SB203580防治大鼠高氧肺损伤的作用与机制
新生大鼠慢性高氧肺损伤模型探索新生儿高氧肺损伤机制标书正文
新生大鼠慢性高氧肺损伤模型探索新生儿高氧肺损伤机制研究对象：新生大鼠研究因素：高氧状态研究指标：MMPs、TIMPs、TGF-β、TβRΙ、SMAD2caveolin-1，caveolin-1/TβRΙ，caveolin-1的酪氨酸磷酸化（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：1、项目的立项依据随着机械通气、表面活性物质替代疗法等新技术应用，危重新生儿、尤其是早产儿存活率已显著提高。
然而，长时间吸入高浓度氧，幸存者易发生肺部氧化应激损伤。
目前，高氧肺损伤已成为发达国家NICU最为棘手的问题之一和婴儿慢性肺疾病的最常见形式。
但高氧肺损伤的确切机制尚未完全阐明，更无有效的防治手段。
因此深入研究其发病机制，积极防治高氧肺损伤，具有优生优育、提高人口素质的战略意义。
高氧肺损伤是一个涉及许多细胞活动的复杂过程，可分为早期的组织损伤（弥散性肺泡炎）和晚期的损伤后修复（肺间质重构）两个过程。
细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的重建参与了高氧肺损伤的整个病理过程，若ECM重建正常，则损伤完全修复，肺结构正常；若ECM重建紊乱，将导致肺纤维化。
因此，ECM重建是关系高氧肺损伤结局的关键因素。
本实验室在国内外率先开展了对早产大鼠高氧肺损伤中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和其抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)表达的研究，已发现肺损伤时MMPs过度表达、MMPs/TIMPs 失衡是ECM重建紊乱发生纤维化的关键原因 [1]（具体研究成果见研究基础栏）。
有关MMPs在高氧肺损伤中的作用已为少数国外学者所重视，但高氧肺损伤后ECM重建过程中，引起MMPs过度增加的具体机制是什么？本实验室拟从MMPs的诱导剂和抑制剂两方面深入研究。
细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellular matrix metalloproteinase inducer,Emmprin）在上调MMPs表达中起关键作用。
西地那非对高氧所致肺损伤模型新生鼠的保护作用(一)
西地那非对高氧所致肺损伤模型新生鼠的保护作用(一)【摘要】目的：观察西地那非对高浓度氧暴露后新生大鼠肺组织形态学改变的影响,并探讨其机制。
方法：80只足月新生SD大鼠随机分为空气加生理盐水对照(A)组、空气加西地那非(B)组、高氧加生理盐水对照(C)组和高氧加西地那非治疗(D)组4组。
C、D组输入高体积分数氧(FiO20.85),B、D组每天予西地那非100mg·kg－1背部皮下注射。
在实验第14天观察肺组织病理改变、放射状肺泡计数(RAC),并且用免疫组化法测定肺组织内皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白水平。
结果：D组肺组织病理改变减轻,RAC和肺微血管数目高于C组(7.340±0.620vs5.013±0.738，P＜0.001；3.855±0.717vs2.375±0.705，P＜0.001)，且B、D两组肺组织eNOS表达明显增加(均P＜0.001)。
结论：西地那非对高氧所致肺损伤具有一定的保护作用，其机制可能与西地那非降低肺内血管压力及促进肺微血管生成并增加eNOS的表达有关。
【关键词】西地那非；高压氧；肺；新生大鼠氧疗是儿科常用的治疗措施,可提高动脉血氧分压,改善组织缺氧。
但在肺发育不成熟的早产儿中,长时间高浓度的氧疗易造成肺损伤,甚至导致患儿病死率增加,其中常见的慢性肺部疾病支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)即与氧疗密切相关。
该病以肺发育停滞为主要病理表现，但其发病机制尚未完全阐明,治疗也在探索中。
西地那非为5＇-磷酸二酯酶选择性抑制剂，临床主要用于治疗勃起功能不良及中重度肺动脉高压。
有研究表明〔1〕，在婴幼儿肺动脉高压动物模型中,西地那非能高选择性地扩张血管,降低肺血管阻力,从而有效地降低肺动脉压力,增加心输出量。
