化学合成药物的工艺研究
药物合成工艺路线的选择
诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： norfloxacin
诺氟沙星
氟罗沙星和加替沙星的类比分析：
环丙沙星
ciprofloxacin
--
--
-- -
fleroxacin 氟罗沙星
--
gatifloxacin 加替沙星
1)取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)缩合 成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全 措施，而使生产受到限制。
②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较 高，曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制 备(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高， 且反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存 在环境污染和设备腐蚀等。
架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个 大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择
合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合 成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计:
邻氯苯基二苯基氯甲烷
按虚线a处断开: 先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-
(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键， （2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31
）和咪唑。
1-(2,4-二氯苯基)-2(1-咪唑基)乙醇
对氯甲基氯苯
化学制药工艺学研究的对象
化学制药工艺学研究的对象化学制药工艺学是研究药品生产的科学，主要涉及药品的制备工艺、工艺流程、工艺装备以及工艺参数等方面的研究。
化学制药工艺学的研究对象可以从以下几个方面进行说明：1. 药物原料：药物的合成通常需要通过化学反应来完成，因此化学制药工艺学首先要研究的是药物的原料和原料的性质。
这包括原料的化学结构、纯度、稳定性、溶解度等物理化学特性的研究。
同时，还要确定原料的来源和质量要求等，以确保药物的安全性和有效性。
2. 化学反应：化学反应是制备药物的关键环节，通过不同的反应路径可以合成出不同的药物。
因此，化学制药工艺学要研究的内容之一就是寻找适合的反应方法，并对反应条件进行优化。
这包括反应温度、反应时间、反应物的摩尔比、催化剂的选择等方面的研究。
3. 反应工艺：药物的反应过程通常需要提供适当的反应环境，在化学制药工艺学中需要研究反应容器（如反应釜）、反应条件（如温度、压力、搅拌速度等）以及反应的过程控制等方面的问题。
同时，还需要进行反应过程中工艺参数的监测和控制，以保证药物的质量稳定。
4. 反应中间体和产物的分离和纯化：在化学反应中生成的中间体和产物通常需要进行分离和纯化，并去除其它杂质物。
化学制药工艺学研究的一个重要方面就是研究分离技术和纯化技术，如晶体学、蒸馏、溶剂萃取、色谱分析等。
5. 药物包装和贮存：药物制备好后，还需要进行包装和贮存。
这涉及到包装材料的选择，如塑料瓶、玻璃瓶、铝塑包装等，以及对药物进行保存的条件，如温度、湿度等的控制。
化学制药工艺学研究的内容之一就是研究药物的包装和贮存技术，以保证药物在质量和安全方面的稳定。
6. 工艺经济性：在药物制备的过程中，工艺经济性也是一个重要的考虑因素。
化学制药工艺学研究的对象之一是研究如何降低药物制备过程中的成本，提高生产效率，以提高药物的经济性和竞争力。
综上所述，化学制药工艺学研究的对象主要包括药物的原料、化学反应、反应工艺、分离和纯化技术、药物的包装和贮存技术，以及工艺经济性等方面。
药品的制法和注册工艺研究
药品的制法和注册工艺研究药品的制法和注册工艺研究是药物研发和生产过程中非常重要的一部分。
这种研究旨在确定药品的合成路线、制剂工艺以及其质量控制方法，以确保药品的安全、有效和一致性。
药品的制作过程包括药物合成及活性物质提取、粉碎、制剂制备等环节。
在药物的合成过程中，化学合成方法是最常见的方式。
研究人员通过层层反应，合成出特定结构的活性分子。
此外，还可以使用天然产物提取的方法获得活性物质。
药物合成中，最重要的工艺环节是纯化步骤。
纯化的目的是去除残余的原料或中间产物，以确保制得的活性物质的纯度。
