2019年GMP实施要点之第九章验证(第二部分)
验证(第二部分)
三、工艺验证
1．目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验考察，通过各级审批程序方可变动。
片剂和胶囊剂的质量受到诸多因素的影响，主要因素如下：
（1）原辅料晶型、粒度、工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响；
（2）设备型号、性能对质量和工艺稳定性的影响、
（3）生产工艺条件的设定应强调有效性和重现性。
2．验证方法
由于化验方法的验证将另行介绍，故这里不再讨论研究。
（1）试产前处方和生产操作规程的验证。
1.生产工艺采用草拟的试产前工艺处方和生产操作规程（可由中试方法得来）。中试三个批次以上，
采用和生产相同或相似性能中试设备进行，符合质量标准的批次不得少于3个批次；
2.通过加速稳定性试验和室温条件或该品种规定的贮存条件下的留样观察，考查验证处方和工艺条
件的合理性并提出结论性报告。
3.根据中试批次的质量和稳定性试验小结，确定及草拟供生产商业批次工艺处方和生产操作规程，
并采用大生产设备进行试生产。
（2）通过试生产，制定工艺处方和生产规程。此为生产工艺验证。
①使用大生产设备试生产2－3个商业批次，验证工艺处方和生产操作规程；
②根据试生产情况，必要时可调整工艺条件和参数；调整后工艺处方和生产操作产品质量有重大
影响者需重新进行工艺验证；
③通过加速稳定性试验，考查验证生产处方和工艺条件对在生产的适应性并提出结论性报告；
4.制定切实可行的工艺处方和生产操作规程。
（3）产品工艺验证
这是针对某个产品分别进行的项目，依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。就工艺流程分工序加以叙述；使用时可根据实际进行取舍。
①粉碎。设计试验条件：速度、筛目大小、型号、刀的方向，每次取3－5个样品。
评估项目：筛目分析、松密度，时间、休止角。
按生产操作规程规定条件粉碎，质量应合格。
②预混合。设计试验条件：混合转速、混合时间、每次取3－5个样品。评估项目：水分、含量。
按生产规程规定条件，质量应符合要求。
③制料。设计试验条件：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、粘合剂浓度及用量，每次取3－5个样品。
评估项目：水分、筛目分析、松密度。
按生产操作规程规定参数制粒，质量应符合要求。
④总混合。设计试验条件：如某产品规定混合时间为10min，验证时间可以为5、10、20min，每次以设不同取样点。
评估项目：含量均匀度，水分，粒度分布，松密度，颜色均匀度（指不同颜色组分的产品）。
验证10min的规定是合理的。
⑤压片。设计试验条件：转速、压力、压片时间、设定每15min取样1次直至300min。
评估项目：外观、片重差异、厚度、硬度、溶出度（崩解时限）、含量、脆碎度。
按生产操作规程参数压片应适应包衣要求，符合质量标准。
⑥包衣。设计试验条件：锅速、进／排风温度，喷射速率，喷雾粒度、直径、包衣液配方、包衣液用量、包衣液浓度、手工加料时的加料量、加料间隔，每次取3－6个样品。
评估项目：片面、片重差异、；溶出度（或释放速率）、含量。
按生产规程参数包衣，质量应符合要求。
⑦装囊，设计试验条件：转速、环境温湿度、装囊时间，设定每15min取样1次，直至300min。
评估项目：外观、囊重差异、溶出度（或释放速率）、含量。
按生产操作规定条件操作，质量应符合要求。
⑧热合包装。设计试验条件：速度、热封温度、热材压力（或热合轴间隙），设定每15min取样1次直至300min。
评估项目：外观、渗漏试验。
按包装操作规程，质量应符合规定。
四、清洗验证
制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬，液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底。因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施，也是生产管理的主要组成部份之一。
清洗应包括操作室清洗及设备清洗。两者均包括同品种换批和品种的清洗。同品种不同批次之间清洗主要是考查清洗后的直观效果，这不是必须要求验证的项目，但如果是液体剂清洗时使用酸碱或洗涤剂清洗，然后用自来水、纯化水）、注射用水冲洗干净，则可以把末次冲洗的水检查氯化物、pH值、澄明度来衡量是否干净，更对其活性物质作分析（化学分析或物理分析），测定洗涤水的光密度与蒸馏水作比较，并可以用一定浓度如10ppm、20ppm的活性物质作比较）。以便作出清洗效果的判断。
对换品种清洗要求应当严格一些，以防止两个品种之间交叉污染。
1．验证方法
（1）取样方法
①洗液法：取清洗过程最终洗出作为检验样品的方法。适用于贮罐、贮药瓶、管道、配液锅、包前锅等。内部的残留物的测试，在试验方面根据的灵敏度规定的洗液量。