由于对这些新功能的认识,临床上对西地那非的新用途产生了浓厚的兴趣。
本实验予足月新生Sprague-Dawley(SD)大鼠持续吸入高浓度氧(FiO2=0.85)14d造成高氧肺损伤模型〔2〕，同时予西地那非皮下注射治疗,通过观察对比各组间肺组织形态学改变、肺放射状肺泡计数(RAC)、肺内微血管计数等，观察西地那非对高氧肺损伤大鼠模型肺组织形态学的影响,并进一步探讨西地那非的作用机制。
p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能的影响及机制探讨
Ｓ Ｂ ２ ０ ３ ５ ８ ０ ．Ｔ ｈ ｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ ｔ ｕ ｍｏ ｒ ｎ ｅ ｃ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ 一 仪（ Ｔ ＮＦ 一 ）ａ ｎ ｄ Ｉ Ｌ－ ６ ｗｅ ｒ ｅ ｄ ｅ ｔ ｅ ｒ ｍｉ ｎ ｅ ｄ ａ ｔ １ ，３， ６，１ ２ ａ ｎ ｄ ２ ４ ｈ ａ ｆ ｔ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ —
探讨丝裂原活化蛋 白激酶 ｐ ３ ８ ＭＡ Ｐ Ｋ抑制剂 Ｓ Ｂ ２ ０ ３ ５ ８ ０对脓毒症大 鼠心功能的影响及其机 制。方
３ ０只雄性 Ｓ Ｄ大 鼠随机分 为对 照组 、 模 型组 、 干预组 ， 各 １ ０只。模型组和干预组采用盲肠结扎穿刺术 （ Ｃ Ｌ Ｐ ） 制
备脓毒症大 鼠模型 。干预组给予 ｐ ３ ８ ＭＡ Ｐ Ｋ抑制剂 Ｓ Ｂ ２ ０ ３ ５ ８ ０干预。干预后 １ … ３ ６ １ ２ 、 ２ ４ ｈ检测各组血清肿瘤坏 死
山东 医药 ２ ０ １ ３年第 ５ ３卷第 ３ ４期
ｐ ３ ８ ＭＡ Ｐ Ｋ抑 制 剂 Ｓ Ｂ ２ ０ ３ ５ ８ ０对脓 毒 症 大 鼠 心 功 能 的影 响及 机制 探 讨
刘 娜娜 。 阚 建英
（ 天 津 中医药研 究院 附属 医院 ， 天津３ ０ ０ １３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ — ２ ６ ６ Ｘ ． ２ ０ １ ３ ． ３ ４ ． ０ ０ ７
硫化氢在SB203580影响肝星状细胞凋亡中的作用
硫化氢在SB203580影响肝星状细胞凋亡中的作用SB203580是一种抗肿瘤药物，已被广泛应用于临床治疗和疾病研究。
研究发现，SB203580可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的活性，来诱导肿瘤细胞凋亡。
然而，肝星状细胞在其活化和凋亡过程中的具体作用机制尚不清楚。
硫化氢作为第17纵队生物活性物质之一，在细胞信号传导、炎症反应、细胞凋亡和代谢调节等方面具有多种作用。
它可以通过抑制氧化应激、抗炎反应和减少炎症因子产生等方式来调节肝星状细胞的功能。
此外，硫化氢还可以与一些信号通路相互作用，如激活丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）。
研究显示，硫化氢通过影响p38 MAPK信号通路的激活，从而减少肝星状细胞的凋亡。
在接下来的实验中，研究人员通过将硫化氢添加到肝星状细胞培养基中，观察其对SB203580诱导的肝星状细胞凋亡的影响。
结果显示，硫化氢可以显著减少SB203580诱导的细胞凋亡，降低细胞活性氧物种产生，减少线粒体膜电位下降，同时增加细胞抗氧化能力。
此外，硫化氢还可以通过调节Bcl-2家族蛋白（如Bcl-2和Bax）的表达，影响肝星状细胞的凋亡。
机制包括以下几个方面：首先，硫化氢可以通过抑制p38 MAPK信号通路的活化，降低凋亡信号的传递；其次，硫化氢可以调节细胞内的氧化还原平衡，减少细胞受到的氧化应激；最后，硫化氢可以调节Bcl-2和Bax蛋白的表达，改变细胞凋亡的平衡。
综上所述，硫化氢在SB203580影响肝星状细胞凋亡中起到重要的调节作用。
这一发现不仅增加了对肝星状细胞功能调控的认识，还为开发新的抗肝纤维化和抗肝癌药物提供了新思路。
然而，目前的研究还有一些局限性，例如，对硫化氢与其他信号通路的相互作用的了解还很有限。
因此，未来的研究需要进一步探究硫化氢在肝星状细胞功能调控中的作用机制，以期为肝脏疾病的治疗提供更多的新靶点和新方法综上所述，硫化氢在SB203580诱导的肝星状细胞凋亡中起到了重要的调节作用。
