先导化合物 PPT课件
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先导化合物优化ppt课件
Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
CH3
H
N
H3C
NH2
O
CH3 N
Huperzine A 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor
H2N
3. Local manipulation
•同系物变换 •开环 •关环 •引入烯键 •大基团的引入、除去或置换 •改动基团的电性
O H3C C CH2 CHO
O
H3C
C
C H
C OH H
H2N H2N
O C OCH2CH2N(C2H5)2
O CH=CHC OCH2CH2N(C2H5)2
C2H5O NHCONH2 C2H5O
NHCONH2
乙氧脲 Ethoxyurea
甘素 Dulcin
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
NN
O
O
CH2CH2CH2CH3
Styrylbutazone
作用类似，时间缩短
大基团的引入、去除或置换
• 引入大基团往往呵斥生物活性很大变化, 甚至呵斥作用翻转 • 在易变构造附近引入妨碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于部分或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布
• 可运用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改动较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性能够增大〔共轭双键的
反响性〕。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改动了A、B间的间隔。
《药物设计》先导化合物
先导化合物的产生
产生途径 ▪ 天然生物活性物质 ▪ 以生物化学为基础发现先导物 ▪ 基于临床副作用观察产生的先导物 ▪ 基于生物转化发现先导物 ▪ 药物合成的中间体作为先导物 ▪ 组合化学的方法产生先导物 ▪ 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 ▪ 反义核苷酸 ▪ 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
▪ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
▪ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪 唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H2受体拮抗剂类抗溃疡药 R
HN N
R
pKa
a
R HN + NH
b
R N NH
c
H
NH2 H N
NHCH3
S
H
N
NHCH3
S
S
6.80 5.90
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 ▪ 类似物 ▪ 引入烯键 ▪ 合环和开环 ▪ 大基团的引入，去除或置换 ▪ 改变基团的电性 ▪ 生物电子等排
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 先导化合物为天然产物，结构复杂，用剖裂操作，作分子剪 切进行结构优化
例：镇痛药吗啡的优化（见图）
HO
A
NCH3 D
受体选择性激动活性
R
5-HT1激动剂舒马普坦
H3CNHSO2CH2
（Sumatriptan）用于治疗
偏头痛
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2 N H
CH2CH2N(CH3)2
N H
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化操作中，所提高 的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不希望有的作用， 以致在临床观察或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体，酶或者 其他生物大分子，临床作用的药物很难只向靶组织作特异性分布 并与受体作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新 药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。
先导化合物
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物 通过分子生物学途径发现先导化合物 如青霉素,β受体阻断剂 如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺 通过随机机遇发现先导化合物 胺类药物,阿司咪唑进一步发现诺 阿司咪唑 由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 从代谢产物中发现先导化合物 物 从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 从药物合成的中间体药物中特殊的一 类,它被设计成易代谢失活,在完成治疗作用 后,按预先规定的代谢途径和可以控制的速率 分解,失活并迅速排出体外,从而避免药物的 蓄积毒性.
拼合原理(combination principles)主要是 指将两种具有生物活性的化合物通过共价键 连接起来,进入体内分解成两个有效成分, 以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用 的联合效应.