②擦试法。用清洁或含有乙醇的棉签等所指定的区域面积。适用于各种机械表面残留物的测试，这是最常用的方法。要使其检出灵敏度高，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易为固体残留物，液体沾污的地方作为清洗的关键点。为使清洁效果的评价测定无失误，取样工具和试验工具的清洁极为重要。
（2）试验方法和检出限度清洗的最终评价是根据产品的活性成分即主料及洗涤剂的残留量。所以，这个方法必须与被检物质的性质有特定的相关性，较高的灵敏度及操作方便性等。检出结果应规定最高限量或不得检出。常用的方法有紫外分光光度法、目测法、比色法、pH值测定、残留物以及对活性物质的分析检查……等。
由于产品不同，清洗方法不同，检测方法亦可能不同。在使用任何检测方法之前均应先进行检测方法验证，以确定其检验方法是否可用。
选用洗涤剂必须符合药政管理要求并且在清洗过程中很容易除去，否则应予变更。
使用酸碱或某些洗涤剂要注意洗涤方法，防止某些活性成分或物料接触洗涤剂后析出难溶性沉淀物，就不容易洗净，故清洁方法必须先作预试验才可使用。
（3）验证的实施
①洗涤验证就是对清洗标准规程的验证。通过验证建立合适的设备清洗标准操作规程。验证内容包括清洗时间、清洗部位、清洗顺序、清洗液用量、洗涤剂的种类和用量等。
②根据设备的规格型号及安装调试情况，首先拟定出一个清洗操作规程草案。
③按照清洗操作规程草案进行运行验证，考核该规程的可操作性及样品可取性，依此确定清洗操作规程（主要为清洗部位，清洗顺序等），以便进行下一步产品验证，即根据产品的生产情况，依产品不同确定清洗的时间，清洗液（如水、乙醇或其他）及洗涤剂的种类和用量等。应该说明的是新拟定的清洗操作规程应是可操作性的，如经常要重复清洗、取样，试验结果才符合标准，则此操作规程应进一步改进，完善并重新修订。
考核项目：物理外观检查，应无可见物。化学检查：pＨ值及根据本产品规定测定方法和检出限度应在允许范围之内。
检出限度考核依据：
①任何产品不能受到前一品种带来超过其０.００１的日剂量。这是结合三个十分之一因素得出的。第一是一般药品在常用剂量的十分之一时就不显示活性；第二是一个安全系数；第三是清洗工作要彻底，使其能被接受。综合起来就是０.００１。
②污染不能超过１０ppm，使用ppm是根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。特殊品种另订（如砷盐应在２ppm以下）。
③不能有可见的残留痕迹。
验证结果达到上述考核要求即可认为清洗符合要求。
五、检验方法验证
药品的质量检验一般包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。通过检验对药品质量情况提供可靠的检验数据，对药品质量作出正确的评价。经检验符合质量标准的产品和生产批记录审核未发现问题的允许产品出厂供应市场需要，不符合标准的药品不得出厂。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。
1.检验方法验证的意义检验方法的验证是质量管理系统的重要组成部分，它的必要性可以从下面四
个方面来认识：
（１）药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠的检验方法。
（２）生产状态的监控需要经过验证可靠的检验方法。包括对生产环境、生产作业、介质、物料的监控的需要。
（３）药品的商业交换和药品监督机构对产品抽样检验需要有经过验证的方法。
（４）生产验证需要有经过验证的检验方法。
２．检验方法验证的基本内容和步骤
（１）首先内容包括方案的起草及审批、检测仪器的确认、适用性验证和结果评价四个方面。
（２）检验方法验证基本步骤
①首先是验证方案，然后是对检测仪器的确认（包括安装确认、校正、适用性试验、选择性试验、
再确认），检验方法适用性验证（包括准确度试验、精密度测定、线性范围试验、选择性试验）。
最后是对检验方法的评价及批准。
②检验方法验证的最终产物是一个经过验证的方法，根据验证的结果制订出来的检验方法经有关
领导批准后执行。
六、产品验证
产品验证的目的是确认制成产品能够符合规定的质量标准并能稳定地进行生产。对新产品来说可以通过建立验证体系来确认。对老产品可要用回顾性验证方法进行验证。
回顾性验证主要通过调查、试验和收集若干批次（至少６批以上，２０批更好）的生产档案和批记录，对其进行分析并推导出结论。其中最丰富的内容应是来自生产的质量部门的数据，包括产品稳定性试验数据和留样观察数据，其它还可以来自用户信息反馈、设备安装和保养维修记录、原材料收发记录等等。其目的在于说明在过去多年生产中，生产工艺顺利运转，产品质量稳定，仍能在将来的生产中照此操作而获得同样质量的产品。
七、原料药的生产验证
１．原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度按《ＧＭＰ》９８年修订要求是：
（１）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为１０，０００级背景下局部１００级；
（２）其它原料药的生产暴露环境不低于３００，０００级。因此，原料药生产最后精制工序按品种不同均有洁净厂房及相应生产设施、设备的要求。
