得到头孢菌素C。
6
一、头孢菌素C生产菌种(一)菌种来源
• 1945年，意大利的Brotzu从撒丁岛城市排污 口附近的海水中发现一株顶头孢霉 (Cephalosporium acremonium)，并证明它的 代谢产物具有广谱抗细菌作用。
• 1953年，Abraham从这一霉菌的发酵液中分 离出三种化合物，即头孢菌素C、N和P。
3
• 头孢菌素C(CephalosporinC，简称头C或CPC) 是由Newton和Abraham于1953年继青霉素之 后，在自然界中发现的第二种类型的β-内酰胺 抗生素，
• 头孢菌素C与青霉素类结构的不同在于母核7氨基头孢烯酸(7-ACA)取代了6-氨基青霉烷酸 (6-APA)，这种差异使头孢类抗生素可以耐青 霉素酶，在化学与生物学性质上与青霉素有许 多共同特征，抗菌作用机制也是抑制细菌细胞 壁肽聚糖的合成，对人体安全低毒。
• 由于头孢菌素C抗菌活性低，在半合成青霉素 启示下，通过结构改造获得了很多更有效的半 合成头孢菌素，因此头孢菌素C是目前各种半 合成头孢菌素的起始原料之一，目前临床上应 用的都是它们的半合成衍生物。
4
类别 第一代
第二代
抗菌谱
头孢菌素的分类
注射
Staphylococci (不包括 MRSA) Streptococci (不包括 Enterococci) E coli, Proteus, Klebsiella
• 扩环和羟化是头孢菌素C生物合成中的关键反应和限 速阶段。在顶头孢霉中，催化这一反应的是一种叫做 扩环／羟化酶的双功能酶，它需要Fe2+、分子氧、α酮戊二酸及还原剂(如抗坏血酸或二硫苏糖醇)作为辅 助因子。
12
C
头 孢 菌 素 的 生 物 合 成 途 径
13
二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 (二)顶头孢霉的硫代谢
• 由于扩环和羟化是头孢菌素C生物合成途径的限
速步骤，因此可以用现代基因工程技术构建含有
扩环／羟化酶基因的质粒，将其转入工业生产菌
株中，以获得显著提高头孢菌素C生产能力的基
因工程菌。
8
Cephalosporium acremonium 的气生菌丝和孢子囊
9
Cephalosporium acremonium 的菌丝和节孢子
14
二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 (三)生物合成的调控
• 较高的葡萄糖浓度不影响异青霉素N合成酶， 主要阻遏扩环酶的生成。只有当葡萄糖接近 耗尽时，头孢菌素C才大量合成。高浓度的磷 酸盐助长这种碳源阻遏。
头孢泊肟(Cefpodoxime) 头孢布烯(Ceftibuten) 头孢克肟(Cefixime)
第三/四 同上另加Pseudomonas 代
头孢他啶(Ceftazidime) 头孢吡肟(Cefepime) 头孢匹罗(Cefpirome5)
头孢菌素C的工业生产
生产菌种：枝顶头孢（Cephalosporium acremonium），又称产黄枝顶孢 （Acremonium chrysogenum）。 生产流程：枝顶头孢 斜面培养 摇瓶 培养 种子罐 发酵 过滤 超滤 吸附 解吸 吸附 解吸 锌络合 结晶 过滤 干燥 头孢菌素锌盐
7
一、头孢菌素C生产菌种(二)菌种选育
• 顶头孢霉M8650是用于工业生产的原始亲株，全 世界所有高产菌株差不多都是由它反复诱变、筛 选得到的。
• 通过诱变在完全培养基上获得蛋氨酸营养缺陷株 ，然后转入加有各种含硫化合物(如硫酸盐)以代 替蛋氨酸的基本培养基，可以筛选出不需要加入 蛋氨酸的高产突变株，从而降低发酵成本。
青霉素和头孢菌素 (2)优秀课件
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第二节 头孢菌素C生产
• 头孢菌素简介 • 一、头孢菌素C生产菌种 • 二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 • 三、头孢菌素C的发酵 • 四、头孢菌素C的分离纯化工艺
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头孢菌素C(CephalosporinC，简称头C或CPC)
可看作是由α-氨基已二酸、半胱氨酸、缬氨酸和 醋酸四部分结合而成
• 硫可以通过两种途径由顶头孢霉掺入头孢菌 素C分子中。一种是和青霉素发酵一样的硫 酸盐还原途径，另一种是蛋氨酸的逆转硫途 径。
• 野生顶头孢霉菌株不能利用硫酸盐，故只能 以蛋氨酸为基质，主要通过逆转硫途径提供 硫。
• 通过突变筛选获得的能有效利用硫酸盐的工 业生产菌株，可在不加蛋氨酸的情况下高效 地合成头孢菌素C。
同第一代，另加 Haemophilus (包括-内 酰胺酶产生菌)
头孢噻吩 (Cephalothin) 头孢唑啉(Cefazolin)
头孢孟多 (Cefamandole) 头孢呋肟 (Cefuroxime)
口服 头孢氨苄(Cephalexin) 头孢拉定(Cephradine) 头孢羟氨苄(Cefadroxil)
节孢子
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一、头孢菌素C生产菌种(三)菌种保存
• 采用冷冻干燥法或液氮法。 • 由于保存的大部分是营养菌丝，长期保存
