第6章 合成药物工艺研究

5. 为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小 于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。如乙苯是在三 氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙 基的供电性能，使苯环更为活泼，极易继续引入第二个乙基。
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6.3 溶剂的选择和溶剂化效应
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➢ 非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元 反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。
➢ 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。 ➢ 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分
为可逆反应、平行反应和连续反应。 ➢ 质量作用定律：当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直
接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应 物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 ➢ 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘 积成正比。如伯卤代烃的水解：
✓ 空穴能
✓ 定向能(偶极)
✓ 无定向相互作用能(静电、极化、色散)
✓ 有向性相互作用能(氢键)
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物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能（晶格能）， 而且需要克服溶剂分子本身之间的相互作用能。这些所需能量可 通过溶剂化自由能而得到补偿。 一个化合物的溶解热，就是溶剂化能和晶格能之间的差值。
α
RNHCHCH2COOH
RNH
+ H2N CHCH2Ph
OOO
COOCH3
CONHCHCH2Ph
β
COOCH3
RNHCHCH2CONHCHCH2Ph
COOH
COOCH3
采用非极性溶剂（1,2-二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）在
低浓度下(0.02 mol/L)反应，分子内氢键明显，α-异构体收率可 提高到85％；但是如加入三乙胺，则α-异构体的收率明显降低。
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3 零级反应
➢零级反应：若反应速度与反应物浓度无关，而 仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应 速度为常数。
-dc/dt=k
✓ 如：光化学反应、表面催化反应、电解反应
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4 可逆反应
➢ 可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。
k1
CH3COOH + C2H5OH k2
2. 溶剂
✓ 化学反应的介质、溶剂化作用
3. 催化
✓ 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速 化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。
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4. 能量供给
✓ 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。
5. 反应时间及其监控
✓ 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收 率高。
6. 后处理
✓ 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。
7. 产品的纯化和检验
✓ 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在 符合GMP规定的条件下进行。
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6.2 反应物的浓度和配料比
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一 定义
➢ 基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物 分子的反应称为基元反应。
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➢ 现代有机合成反应特点:
A. 反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行； B. 高选择性（立体、对映体）； C. 需要少量催化剂（1% 1%）； D. 无“三废”或少“三废”。
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➢one-pot reaction(一勺烩）即多个化学单元反 应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅 法。
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第6章 药物合成工艺研究
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本章内容
6.1 概述 6.2 反应物的浓度和配料比 6.3 溶剂的选择和溶剂化效应 6.4 反应温度和压力 6.5 催化剂 6.6 试验设计及优选方法
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6.1 概述
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苄醇
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选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。
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2 溶剂对反应方向的影响
➢ 例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上， 还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。
CH2Br
CS2
CH3
85.2%
+ Br2
CH3
CH3
Br
C6H5NO2
+
98%
Br
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1 溶剂对反应速度的影响
➢有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基 反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对 反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对 反应影响是很大。
➢例如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们在甲 醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭 削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中 作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的 甚至不同的反应。
2. 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时， 则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗 较低的某一范围内。
3. 若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有 足够的量参与主反应。
4. 当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异， 增加某一反应当用量，以增加主反应当竞争力。
dy
dt k1(a x y)(b x y) dt k2(a x y)(b x y)
➢ 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加 快副反应速度。
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三 反应配料比的选择
1. 可逆反应
✓ 可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料比），或从反应 系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产 物的收率。
➢后处理：包括产物的分离、精制。它是药物工 艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能 最终得到符合质量规格的药物。
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➢探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需 要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过 程，包括：
✓ 反应过程的内因（物质的性能）
✓ 反应过程的外因（反应条件）
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➢ 例2 苯酚与乙酰氯进行Friedel－Crafts反应，在硝基苯溶剂中， 产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是 邻位取代产物。
OH
COCH3 CS2 OH
+ CH2COCl
OH
C6H5NO2
AlCl3
COCH3
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3 溶剂对产品构型的影响
CH3COOC2H5 + H2O
t0
CA
t
CA-x
CB CB-x
x
x
正 反 应速 度 ＝ k1[CA-x][CB-x] 逆 反 应速 度 ＝ k2x2
dx dt =k1[CA-x][CB－x]-k2x2
特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到
两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
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4 溶剂极性对互变异构体平衡的影响
➢ 溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变 异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收 率等。
R
O
R
HO
RR OCO
H2
RR HO C O
-dc/dt=kc
✓ 如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应
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2 双分子反应
➢双分子反应（二级反应）：当两分子碰撞时相 互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二 级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二 次方）成正比。。
-dc/dt=kCACB
✓ 如：加成反应、取代反应和消除反应
+ C6H5 C2H5
C6H5 H
H
H
順式
H
C2H5
反式
DMF， 96％
PhH, 100%
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➢ 阿斯巴甜（Aspartame），通常从氨基保护的天门冬酸酐 与苯丙氨酸甲酯氨解制备，多为－异构体。用该法生产 时，还生成－异构体；但是－异构体味苦，且不易除 去。Albini等研究了溶剂和浓度对其反应的影响，发现α， β－异构体产生比例不同的主要原因是酸碱催化和影响分 子内氢键的溶剂效应。
➢在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进 行生产工艺条件研究。
➢合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个 合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学 单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小 试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为 中试放大作制备。
➢药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工 单元操作的有机组合与综合应用。
利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向
移动。
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5 平行反应
➢ 平行反应（竞争性反应）：反应物系统同时进行几种不同 的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余 称为副反应。
Cl
Cl
k1
NO2
+ H2O
+ HNO3
Cl k2
+ H2O
NO2
dx
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