化学药原料在工业化生产时，一般只需要保证达到在工艺开发研究过程中所确定的工艺条件，即温度、压力、滴加速度、搅拌速度、反应时间（结晶时间）、喷雾干燥（或其他干燥方式）条件等，就可以使产品达到其质量标准中规定的理化特性，因此在生产工艺验证中，对设备描述，设备安装质量确认，设备操作性能确认和工艺条件下的操作性能确认是十分重要的。而对工艺验证多采用同步验证的方法，即在做工艺条件下的设备操作性确认的时候，在水和溶媒试车时已证明了所有设备完全可以达到所要求的工艺条件之后，无需进行模拟生产，即可直接投产。但前三批的生产时，应增加工艺控制点，并加大面的分析，将所有数据文件化，作为同步验证文件。对生产工艺的再验证，包括验证报告，验证纲要，工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据等。
2.验证项目:原料药生产车间的验证项目包括下列内容：（１）厂房设施、生产设备的验证；（２）
生产工艺验证
（１）厂房设施的验证：
厂房设施的验证可分为两大部份：公用工程系统和环境：
1.公用工程系统：
a.工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）的验证；
b.洁净蒸汽系统的验证；
c.惰性气体、压缩空气系统及真空系统的验证。
②环境：
a.空调净化系统验证；
b.消毒液喷雾系统验证；
c.紫外消毒系统的验；
d．给排水系统的验证。
同其他验证一样，厂房与设施的验证也是由设备的确认，仪器仪表的校正、监控等组成。
厂房与设施设计基本出发点是ＧＭＰ及国家颁布的各种技术法规。设计完成初步设计后，要组织工程技校、质量管理、工艺及生产管理、消防等专业人员对平面图及设计说明书进行确认，并应得到政府有关部门批准。
对厂房设施、生产设备的验证除上述内容外，对设备系统描述、安装确认（成套设备安装确认，管道及仪表安装确认），运行确认（包括流量计、计量贮罐、搅拌器、反应罐、冷却与加热系统、过滤系统、离心机、干燥设备、粉碎过筛设备以及包装系统等）。
在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统……等等。
f.工艺变更控制评价。对于在工艺改变控制文件中所记录的制造工艺的变更或操作参数和控制极限的偏离的允许范围，必须在验证中对其做出评估以确定工艺变更是否在对系统的控制状态有影响。
g.稳定性数据评估。对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期内保持其质量指标。
h.结论。撰写产品验证情况总结，并作为验证结果报告批准文件之一，以便在批准报告时参考。
i.验证结果报告
在完成上述验证纲要a－g之内容之后，验证执行者必须按h对整个工艺验证作书面总结及作出结论。并对下列方面作出说明：（a）关键工艺参数的范围。（b）控制状态分析。（c）工艺更改控制评价。（d）稳定性数据审阅，从中得出产品稳定性结论。
在此验证报告完成后，将工艺流程、生产指令、药品规格、质量数据及稳定性数据图表一起报有关人员批准，批准页上写明此验证所得的结论由验证项目负责人及有关负责人批准。
八、物料的验证
1．概述为了确保生产出安全、有效、均一的药品，药品生产所用的物料，应符合药用标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良的影响。为此，企业质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估，通过调查或现场考察、取样检验，其结果符合要求，再经过验证确认物料符合工艺要求可供生产使用，这是确保产品质量的重要步骤。供货单位生产工艺的改变，标准的变更往往可能会给制药企业产品质量带来不利的影响，严重的会影响到产品的稳定性或某些项目检查不符合规定，直接或间接地到药品或使用安全。为此，验证必要包括工艺确认（材料、设备、系统、建筑及人员的确认），以及重复性生产的批或整个工艺控制。由此可见，对物料的验证是药品质量保证的基本条件之一，必需采取有效措施认真执行。
2．验证内容：
（1）物料供应来源和质量标准的确认
供生产用的物料来源应当是批准的供应厂商。质量标准应符合法宝标准及内控标准。医药原料必须符合药用标准，辅料应符合药用标准，凡是无药用标准的辅料，可以根据法定的食用标准或行业标准制定本企业内控标准，但必须经过验证，确认不影响产品质量，并经药品质量监督部门批准，供货厂商必须有“卫生许可证”，并定点采购。如既无法定药用标准，又无法定食用标准，而又必须使用的辅料，可以参照相关的规格标准资料制订企业辅料规格标准，但特别强调在标准中必须规定每批辅料都要依据《中国药典》二部附录中“异常毒性检查法”的规定进行检测，以确保安全。（在此规定的前提，是在产品的研制与开发过程中对使用该类辅料进行了系统的毒理学研究及验证，确保不影响产品质量，并经药品质量监督部门批准作为支持性文件）
对内包材料生产厂家应有该产品“药用包装材料生产企业许可证”，承印包装材料厂家必须有印刷行业许可证照。产品应符合法定标准。若无法定标准的品种、规格应符合企业标准。