后生命力的恢复较差，故经过保存的菌株 应对存活细胞进行计数。并在摇瓶及中试 条件下进行生产能力试验，挑选复壮的菌 落作为生产用种子。 • 一般选择含麦芽提取物和优质蛋白胨的固 体培养基较为合适。
头孢克洛(Cefaclor) 头孢丙烯(Cefprozil) 头孢呋肟(Cefuroxime) 氯碳头孢(Loracarbef)
第二代 第三代
同上另加Bacteroides
头孢西丁(Cefoxitin)
同第二代，另加除 Pseudomonas以外的其它 大多数G(-)杆菌
பைடு நூலகம்
头孢他美 (Cefotaxime) 头孢曲松 (Ceftriaxone)
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二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 (一)生物合成概述
• 头孢菌素C也是由L-α-氨基己二酸、L-半胱氨酸和L缬氨酸经三肽途径生物合成的。而且，在异青霉素N 之前和青霉素的生物合成途径一样。
• 在顶头孢霉中，异青霉素N在异构酶的作用下，将异 青霉素N转化为青霉素N，再由扩环酶(脱乙酰氧头孢 菌素C合成酶)催化扩环生成脱乙酰氧头孢菌素C，最 后通过羟化和转乙酰基反应得到头孢菌素C。
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一、头孢菌素C生产菌种(一)菌种来源
• 1945年，意大利的Brotzu从撒丁岛城市排污 口附近的海水中发现一株顶头孢霉 (Cephalosporium acremonium)，并证明它的 代谢产物具有广谱抗细菌作用。
• 1953年，Abraham从这一霉菌的发酵液中分 离出三种化合物，即头孢菌素C、N和P。
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• 头孢菌素C(CephalosporinC，简称头C或CPC) 是由Newton和Abraham于1953年继青霉素之 后，在自然界中发现的第二种类型的β-内酰胺 抗生素，
• 头孢菌素C与青霉素类结构的不同在于母核7氨基头孢烯酸(7-ACA)取代了6-氨基青霉烷酸 (6-APA)，这种差异使头孢类抗生素可以耐青 霉素酶，在化学与生物学性质上与青霉素有许 多共同特征，抗菌作用机制也是抑制细菌细胞 壁肽聚糖的合成，对人体安全低毒。
• 由于头孢菌素C抗菌活性低，在半合成青霉素 启示下，通过结构改造获得了很多更有效的半 合成头孢菌素，因此头孢菌素C是目前各种半 合成头孢菌素的起始原料之一，目前临床上应 用的都是它们的半合成衍生物。
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类别 第一代
第二代
抗菌谱
头孢菌素的分类
注射
Staphylococci (不包括 MRSA) Streptococci (不包括 Enterococci) E coli, Proteus, Klebsiella
• 扩环和羟化是头孢菌素C生物合成中的关键反应和限 速阶段。在顶头孢霉中，催化这一反应的是一种叫做 扩环／羟化酶的双功能酶，它需要Fe2+、分子氧、α酮戊二酸及还原剂(如抗坏血酸或二硫苏糖醇)作为辅 助因子。
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C
头 孢 菌 素 的 生 物 合 成 途 径
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二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 (二)顶头孢霉的硫代谢
• 由于扩环和羟化是头孢菌素C生物合成途径的限
速步骤，因此可以用现代基因工程技术构建含有
扩环／羟化酶基因的质粒，将其转入工业生产菌
株中，以获得显著提高头孢菌素C生产能力的基
因工程菌。
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Cephalosporium acremonium 的气生菌丝和孢子囊
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Cephalosporium acremonium 的菌丝和节孢子
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二、头孢菌素C生物合成与代谢调控 (三)生物合成的调控
• 较高的葡萄糖浓度不影响异青霉素N合成酶， 主要阻遏扩环酶的生成。只有当葡萄糖接近 耗尽时，头孢菌素C才大量合成。高浓度的磷 酸盐助长这种碳源阻遏。
头孢泊肟(Cefpodoxime) 头孢布烯(Ceftibuten) 头孢克肟(Cefixime)
第三/四 同上另加Pseudomonas 代
头孢他啶(Ceftazidime) 头孢吡肟(Cefepime) 头孢匹罗(Cefpirome5)
头孢菌素C的工业生产
生产菌种：枝顶头孢（Cephalosporium acremonium），又称产黄枝顶孢 （Acremonium chrysogenum）。 生产流程：枝顶头孢 斜面培养 摇瓶 培养 种子罐 发酵 过滤 超滤 吸附 解吸 吸附 解吸 锌络合 结晶 过滤 干燥 头孢菌素锌盐