对纯度要求较高的化合物，常采用结晶、糖化、萃取等方法进行纯化。
在药物的制剂制备中，首先要确定药物的给药途径和剂型。
给药途径一般包括口服、注射、外用等方式，剂型则根据药物化学性质和临床使用需求确定。
例如，口服药剂常见的剂型包括片剂、胶囊和颗粒等，注射剂形式多样，包括溶液、悬浮液和乳剂等。
制剂制备过程中，需要控制药物的粒度、溶解度和稳定性等特性。
常见的工艺包括混合、湿法颗粒制备和干法制粒等。
此外，还需考虑包衣、包覆、涂布和封装等工艺，以提高制剂的稳定性、药物释放性能和外观。
药品的注册工艺研究是为了提供各种技术支持和数据，以便获得药品注册批准。
注册工艺研究需要对药品的成分、工艺参数、质量控制方法和稳定性等方面进行研究和说明。
主要包括以下几个方面：1. 药品成分研究：包括对活性物质的结构鉴定、药物和辅料的配比研究等。
2. 药品制备工艺研究：需要确定最佳的制剂工艺参数，包括温度、时间、pH值等，以确保制备得到的药物符合预定的质量标准。
3. 质量控制方法研究：药品质量控制是确保药物质量稳定性的重要环节。
注册工艺研究包括对药品质量指标的研究和确定，开发合适的质量控制方法，以确保生产药品符合规定的质量要求。
4. 稳定性研究：稳定性研究是药品注册的重要内容之一，通过对药物的物理、化学和生物稳定性进行研究和评价，确定药品的保存条件和有效期。
化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析
苏为科创新团队学术报告化学药物合成工艺改进的研究方法及案例分析一、化学药物工艺改进研究的背景二、化学药物工艺改进研究的方法及案例分析三、结语•（1）仿制药依然是中国药企的主导，工艺是核心以色列TEVA 的成功，在世界范围内兴起仿制热潮1986200120042010收购美国罗瑞恩74亿美元大手笔收购Ivax50亿美元德国大型仿制药生产企业Ratiopharm 公司收购美国列蒙以仿为主，仿中有创，仿创结合•（2）环保力度与绿色化学，红与白双管齐下经济发展不能以牺牲环境为代价“解铃还需系铃人”•（3）市场竞争加剧，中小企业求生存谋发展，工艺是否先进成了最后的救命稻草赢得市场赢得市场成本低成本低工艺先进工艺先进反之，则被市场所淘汰！！！在中小企业居多的中国尤为严峻•（4）知识产权日益被重视，规避专利是权宜之计，创造专利则是长久之计用于镇痛附加专利保护多晶形处方盐/水合物医学用途合成路线给药途径纯化剂量方案检验技术包装配合物变化中的中国专利法案. 1984年—遵照巴黎协定（15年期限，药品不能获得专利权）. 1992年—TRIPS协议修订案（20年期限，允许获得药品专利权）. 2001—为加入WTO做了修订. 更多的仿制药获得专利保护. 如果发生侵权，中国的生产厂商将会被海外企业追究责任• 1. 两个概念药物合成路线：针对新药，尽快地在实验室中得到该药物，以便进行随后的其他药学工作和药效毒理等相关的新药筛选研究，几乎不顾及制备成本和工业化生产中可能遇到问题。
针对已上市的药物和已申请临床研究的药物，其化学结构明确，疗效肯定，其工艺路线设计的关键是应用有机合成理论和技巧设计出合乎工业化生产要求的工艺路线。
药物合成工艺：药物合成工艺是将药物产品化的一种技术过程，是药物产业化的桥梁与瓶颈。
药物合成工艺的研究是医药产业化的一个关键因素，是现代医药行业的关键技术领域之一。
工艺改进是化学药物合成工艺研究最重要的内容。
第八章化学合成药物的工艺研究ppt文档
2、以苯酚为原料
OH NaN 2,H O 2SO 4
OH N2aS
OH
NO
NH 2
收率80～85％ 用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题
OH N2Cl HO
NaOH
OH Pd/C
NH 2
NN
原料易得，收率高（95～98%） 钯碳价格昂贵，成本高
3、以硝基苯为原料
OH 还原
NHOH 重排 加热
的问题，因此工序越简单越好。
4 、单元反应次序安排和合成步骤改变
如：用对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因：
NO2
NO2 COOH
HOCH2CH2N(CH3)2
酯化
还原
NH2
1. Fe/HCl 2. HCl
COOCH2CH2N(CH3)2
1.HO(CH2)2N(CH3)2 2. HCl
还原
NH2
.HCl
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
6、安全生产与环境保护
❖ 在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑技术是否先 进、经济合理、还要安全生产与“三废”防治，尽量不用或 少用易燃易爆和有毒的物料，同时还要考虑中间体是否有毒。 如必须采用有毒物质则要考虑安全技术措施，必要时还要拟 订实验研究计划。
O
CO CH3
SO2H
氯化
Cl2,甲 苯 30
O
O
CO CH3
SO2Cl
酸析