地塞米松对抗大鼠急性肺损伤的作用及其机制
地塞米松对抗大鼠急性肺损伤的作用及其机制符榕【摘要】目的：观察地塞米松（Dex）对脂多糖（LPS）、抗盐酸（HCl）、LPS ＋HCl所致大鼠急性肺损伤的作用，并探讨其机制。
方法将64只雄性 SD 大鼠随机分为 NS 组、LPS 组、HCl 组、LPS ＋HCl 组、NS ＋Dex 组、LPS ＋Dex 组、HCl ＋Dex 组、LPS ＋HCl ＋Dex 组，每组8只。
NS 组大鼠尾静脉注射生理盐水0．6 mL。
LPS 组尾静脉注射 LPS 8 mg／kg。
HCl 组气管内缓慢滴注 pH 为1．8的盐酸2 mL／kg。
LPS ＋HCl 组先尾静脉注射 LPS 4 mg／kg，4 h 后气管内缓慢滴注 pH 为1．8的盐酸0．5 mL／kg。
NS ＋Dex 组、LPS ＋Dex 组、HCl ＋Dex 组、LPS ＋HCl ＋Dex 组先分别按照 NS组、LPS 组、HCl 组、LPS ＋HCl 组方法给药，然后腹腔注射 Dex 2 mg／kg。
4 h 后处死大鼠。
取血采用ELISA 法检测血清 TNF-α、IL-4。
取支气管肺泡灌洗液（BALF）离心，计数细胞沉淀中白细胞总数，取上清液用考马斯亮兰法检测蛋白总量，用 ELISA 法检测TNF-α、IL-4水平。
取肺组织行病理学观察，并计算肺湿／干重比（W／D），用RT-PCR 检测肺组织中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）mRNA。
结果与 NS 组相比，LPS 组、HCl 组、LPS ＋HCl 组大鼠肺组织病理改变较重，肺 W／D、BALF 中白细胞总数及总蛋白含量升高，血清和 BALF 中 TNF-α、IL-4升高，肺组织 NE mRNA 表达升高（P 均＜0．05）。
上述指标 LPS ＋Dex 组低于 LPS 组，LPS ＋HCl ＋Dex 组低于 LPS ＋HCl 组（P 均＜0．05），HCl＋Dex 组和 HCl 组差异无统计学意义。
结论Dex 可对抗 LPS、HCl、LPS ＋HCl 所致大鼠急性肺损伤，其机制与降低 NE 有关。
高氧致新生大鼠肺损伤T淋巴细胞动态变化的研究的开题报告
高氧致新生大鼠肺损伤T淋巴细胞动态变化的研究的开题
报告
一、研究背景
随着高空旅游和高海拔登山活动的普及化，高山反应和高山病成为了研究的热点。
其中，高原肺水肿（HAPE）作为高山病的危重症类型，其发病机理尚未完全阐明，也没有特别有效的治疗方法。
T淋巴细胞作为免疫系统的一种重要组成部分，其在机体对外界刺激的免疫应答中发挥着重要的作用，但是在HAPE的发病过程中，T淋巴细胞的作用尚未得到充分的阐明。
因此，本研究的目的是通过建立高氧致新生大鼠肺损伤模型，并观察其T淋巴
细胞的动态变化，探究T淋巴细胞在HAPE发病中的具体作用，为HAPE的防治提供
理论依据。
二、研究内容和方法
本研究将使用高氧致新生大鼠肺损伤模型，观察其T淋巴细胞数量及活性的动态变化。
具体研究内容和方法如下：
1.动物模型的建立：用新生大鼠建立高氧致肺损伤模型，通过给予高氧环境刺激来引起高原肺水肿。
2.T淋巴细胞的检测：采用流式细胞术或者免疫荧光染色等方法，观察T淋巴细胞数量和表面标记物的表达情况。
3.T淋巴细胞的功能检测：采用T淋巴细胞分选、细胞培养和细胞增殖等方法，检测T淋巴细胞的功能变化。
4.病理学检测：检测高氧致新生大鼠肺的病理学变化，包括肺泡水肿、炎细胞浸润等病理学指标。
三、研究意义
通过本研究的实验结果，可以深入了解T淋巴细胞在HAPE发病过程中的作用及其机制，为 HAPE 的临床防治提供理论依据。
同时，本研究的结果也可以为其他高原病的预防和治疗提供参考。
p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能的影响及机制探讨
