参比制剂的选择
异烟肼片仿制药质量研究和参比制剂的选择
第36卷第24期2020年12月Vol.36 No.24Dec. 2020甘肃科技Gansu Science and Technology异烟#片仿制药质量研究和参比制剂的选择刘小燕！，王 娟！，张晓明！，常 琦！，张义福",杨平荣！（1.甘肃省药品检验研究院，甘肃兰州730070；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州730000）摘要：公路对社会经济的发展有着重要作用，如果建设部门能够提高路面建设质量，那就可以为社会经济的快速发展提供保障％而当前对沥青路面使用质量影响最大的因素就是高温，一旦沥青路面高温稳定性受到破坏，那就会 出现路面车辙，影响道路的后期使用％为此主要就提高沥青路面高温稳定性的｛施进行探讨，希望可以为相关部门提供帮助%关键词：异烟耕片；仿制药；质量标准;参比制剂；溶出度；有关物质中图分类号：R944.4仿制药质量的差异直接影响群众用药的安全 性和有性％为整体提药品质量，《国家药 “ ”》明确提出 面提高 I药质量作为一项重要 叫，化学 4-，是中的 药％本品分子量小137.14，口服后几乎完全吸收，生物利用度达90%叫 571个，涉及生产企业 331 个，有 500mg300mg ,100mg ,50mg 四个规格,为 100mg 。
289 一叫截至3月13日，剂备案记录共52， 24% 有 12 一性 ， 一 性 的有 6 ， 8受理号，包括100mg6个，300mg2个%目前，均已纳入《中 药 》％ 者以 为例，对药体外质量研究进行了总结分析，并对 剂的择提出建议，期望对 药质量一致性评价提供考％1品种概况根据美国儿童健康和人类发展研究所（NICHD ）和美国 FDA BCS （2011 年）分类4及 WHO（2005年）的研究叫异烟腓为BCS I 或BCS "类。
报 道指出不存在多种晶型冏。
FDA 和WHO 指出，经过长期的临床有效性验证，可以通过外溶出曲线的方法来评价与 剂的一致性，不推荐体内试验，可以生物等效性（bioequivalence,BE ）豁免叼。
橙皮书及参比制剂选择
橙皮书及参比制剂选择橙皮书及参比制剂选择2016-02-29原创 亦度正康 亦度正康橙皮书简介美国橙皮书《Hatch-Waxman 法案》规定专利药企业必须将其专利药物的专利信息提交FDA，FDA橙皮书办公室对其汇总编辑，每月增订，年终出版成册，即称之为橙皮书。
收录范围包括根据《食品、药品、化妆品法案》第505 条批准的药品。
橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型和规格，在每类药物中指定一个参比药物，并规定通用名药只能将其作为进行评价体内或体外治疗等效性的标准。
某些情况下，如果一个通用名药希望申请一个上市的仿制药作为为参比药物，就要递交公民请愿书。
申请通过后此仿制药就可以作为相应种类药物下的第二个参比药物。
此外，橙皮书中还明确列出了新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息。
日本橙皮书日本曾前后进行过3次再评价，于1998 年起，厚生劳动省医药局审查管理科开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》（即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange Book）。
收录范围包括1995年以前批准并进行品质再评价的药品。
橙皮书中记录了药物的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4条溶出曲线、溶出条件等，供全国药品生产企业参照。
面向不同的使用者，日本橙皮书分为面向医疗领域的综合版和面向保险领域的保险版两个版本。
中国目前尚无《橙皮书》，此次仿制药质量一致性评价为建立我国药品参比制剂目录（橙皮书）提供了契机。
参比制剂参比制剂是指已经上市的用于评价仿制药品或同类药品临床疗效或等效性的对照药物制剂。
美国和日本对参比制剂都有明确的规定，并收录在各自颁布的橙皮书中，而我国尚未建立参比制剂目录。
原研企业对原研制剂的安全性、有效性和质量控制方面进行过细致的、系统的研究，故理论上讲，原研制剂是较为理想的参比制剂。
但仿制药若能证明其内在质量与原研制剂一致，也同样应该具有作为参比制剂的资格。
参比制剂选择参比制剂的选择是一致性评价中的重要工作，唯有确定了参比制剂才能评价该药品与谁相一致。
注射剂原研参比制剂使用规范
注射剂参比制剂使用标准操作规程目的：建立注射剂参比制剂使用的标准操作规程，为质量研究人员进行参比制剂的质量研究工作提供参考。
范围：质量研究人员。
规程：一、参比制剂的选择首选原研厂家，或美国橙皮书、日本橙皮书公布的厂家，同剂型同规格不同时间段生产的（效期内前中后）三批样品。
二、参比制剂的购买与存储购买的参比制剂在核对无误后应建立台帐，置冷库（或按制剂标注的存储条件）保存，保管好说明书、外包装、标签和发票。
三、参比制剂的使用1、参比制剂的使用应填写领用记录。
2、参比制剂对比前检验（即0天检验）：取三批参比样品各1瓶，按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体（或光学异构体）、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物。
3、专属性研究（破坏试验）：取一批参比制剂2瓶，分别进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验，与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品各强制降解条件下产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