HCl,甲 苯 pH1
成盐 C
NH NaHCO3 pH7
S O2
胺化
NH4OH 90
药物的合成方法及反应机理研究
药物的合成方法及反应机理研究随着科技的不断进步，药物合成方法及其反应机理的研究日益深入。
药物的研发和生产离不开有效的合成方法，而理解药物的反应机理对于优化合成流程以及提高药物的疗效至关重要。
本文将对药物的合成方法及其反应机理进行探讨和研究。
一、药物合成方法的研究1. 传统合成方法传统合成方法指的是基于有机化学原理的合成方法。
通过有机合成化学反应，合成药物的关键原料或中间体。
例如，常见的传统合成方法包括氧化、还原、酯化、烷基化等。
这些方法通过有机化合物之间的化学反应生成目标药物，具有广泛的适用性和反应条件的可控性。
2. 新兴的合成技术随着化学和技术的发展，新兴的合成技术为药物合成带来了许多创新。
其中，常见的新兴合成技术包括：A. 绿色合成技术：利用环保和高效的合成方法，减少对环境的污染和废物产生。
B. 微波辅助合成：通过微波辐射来加速反应速率，提高产率和选择性，减少反应时间和废物生成。
C. 催化剂合成技术：引入催化剂来促进反应的进行，提高产率和选择性，减少副反应的发生和废物生成。
二、药物反应机理的研究药物的反应机理研究是指对药物在化学反应中的分子变化和反应机制进行研究。
了解药物的反应机理不仅可以揭示药物的合成过程，还可以为优化合成方法和改进药物结构提供指导。
1. 实验方法实验方法是研究药物反应机理的主要手段之一。
通过利用各种分析技术，例如质谱、核磁共振等，对药物在反应过程中的分子结构和变化进行分析和鉴定。
这些实验数据和分析结果能够帮助研究人员推断出药物的反应机理。
2. 计算化学方法计算化学方法是研究药物反应机理的重要工具。
通过计算机模拟和量子化学计算，可以预测药物分子在反应中的几何构型、能量变化以及反应速率等。
这些计算结果有助于研究人员深入理解药物反应的机理和动力学特征。
总结：药物的合成方法及反应机理的研究对于药物研发和生产至关重要。
传统合成方法和新兴合成技术都提供了丰富的合成工具和方法，为药物合成带来了更多的选择和优化机会。
药物合成工艺学的研究内容
药物合成工艺学的研究内容
药物合成工艺学是药学领域的重要研究方向之一，其主要关注药物合成过程中的工艺优化、合成方法、条件选择等方面。
以下是药物合成工艺学的几个重要研究内容。
1. 合成路径设计：药物合成的首要任务是确定一个高效可行的合成路径。
合成路径设计需要考虑原料的可获得性、反应的选择性、产率和废物生成等因素。
研究人员通过各种化学变换、新型催化剂的设计和应用，寻找能够实现高产率、高选择性的合成路线。
2. 反应条件优化：药物合成中的反应条件对反应速率、产率和纯度等方面起着至关重要的作用。
药物合成工艺学的研究内容之一就是针对每个关键反应寻找最佳的反应温度、压力、反应时间、溶剂和酸碱催化剂等条件，以提高反应效率和产物的纯度。
3. 副反应和废物处理：药物合成过程中可能会产生不希望的副反应和生成多余的废物。
药物合成工艺学的研究内容之一是针对副反应的原因进行深入分析，并设计合适的控制措施。
此外，研究人员致力于开发环境友好的废物处理方法，以减少对环境的影响。
4. 过程监控与优化：在药物合成过程中，及时监控反应进程和参数，可以帮助及早发现问题并及时调整工艺参数。
药物合成工艺学的研究还包括开发可靠的在线监测方法和反应过程模型，以实现工艺的实时控制和优化。
药物合成工艺学的研究内容是多方面的，涉及到药物化学、有机合成、反应工程以及过程控制等多个学科领域。
深入研究这些内容，可以提高药物合成的效率和质量，为药物研发和生产提供坚实的基础。
化学合成药物工艺研究
化学合成药物工艺研究引言化学合成药物工艺研究是现代药物研发领域中的重要一环。
通过合成药物的工艺研究，可以确定药物的制备方法、反应条件、纯度及产量等关键参数，为药物的生产提供指导，并促进药物的优化及工业化生产。
本文将介绍化学合成药物工艺研究的方法、意义以及一些典型的研究案例。
方法化学合成药物工艺研究通常包括以下几个步骤：1.药物分子设计：首先需要设计合成目标药物的分子结构，并确定合成的关键中间体。
通过分子模拟等计算方法，可以预测分子的性质，并优化设计。
2.合成路线规划：根据目标药物的结构和合成中间体的性质，制定合成路线，并考虑合成的可行性和效率。
3.合成步骤优化：确定每个合成步骤的具体条件，包括反应时间、温度、溶剂等。
通过调整反应条件，优化合成步骤，提高产量和纯度。
4.中间体的合成和纯化：根据合成路线，逐步合成中间体，并进行纯化和结构表征。
纯化方法包括结晶、溶剂挥发、柱层析等。
5.药物的合成和纯化：最后通过合成中间体的连接和后续的化学变换，完成目标药物的合成。
合成后，需要进行纯化和结构表征。
6.比较研究和最优条件确定：通过比较不同合成工艺的结果，确定最佳的合成条件，包括产量、纯度、操作简便性等因素。
意义化学合成药物工艺研究的意义在于：1.优化合成工艺：通过工艺研究，可以寻找和优化合成路径中的瓶颈步骤，提高反应效率和产量。