（2）物料的验证
①物料必须符合法定标准和企业内控标准。无法定标准的应符合上述原则制订的企业标准，经取样检验合格。
②凡是改变原料、主要辅料和包装材料供应厂家的，对来料必须经过1－3批小试，符合要求才能应用。
③个别品种对成品质量有重大影响者，由企业根据生产实践经验某些品种所用物料必需经试制合格才允许使用。
④由于某些性质的改变，虽然检验仍符合法定标准或企业内控标准，经过小试验证证明需改变某些工艺参数才能确保产品质量者按生产工艺规程及偏差处理程序，经质管部门审核同意、厂技术负责人批准方可使用。
⑤对物料验证小试工艺原则上应按生产工艺要求进行。
⑥小试工艺纪录应完整，附有工艺参数、中间产品检验结果及试制产品检验结果，并应有验证的结论。检验员、复核人及主管验证负责人签字，验证材料应归档保存。
⑦凡是改变主要物料供应厂家，而这些物料对产品质量有重大影响者，应制订验证方案进行工艺验证，经小试、中试结果符合要求，还要以过稳定性试验及留样观察，结果符合要求才可以投产使用。
九、
1．概述：
计算机系统验证可借助工艺验证的概念来定义和理解。工艺验证中的“工艺”相当于计算机的“输入”过程和“内部处理”过程（软件）：工艺中用到的设备相当于计算机的主机、外围设备（硬件）以及其相关的生产设备或质量控制设备；工艺的“产品”相当于计算机的“输出”或对另一设备的控制等。
计算机系统的验证，适用于制药企业被确定为与GMP相关的计算机系统。所谓“GMP相关指的是”用于控制生产过程，或处理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的数据的系统。如：
（1）实验室用系统。
（2）库存管理系统。
（3）生产过程或控制系统。
（4）统计分析系统。
（5）报表系统等。
在功能上，上述这些符合诸如下列GMP的某一属性。
（1）自动控制：
1.工艺控制；
2.质量控制；
3.自动清洗；
4.在线灭菌等。
（2）批次追踪。
（3）先进先出
（4）隔离控制：
1.限制使用未检物料；
2.批次放行。
（5）基础数据控制：
1.生产处方；
2.批生产文件；
3.产品及包装形式信息；
4.鉴别产品编码、批号。
（6）数额平衡等。
2．验证工作
计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核和控制过程的正确招待，使过程有完整的文件记载，所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装和使用前得到控制。在确认阶段要完成软件编制与硬件安装并进行系统的安装确认，在验证阶段要完成数据验证、系统验证和工艺验证。后验证阶段是动态的持续性验证活动。在这一阶段通过论证是否完善并遵循有关文件规程来维持上于已验证状态。
计算机系统验证专业性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作。
第三节验证工作基本程序
一、验证组织
根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员参加的验证小组。验证小组由企业验证总负责人，即主管验证工作的企业领导人担任。
二、验证步骤
1．验证项目的立项
验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部门或验证小组提出，验证总负责人批准立项。
2．验证步骤
（1）制订验证方案
验证方案由验证小组专业人员草拟，主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批准。
（2）组织实施
验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。
（3）验证结果的临时性批准
由于验证的书面总结和审批需要较长时间，因此，在验证实验完成后，只要结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产。因验证需要而处于待验的产品，经过质管部门审核，也可以按验证结果决定是否可以出厂。
（4）验证报告及审批
验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总负责人签署批准生效。
第四节验证文件
验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存。文件应包括以下内容：
1.验证项目及日期；
2.验证目的，验证方案及批准人；
3.厂房及设备设施的安装鉴定、运行确认报告；
4.工艺验证报告：
每一生产工序的验证报告包括以下内容：
1．该工序的验证目的；
2．生产方法和操作规程；
3．质量标准，取样方法、中间产品检验项目方法和检验操作规程；
4．通过加速稳定性试验和室温条件（或该品种规定贮存条件）下留样观察，考查验证生产处方和工艺条件的合理性，提出分析意见；
5．验证报告，包括所用试验仪器校正记录，试验原始数据及整理、验证小结等；
6．产品验证报告，验证批的试验数据；
7．评价和建议，包括再验证的时间建议；
8．证书。