�
公司及产品
OcuCure Therapeutics, Inc., lead compound OC-10X ,eye disease DiaKine Therapeutics ,Lisofylline,diabetes BiPar Sciences, Inc., BSI-201,cancer therapies Cognetix Inc., CGX-1160 ,chronic intractable pain Targacept, Inc. ,NNR Therapeutics ,smoking cessation program VIA Pharmaceuticals,VIA-2291,cardiovascular disease Lixte Biotechnology,LB-1.2 ,Standard Cancer Chemotherapy Cantab ,LM-CD45, treatment for kidney transplant Pfizer Inc ,PF-03187207,treatment of glaucoma SIMPSON BIOTECH CO., LTD.,HEPASIM ,anti-fibrosis & antiinflammation
药物设计学(第一章先导化合物)
跨学科合作与创新
加强化学、生物学、医学、物理学 等多学科的交叉合作，推动药物设 计领域的创新发展。
THANK YOU
详细描述
实验筛选是先导化合物发现的重要手段之一。通过实验手段 ，研究人员可以对实际存在的化合物进行活性筛选，以发现 具有药物活性的先导化合物。实验筛选通常包括高通量筛选 和组合库筛选等方法。
合理药物设计
总结词
基于已知的药物作用机制和结构信息，设计具有特定活性的先导化合物。
详细描述
合理药物设计是一种基于已知药物作用机制和结构信息的设计方法。通过分析已知药物的结构和作用机制，研究 人员可以设计出具有特定活性的先导化合物。这种方法需要深入了解药物的作用机制和靶点结构，能够提高先导 化合物发现的成功率。
精准医疗与个性化药物
根据患者的基因组、表型等特征，设计针对特定患者的个性化药物，提高治疗效果并降低 副作用。
技术挑战与展望
克服耐药性问题
随着疾病的发展，许多靶点可能 发生突变导致耐药性产生，需要 设计新型先导化合物以克服这一
问题。
提高药物选择性
降低先导化合物对非靶组织的毒性 作用，提高治疗指数，是药物设计 中需要解决的关键问题。
基于配体的优化
总结词
详细描述
基于配体的优化策略主要依赖于先导化合物 本身的性质，通过改变先导化合物的取代基、 官能团或连接基等，以提高其与靶点蛋白的 亲和力。
基于配体的优化通常从先导化合物的药效团 出发，通过分析已知活性化合物的药效团特 征，设计出具有相似特征的新化合物。这一 过程涉及到的技术包括药效团模型构建、药 效团筛选和构效关系分析ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
毒理学评价
要点一
总结词
毒理学评价是评估先导化合物对生物体的潜在危害和安全 性的过程。
加强化学、生物学、医学、物理学 等多学科的交叉合作，推动药物设 计领域的创新发展。
THANK YOU
详细描述
实验筛选是先导化合物发现的重要手段之一。通过实验手段 ，研究人员可以对实际存在的化合物进行活性筛选，以发现 具有药物活性的先导化合物。实验筛选通常包括高通量筛选 和组合库筛选等方法。
合理药物设计
总结词
基于已知的药物作用机制和结构信息，设计具有特定活性的先导化合物。
详细描述
合理药物设计是一种基于已知药物作用机制和结构信息的设计方法。通过分析已知药物的结构和作用机制，研究 人员可以设计出具有特定活性的先导化合物。这种方法需要深入了解药物的作用机制和靶点结构，能够提高先导 化合物发现的成功率。
精准医疗与个性化药物
根据患者的基因组、表型等特征，设计针对特定患者的个性化药物，提高治疗效果并降低 副作用。
技术挑战与展望
克服耐药性问题
随着疾病的发展，许多靶点可能 发生突变导致耐药性产生，需要 设计新型先导化合物以克服这一
问题。
提高药物选择性
降低先导化合物对非靶组织的毒性 作用，提高治疗指数，是药物设计 中需要解决的关键问题。
基于配体的优化
总结词
详细描述
基于配体的优化策略主要依赖于先导化合物 本身的性质，通过改变先导化合物的取代基、 官能团或连接基等，以提高其与靶点蛋白的 亲和力。
基于配体的优化通常从先导化合物的药效团 出发，通过分析已知活性化合物的药效团特 征，设计出具有相似特征的新化合物。这一 过程涉及到的技术包括药效团模型构建、药 效团筛选和构效关系分析ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
毒理学评价
要点一
总结词
毒理学评价是评估先导化合物对生物体的潜在危害和安全 性的过程。
先导化合物
先导化合物1. 引言先导化合物（Lead Compound）是药物研发过程中的重要阶段，也被称为药物发现的前期药物候选。
本文将对先导化合物的定义、特征、筛选方法以及重要性进行探讨。
2. 先导化合物的定义和特征先导化合物是指在药物研发过程中，通过一系列的药物设计和药物筛选方法获得的具有一定活性和选择性的化合物。
它是药物研发的起点，通过对先导化合物的优化，最终可以获得具有良好药效和药代动力学性质的药物。
先导化合物具有如下特征： - 有一定的活性：先导化合物应当具备对目标疾病具有一定药效的能力，通常通过高通量筛选或虚拟药物筛选等方法进行评估。
- 有选择性：先导化合物的作用应该主要针对目标疾病相关蛋白，而对其他非靶标蛋白的作用应该较小。
- 具备可调性：先导化合物设计时应兼顾药物分子的构象、化学稳定性以及生物可利用性等因素，以便在进一步的药物优化过程中进行结构调整。
3. 先导化合物的筛选方法在药物研发的早期阶段，针对大规模的化合物库进行筛选是一种常见的方法。
以下是常见的先导化合物筛选方法：3.1 高通量筛选高通量筛选（High-Throughput Screening, HTS）是一种快速筛选大规模化合物库的方法。
该方法通过并行处理大量样本，在短时间内评估数千到数百万个化合物的活性。
HTS通常使用自动化仪器和机器学习算法进行，能够快速评估潜在化合物的药效。
3.2 虚拟筛选虚拟筛选（Virtual Screening）是运用计算机模拟技术，在数据库中筛选潜在具有活性的化合物的方法。
该方法依赖于已知活性化合物的结构信息，通过分子对接和药效预测等算法，预测大规模化合物库中与目标蛋白结合能力较强的分子。
3.3 结构活性关系（Structure-Activity Relationship, SAR）分析SAR分析用于评估先导化合物的结构和活性之间的关系。
通过合理设计改变化合物的结构或基团，进一步优化先导化合物的活性和选择性。
药物设计学(第一章先导化合物)PPT课件