合成工艺的优化能够减少合成过程中的废料产生，提高药物的制备效率。
2.提高纯度和质量：工艺研究还可以提高药物的纯度，并确保其化学结构的一致性。
高纯度的药物可以提高治疗效果，并减少不良反应的发生。
3.提高可持续性：优化合成工艺可以减少原料和能源的消耗，提高合成过程的可持续性。
通过减少废料产生和能源消耗，工艺研究可以减少化学废物对环境的影响。
4.加速药物研发：合成工艺研究可以加速新药的研发过程，缩短药物的上市时间。
通过工艺优化，可以提高合成速度，并减少研发阶段的反复尝试。
典型案例以下是一些典型的化学合成药物工艺研究案例：1. 阿司匹林的合成阿司匹林是常见的非处方药，用于缓解疼痛、退烧和消炎。
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第二节 化学药物合成工艺的实验室研究
❖ 根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂 为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而 影响反应的正常进行。
❖ 目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂 （G•R）；二级：分析试剂（A•R）；三级：化学纯试剂 （C•P）；四级：实验试剂（L•R）；另外还有工业品 （T•P）。实验室用得最多的是A•R和C•P级。
置换
SO2,CuSO4 8~29
O
C
N.NH4
S O2
O
CO CH3
SO2H
氯化
Cl2,甲 苯 30
O
O
CO CH3
SO2Cl
酸析
HCl,甲 苯 pH1
成盐 C
NH NaHCO3 pH7
S O2
胺化
NH4OH 90
O
C
N.Na.2H2O
S O2
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
❖ 工序1：胺化、降解、酯化 ❖ 工序2：重氮化、置换、氯化 ❖ 工序3：胺化、酸析 ❖ 工序4：成盐 ❖ 操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，
因此工序越简单越好。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.4 单元反应次序安排和合成步骤改变 如：用对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因：
NO2
NO2 COOH
HOCH2CH2N(CH3)2
酯化
还原
NH2
1. Fe/HCl 2. HCl
COOCH2CH2N(CH3)2
1.HO(CH2)2N(CH3)2 2. HCl
当合成路线中有些化学反应需在高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等条件下进行时，需要考 到设备和衬质的来源，使反应在较易实现的条件下进行。如：
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.6 安全生产与环境保护
原料
路线1 ：
10%
路线2：
90%
中间体
90%
10%
产品
路线1 优于路线2 ，路线2原料浪费小，但中间体浪费大，不合算。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.5 技术条件与设备要求 ❖ 高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等 ❖ 成本、生产率、劳动保护、环境保护 ❖ 技改
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
响不大的反应，叫~。 ❖ “尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率
的影响明显的反应，叫~。 ❖ 在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.3 、合成步骤、操作方法与收率
所选的工艺路线应当合成步骤少，操作简单，而且各步收率高 （总收率是各步收率的连乘积）。工艺路线设计时收率是一个非 常重要的指标，否则无实际意义。
第二节 化学药物合成工艺的实验室研究
化学反应的内因和外因
❖ 一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决 定。
❖ 化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、 键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能 基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成 路线的理论依据。
A 串 联 反 应 ：