4、影响因素试验：取一批参比制剂6瓶，分别于高温、高湿、光照条件下各放2瓶，于试验5天和10天每个分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与一批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在影响因素条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
如果参比制剂比较昂贵，试验5天的点可以不做。
5、加速试验：取三批参比制剂各4瓶，分别置于加速试验条件下的稳定性试验箱中，于第1、2、3和6月分别取1瓶进行检测（按以下项目顺序进行检验，直到1瓶参比制剂的内容物用完为止，每个项目在保证检验准确的条件下尽可能减少供试品用量：性状、有关物质、异构体、pH值、水分、溶液澄清度与颜色、含量、可见异物），与三批自研产品同步进行，对比参比制剂和自研产品在加速条件下各项检测结果和变化趋势的异同，产生的杂质数量、种类和含量是否一致。
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定的指导原则
附件1普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则一、概述为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。
二、选择原则参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。
（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。
如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。
若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。
优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。
（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。
如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。
若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。
（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。
三、产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。
（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。
（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。
四、备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。
化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
化学仿制药参比制剂遴选与确定程序
化学仿制药参比制剂的遴选与确定程序通常包括以下步骤：
1.参比制剂选定标准的制定：根据目标仿制药的药物特性和功效，制定适当的参比制剂选定标准。
这些标准可以包括药物成分、质量规格、生产工艺等。
2.参比制剂采购：根据标准制定的要求，采购符合要求的参比制剂。
采购可以通过国内外药品供应商或药品厂商进行。
3.参比制剂质量评价：对采购的参比制剂进行质量评价，包括外观、理化性质、药效、稳定性等评估。
4.参比制剂分析：对参比制剂进行分析，例如使用高效液相色谱法（HPLC）或质谱法等对其药物成分进行检测和分析，以确认其质量和药效。
5.参比制剂人体试验：进行以参比制剂为基准的人体试验，与目标仿制药进行比较，评价其药效和安全性。
6.参比制剂比较分析：根据参比制剂的分析结果，与目标仿制药进行比较分析，确定其药物成分、质量规格和性能是否符合要求。
7.确定参比制剂：根据上述步骤的评估和分析结果，确定最适合的参比制剂作为仿制药的参比制剂。
总结：化学仿制药参比制剂的遴选与确定程序主要包括参比制剂选定标准的制定、参比制剂的采购和质量评价、参比制剂的分析、人体试验、比较分析和最终确定参比制剂等步骤。
这些步骤需要综合考虑药物的成分、质量规格、生产工艺、药效和安全性等因素，以确保目标仿制药的质量和疗效。
参比制剂管理
参比制剂管理
参比制剂管理是指对于同类药品中的一种制剂，作为参比制剂来进行管理和监控。
在药品研发和生产过程中，参比制剂的选择和管理至关重要，它直接关系到药品的质量和安全。
参比制剂的选择需要考虑多方面因素，包括原始制剂的质量、稳定性、生物等效性等。
特别是在仿制药的生产中，参比制剂所代表的原始药品对于仿制药的质量和疗效具有决定性的影响。
因此，在参比制剂管理中，对原始制剂的选择需要进行严格的评估和筛选。
一旦选择了合适的参比制剂，接下来就需要对其进行严格的管理。
这包括对制剂的储存、运输、使用等方面进行严格的监控和管理。
特别是参比制剂的保存条件和有效期限需要严格遵守，以确保其在使用过程中能够保持原有的质量和稳定性。
此外，对于参比制剂的生产工艺和质量控制也需要进行严格管理。
这包括对原料药的采购、生产工艺的控制、质量标准的制定等方面
进行严格的管理和监控。
只有在严格的管理和控制下，参比制剂才能够保持其原有的质量和稳定性。
在药品监管部门的监督下，参比制剂管理也需要进行定期的检查和评估。
只有在不断的监督和管理下，才能够确保参比制剂的质量和安全。