先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性
《先导化合物》PPT课件
5-HT1受体选择性
R
激动活性
5-HT1激动剂舒马普 H3CNHSO2CH2 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
精选ppt
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2
N H
CH2CH2N(CH3)2
N
H
14
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往 很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察 或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多 种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药 物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用， 导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以 以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物 作为发展另一类新药的先导物。
精选ppt
2
概述
药物分子设计可分为两个阶段，即先导 化合物的产生和先导化合物的优化。先导化 合物又称原型物，简称先导物，是通过各种 途径或方法得到的具有某种生物活性的化学 结构。先导物未必是可实用的优良药物，可 能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直 接药用，但作为新的结构类型和线索物质， 对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。
7.25
40%
6.25 favoring form
favoring form
甲硫咪特 Metiamide
6.80 favoring form 20%
精选ppt
12
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H3C S
HN N
H3C S
HN N
(CH3)2N
中科院药物设计课件先导化合物sxl
482.53
化学结构
SXL是由多个官能团组成的复杂有机分子，包括苯 环、吡啶环、羰基、氨基等。
SXL的理化性质
溶解度
SXL在极性溶剂如水和甲醇中有一 定的溶解度，而在非极性溶剂如 乙醚和氯仿中的溶解度较低。
熔点
SXL的熔点较高，达到280℃左右 。
稳定性
在常温常压下，SXL较为稳定，但 在光照和氧存在下易发生氧化反 应。
研究SXL在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为其临床应用提供依据。
药物相互作用研究
评估SXL与其他药物合用时的相互作用，预防潜在的药物间不良反应。
药物依赖性和戒断症状研究
研究SXL是否具有成瘾性或戒断症状，为其临床应用提供依据。
05
SXL的未来发展与前景
SXL的进一步药效学研究
深入研究SXL的作用机制
谢谢观看
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
通过深入研究SXL与靶点的相互作用，进一步明确其药效学作用机制，为后续的药物设计和优化提供理论依据。
探索SXL与其他药物的联合应用
研究SXL与其他药物联合应用的效果，以期发现更有效的治疗方案，提高疾病的治疗效果。
SXL的优化与改造
结构优化
基于SXL的药效学研究结果，对其结 构进行优化改造，以提高其药效和降 低副作用。
抗肿瘤活性
通过体外细胞实验和体内动物模型，评估 SXL对肿瘤细胞的生长抑制作用。
抗炎作用
通过炎症模型，评估SXL对炎症反应的抑制 作用。
抗病毒活性
研究SXL对病毒复制的抑制作用，为抗病毒 药物研发提供依据。
抗菌活性
研究SXL对细菌生长的抑制作用，为抗菌药 物研发提供依据。
SXL的毒理学研究
药代动力学研究
化学结构
SXL是由多个官能团组成的复杂有机分子，包括苯 环、吡啶环、羰基、氨基等。
SXL的理化性质
溶解度
SXL在极性溶剂如水和甲醇中有一 定的溶解度，而在非极性溶剂如 乙醚和氯仿中的溶解度较低。
熔点
SXL的熔点较高，达到280℃左右 。
稳定性
在常温常压下，SXL较为稳定，但 在光照和氧存在下易发生氧化反 应。
研究SXL在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为其临床应用提供依据。
药物相互作用研究
评估SXL与其他药物合用时的相互作用，预防潜在的药物间不良反应。
药物依赖性和戒断症状研究
研究SXL是否具有成瘾性或戒断症状，为其临床应用提供依据。
05
SXL的未来发展与前景
SXL的进一步药效学研究
深入研究SXL的作用机制
谢谢观看
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
通过深入研究SXL与靶点的相互作用，进一步明确其药效学作用机制，为后续的药物设计和优化提供理论依据。
探索SXL与其他药物的联合应用
研究SXL与其他药物联合应用的效果，以期发现更有效的治疗方案，提高疾病的治疗效果。
SXL的优化与改造
结构优化
基于SXL的药效学研究结果，对其结 构进行优化改造，以提高其药效和降 低副作用。
抗肿瘤活性
通过体外细胞实验和体内动物模型，评估 SXL对肿瘤细胞的生长抑制作用。
抗炎作用
通过炎症模型，评估SXL对炎症反应的抑制 作用。
抗病毒活性
研究SXL对病毒复制的抑制作用，为抗病毒 药物研发提供依据。
抗菌活性
研究SXL对细菌生长的抑制作用，为抗菌药 物研发提供依据。
SXL的毒理学研究
药代动力学研究
先导化合物精选PPT
拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。 进一步研究发现，在苯环上导入卤原子可以提高化合物对亚热带粘虫和烟草夜蛾的活性，并且化合物2、3、4对鳞翅目幼虫的活性优于 二恶吡咯霉素，对小鼠的毒性也有所改善。
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂 活性高、作用快、毒性低，光稳定性差
先导化合物
优选先导化合物ppt
1、随机筛选与组合化学
1-2亿美元，10年
化合物 1/80000
先导结构
候选物
化合物筛选
药效验证 毒性-代谢-残留
新农药 田间试验
决定随机筛选效率的因素： 化合物的合成效率、生物活性评价模型
决定随机筛选效率的因素