B
C
D
E
F
G
P
汇聚反应：
H
J
L
N
P
I
K
M
O
若
两
条
合
成
路
线
各
步
收
率
一样，来自则串联
反
应
总
收
率
=
(8
0
7 ) *1
0
0
=
2
1
.0
%
汇 聚 反 应 的 总 收 率 = (8 0 %
4 ) *1 0 0 = 4 0 .9 %
因此汇聚反应优于串联反应。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有的反应从 反应式看来步骤很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二 甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九 个化学反应，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合 并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
10.1.2.2 反应类型的选择
一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同 工艺路线又可以由不同的化学反应来组合，比如在芳环上 引入甲酰基。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
❖ 相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。 ❖ “平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影
❖ 在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑技术是否先 进、经济合理、还要安全生产与“三废”防治，尽量不用或 少用易燃易爆和有毒的物料，同时还要考虑中间体是否有毒。 如必须采用有毒物质则要考虑安全技术措施，必要时还要拟 订实验研究计划。
❖ 为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，必须认真贯彻 执行国家关于环境保护的政策和规定。搞工艺的三分之一的 时间用在安全生产和环境保护方面。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
糖精钠
O
C
胺化
O NH4OH,NaOH
0~70
C
O
O
CO CH3
NH2
重氮化
NaNO2,H2SO4,HCl <20
O
CO Na
CONH2
降解
酯化
NaOCl,CH3OH
-12~40
O
O
O
COCH3
or
CO CH3
N2.HSO4
N2.HCl
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
化学合成药物的工艺研究
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本， 进行经济核算。
单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。 成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用
之和。
成本 WiMi
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
磺胺甲恶唑（新诺明
还原
NH2
.HCl
COOH
COOCH2CH2N(CH3)2
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
❖ 路线1优于路线2： ❖ 路线1中对硝基苯甲酸分子中因硝基为吸电子基，酯化反
应活性较2中对氨基苯甲酸大。 ❖ 2中中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。
第一节 药物合成工艺路线的评价与选择
经济原则：收率低的放前面 顺序问题：
❖ 化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化 剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、 设备状况、生成物的后处理及质量检查等。
第二节 化学药物合成工艺的实验室研究
药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比
参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通 常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。 2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 3)催化