综上所述，参比制剂管理是药品生产和监管中至关重要的一环。
只有在严格的管理和监控下，才能够确保参比制剂的质量和安全。
同时，参比制剂的选择和管理也需要不断地进行优化和完善，以适应药品监管和市场需求的变化。
在网上看到的：生物等效性(BE)试验：该如何正确选择参比制剂
生物等效性（BE）试验：该如何正确选择参比制剂（对照药）？生物等效性（BE）试验：该如何正确选择参比制剂（对照药）？cde在2012年年初给出了如下规定，望申请改剂型和仿制口服药的企业予以高度关注。
生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一致。
BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。
如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。
参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一。
一、参比制剂选择的基本要求为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。
SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药 BE试验的参比制剂选择提出明确要求，即应选择原研发企业产品。
2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中也强调了这一原则。
对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。
强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B 企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。
原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。
如反映吸收程度的指标AUC 的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。
一致性评价流程图
未改变处方工艺的，提交《仿制药质量 和疗效一致性评价申请表》、生产现场 检查申请和研究资料（四套，其中一套 为原件）
药学评价资料 +BE试验资料
省局受理流程及形式审查
不符合要求的，出具一致性评价申请不 予接收通知书或补充申请不予受理通知 书，并说明理由 符合要求的，出具一致性评价申请接收通知书或补 充申请受理通知书
研制现场核查+生产现场检查 （3批动态）
临床试验数据核查
研制现场核查报告、生产现场 检查报告、复核检验报告
临床研究核查报告
资料汇总及报送
一致性评价办公室
多方进行技术审评
符合要求
不符合要求
申请人补充资料
CFDA公示及审批
批件领取
BE样品制备及通过伦理
化学药BE试验备案信息表
BE试验备案
20151201国家食品药品监督管理总局关 于化学药生物等效性试验实行备案管理 的公告（2015年第257号）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿 制药人体生物等效性研究技术指导原则
BE试验
关于发布药物临床试验数据现场核查要点的 公告（2015年第228号）附件-药物临床试验 数据现场核查要点 改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求， 申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研 究资料（四套，其中一套为原件）。
参比制剂选择及药学研究
参比制剂备案
20160318参比制剂的备案资料要求 参比制剂备案表
产品一致性评价
化学药品仿制药口服固体制剂 一致性评价申报资料要求（征 求意见稿）
药学一致性评价
普通口服固体制剂溶出曲线测 定与比较指导原则
BE临床机构遴选 未改变处方工艺 改变处方工艺
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参比制剂的选择
整个一致性评价流程大体上可以分为三个步骤，第一步也是最重要的一步就是为仿制药确定一个质量和疗效的参照物，即参比制剂。
在食药监总局已发布的公告中，对于参比制剂的选择实行“四步走”，即：首选在国内上市的原研药品；第二选用在国内上市国际公认的同种药物；第三选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品；实在无法找到参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验（详见下一节）。
上述“四步走”的参比制剂选择原则出台以后，各方就其实施和操作提出了许多问题，主要包括：（1）我国没有制订一目了然的参比制剂目录或《橙皮书》来指导参比制剂的选择；（2）许多原研药在国外均已退市，很难论证相应的地产化参比制剂与原研药一致；（3）由于我国药企普遍研发能力偏弱、原研药数量较少，参比制剂申报备案不足；（4）我国存在大量改变规格、剂型、盐基的仿制药，可能根本无法找到相应的参比制剂等等。
针对于此，食药监总局近期又制订了一份指导意见以积极应对参比制剂选择的问题，在目前已发布的征求意见稿中，我们注意到：若无法找到在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品，可以选择国际公认同种药物作为参比制剂（虽然“国际公认”的概念依然模糊，不清楚具体的衡量标准）。
同
时上述意见还给出了因地制宜，特别对改变规格、剂型、盐基的仿制药的参比制剂选择的指导性意见，并明确有进出口资质的第三方贸易公司可以提供参比制剂采购服务。