化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成
Componds Number
S
+
NH
N
N ic o tin e
N ith ia zin N O 2
N
N
NH
Im id a clo p rid N N O 2
很早就被人们用作杀 虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
（1S，3R），（+）-顺式
美国氰胺公司开发新型杀虫剂吡咯胺
拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基
础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结
构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修
改、氟原子的引入等。
天然除虫菊素的有效成分及结构
H H
H
COO
O
CH3OOC
H
H H
COO O
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
作用于乙酰胆碱受体的杀虫剂―新烟碱类杀虫剂 活性高、作用快、毒性低，光稳定性差
先导化合物
优选先导化合物ppt
1、随机筛选与组合化学
1-2亿美元，10年
化合物 1/80000
先导结构
候选物
化合物筛选
药效验证 毒性-代谢-残留
新农药 田间试验
决定随机筛选效率的因素： 化合物的合成效率、生物活性评价模型
决定随机筛选效率的因素
化合物的合成效率：组合化学与高通量平行合成
Componds Number
S
+
NH
N
N ic o tin e
N ith ia zin N O 2
N
N
NH
Im id a clo p rid N N O 2
很早就被人们用作杀 虫剂，对人类高毒， 活性低，成本高
（1S，3R），（+）-顺式
美国氰胺公司开发新型杀虫剂吡咯胺
拟除虫菊酯类杀虫剂就是在天然拟除虫菊素I的结构基
础上进行仿生合成而开发成功的一类最重要的杀虫剂。其结
构改造分为：醇部分的修改、酸部分的修改、酯桥部分的修
改、氟原子的引入等。
天然除虫菊素的有效成分及结构
H H
H
COO
O
CH3OOC
H
H H
COO O
O O
O O
O
青蒿素
O O
O O
中科院药物设计课件先导化合物sxl
保泰松的代谢活化
N
N
O
O
C H 2C H 2C H 2C H 3 保 泰 松 Phenylbutazone
N
N
O
O
C H 2C H 2C H C H 3
OH 促尿酸排泄
OH
N
N
O
O
CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
N
N
O
O
C H 2C H 2S
O 磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
▪ 抗疟药环氯胍
NH NH
Cl
NHCNHCNHCH(CH3)2
Cl
氯胍Proguanil
H2N N
Cl
N
NH2
N
C2H5
乙胺嘧啶 Pyrimethamine
H2N N
N
NH2
H3C
N CH3
环氯胍 Cycloguanil
药物合成的中间体作为先导物
▪ 合成天然活性物质或药物的中间产物，它们 之间的化学结构往往具有相似性或相关性， 或者存在有相同的药效团配置，这时合成的 中间体有时会呈现与终产物相似、相同或更 优良的活性
O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找生 物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计提 供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质和 维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间体 和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对这 些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原生 理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或失 衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
司 来 吉 兰 S eleg ilin e
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选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导 结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
NH2 HN N S H N HN N NH 部分激动剂 S HN N NH S HN N + NH NH2 HN N NH2 HN N 选择性拮抗剂 H N S S NHCH3 NH2 HN N N H H N NH2
CH2CH2N(CH3)2
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往 很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察 或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多 种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药 物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用， 导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以 以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物 作为发展另一类新药的先导物。
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
以生物化学为基础发现先导物
以生物大分子或复合物为靶点 • 酶抑制剂 enzyme inhibitors
• 受体激动剂、拮抗剂
• 离子通道阻断剂、开放剂 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
先导化合物
概述
安全，可靠和可控性是药物的基本属性。 在一定意义上，这些属性是由药物的化学结 构所决定的。构建药物的化学结构是创建新 药的起始点和主要组成部分。药物分子设计 是实现新药研制的主要途径和手段。所谓药 物分子设计是指通过科学的构思和理性的策 略，构建具有预期药理活性的新化学实体的 分子操作。
O
N H
O
O
ห้องสมุดไป่ตู้
N H
O
Glutethimide 格鲁米特（抗癫痫）
Aminoglutethimide 氨鲁米特（抗雌激素）
基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体 内的药物视为外来异物，力图排出体外。主 要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易 溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的 大多数后果是药物失去或者降低活性，即代 谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性， 即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用 更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直 接作为新药。
抗恶性疟疾
O O O O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找 生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计 提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质 和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间 体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对 这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原 生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或 失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
甲硫咪特 Metiamide
6.80
favoring form
20%
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H 3C HN N H N S N H N S S NHCH3 NCN H N (CH3)2N O S NHCH3 CHNO2 NSO2NH2 S N S NH2 NHCH3
甲硫咪特Metiamide 肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
H3C HN
NH2 H2N N
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
HO N H CH2CH2NH2
R N H
CH2CH2NR1R2
H3CNHSO2CH2 N H
NH2
布马立胺 Burimamide 口服无效
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
R HN R H NH2 H N S H N S S NHCH3 NHCH3 N
R HN + NH N
R NH
pKa 6.80 5.90 7.25
a
b 20%
c
80%
3% 40% favoring form
6.25
favoring form
概述
药物分子设计可分为两个阶段，即先导 化合物的产生和先导化合物的优化。先导化 合物又称原型物，简称先导物，是通过各种 途径或方法得到的具有某种生物活性的化学 结构。先导物未必是可实用的优良药物，可 能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直 接药用，但作为新的结构类型和线索物质， 对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。
保泰松的代谢活化
OH
N O N O CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
N O
N O CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
N O
N O CH2CH2CHCH3 OH
O
N
N O CH2CH2S O
促尿酸排泄
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
先导化合物的产生
产生途径 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生的先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
在药物发展的早期阶段，利用天然活性 物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从 动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性 的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来 源。
紫杉醇
抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌
CH3COO O OH
H H C C C O OH O NHCO OH OCO H
H O OCOCH3
青蒿素
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
NH2 HN N S H N HN N NH 部分激动剂 S HN N NH S HN N + NH NH2 HN N NH2 HN N 选择性拮抗剂 H N S S NHCH3 NH2 HN N N H H N NH2
CH2CH2N(CH3)2
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化 操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往 很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察 或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多 种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药 物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用， 导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以 以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物 作为发展另一类新药的先导物。
单氨氧化酶抑制剂的发现
CONHNH 2
NH 2
CH2CH2NHNH2
N 异烟肼 Isoniazid CONHNHCH(CH 3)2
反苯环丙胺 Tranylcypromine N
苯乙肼 Phenelzine
N 异丙烟肼 Iproniazid
司来吉兰 Selegiline
格鲁米特的芳构酶抑制作用
NH 2
以生物化学为基础发现先导物
以生物大分子或复合物为靶点 • 酶抑制剂 enzyme inhibitors
• 受体激动剂、拮抗剂
• 离子通道阻断剂、开放剂 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
先导化合物
概述
安全，可靠和可控性是药物的基本属性。 在一定意义上，这些属性是由药物的化学结 构所决定的。构建药物的化学结构是创建新 药的起始点和主要组成部分。药物分子设计 是实现新药研制的主要途径和手段。所谓药 物分子设计是指通过科学的构思和理性的策 略，构建具有预期药理活性的新化学实体的 分子操作。
O
N H
O
O
ห้องสมุดไป่ตู้
N H
O
Glutethimide 格鲁米特（抗癫痫）
Aminoglutethimide 氨鲁米特（抗雌激素）
基于生物转化发现先导物
机体为自身的保护和防御，对于进入体 内的药物视为外来异物，力图排出体外。主 要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易 溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的 大多数后果是药物失去或者降低活性，即代 谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性， 即代谢活化。经生物转化作用产生药理作用 更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直 接作为新药。
抗恶性疟疾
O O O O O
以生物化学为基础发现先导物
生物化学和分子生物学的发展，为系统的寻找 生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计 提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质 和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间 体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对 这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原 生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或 失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。
甲硫咪特 Metiamide
6.80
favoring form
20%
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H 3C HN N H N S N H N S S NHCH3 NCN H N (CH3)2N O S NHCH3 CHNO2 NSO2NH2 S N S NH2 NHCH3
甲硫咪特Metiamide 肾损伤和粒细胞缺乏症 西咪替丁 Cimetidine 1976 雷尼替丁 Ranitidine 1983 法莫替丁 Famotidine 1986
H3C HN
NH2 H2N N
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
HO N H CH2CH2NH2
R N H
CH2CH2NR1R2
H3CNHSO2CH2 N H
NH2
布马立胺 Burimamide 口服无效
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
R HN R H NH2 H N S H N S S NHCH3 NHCH3 N
R HN + NH N
R NH
pKa 6.80 5.90 7.25
a
b 20%
c
80%
3% 40% favoring form
6.25
favoring form
概述
药物分子设计可分为两个阶段，即先导 化合物的产生和先导化合物的优化。先导化 合物又称原型物，简称先导物，是通过各种 途径或方法得到的具有某种生物活性的化学 结构。先导物未必是可实用的优良药物，可 能由于药效不强，特异性不高，药代动力学 性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直 接药用，但作为新的结构类型和线索物质， 对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。
保泰松的代谢活化
OH
N O N O CH2CH2CH2CH3 保泰松 Phenylbutazone
N O
N O CH2CH2CH2CH3
羟布宗 Oxyphenbutazone
N O
N O CH2CH2CHCH3 OH
O
N
N O CH2CH2S O
促尿酸排泄
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
先导化合物的产生
产生途径 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生的先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
在药物发展的早期阶段，利用天然活性 物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从 动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性 的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来 源。
紫杉醇
抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌
CH3COO O OH
H H C C C O OH O NHCO OH OCO H
H O OCOCH3
青蒿素