p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能的影响及机制探讨刘娜娜;阚建英【摘要】目的探讨丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能的影响及其机制.方法 30只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、干预组,各10只.模型组和干预组采用盲肠结扎穿刺术(CLP)制备脓毒症大鼠模型.干预组给予p38MAPK抑制剂SB203580干预.干预后1、3、6、12、24h检测各组血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6水平,24h后行心脏彩超检测各组大鼠的左室射血分数(EF)及短轴缩短率(FS);并分离左室心肌采用Western blot方法检测p38MAPK蛋白表达.结果模型组、干预组术后血清TNF-α、IL-6水平迅速升高,于24h到达高峰,但干预组升高幅度小于模型组(P均＜0.05).术后24h模型组、干预组左心室EF和FS较对照组显著降低(P均＜0.05).干预组左心室EF和FS下降程度小于模型组(P均＜0.05).与对照组比较,术后24h模型组、干预组心肌组织中p38MAPK蛋白相对表达量升高,干预组低于模型组(P均＜0.05).结论 p38MAPK 抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能有保护作用,降低TNF-α、IL-6水平可能为其主要机制.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2013(053)034【总页数】3页(P18-20)【关键词】脓毒症;丝裂原活化蛋白激酶;肿瘤坏死因子α;白细胞介素6【作者】刘娜娜;阚建英【作者单位】天津中医药研究院附属医院,天津300120;天津中医药研究院附属医院,天津300120【正文语种】中文【中图分类】R542脓毒症是由病原微生物引发机体防御反应所导致的复杂、多系统的临床动态变化过程。
心功能障碍是严重脓毒症及脓毒性休克患者的主要表现，也是增加脓毒症病死率的重要因素［1，2］，但脓毒症心肌功能抑制的病理生理机制并不十分清楚。
高氧肺损伤大鼠晚期糖基化终末产物受体的表达及意义
浓度氧暴露随机分为空气组（ 空气环境下暴露７ ） 鼠和高氧组（ ５ 氧暴露７ ） 天 大 ９％ 天 大鼠， 并进行 比较观察。 在此实验结束后 ． 留取大鼠的肺组织标 本和静脉血标本， 通过光镜观察并盲法评分 比较其肺组织辐射状肺泡计数（ａｉａ ａｖｏａ ｏ ｎｓＲ Ｃ、Ｔ Ｐ Ｒ ｒｄｃｌ ｌｅ ｌｒｃｕｔ。 Ａ ）Ｒ— Ｃ 法检测肺组织匀浆Ｒ Ｇ ｍ Ｎ 表达 、 Ａ Ｅ ＲＡ 免
００ ｏ ０ 结论 Ｒ Ｇ Ａ 通路在 新Ｅ ｉ ｎａ ｉ Ｓ ｇ ｌｎｇｉ Ｌｕｎ ｆ ｗｂｏ ｎ Ｒａ ｓｏ ｐ ｒ ｘｉ － ｐ ｓ ｄ ｎ ｇｏ Ｎｅ ｒ ｔ ｆ Ｈｙ ｅ ｏ ａ Ｅｘ ｏ ｅ
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SB203580防治大鼠高氧肺损伤的作用与机
制
作者：罗莉漫，孙志强，余健，聂国明，刘静，邹敏书
【摘要】目的：探讨p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)特异性抑制剂SB203580对新生大鼠高氧肺损伤产生保护作用的机制. 方法：160只新生大鼠随机分为空气对照组、高氧肺损伤组、高氧肺损伤+SB203580组和高氧肺损伤+生理盐水组，建立模型. 作用12, 24, 72 h和1 wk后，分别处死大鼠. 取大鼠72 h的左肺以Western Blot 法检测p38MAPK的表达情况，取大鼠4个时相点的右肺以ELISA法检测IL8和TGFβ1的含量. 结果：72 h时，高氧肺损伤组和高氧肺损伤+生理盐水组p38MAPK呈阳性表达；在这两个组中，肺组织IL8 和TGFβ1浓度随时间延长呈持续上升趋势，在各时相点均高于空气对照组和高氧肺损伤+SB203580组（P<0.01）. 结论：SB203580能够通过阻断p38MAPK表达，进而抑制IL8和TGFβ1表达来减轻新生大鼠高氧肺损伤.
【关键词】肺/损伤; 高氧；p38丝裂素活化蛋白激酶；IL8；TGFβ1
【Abstract】AIM: To investigate the mechanism of protection from hyperoxia induced lung injury in new born rats by SB203580, a p38MAPK specific inhibitor. METHODS: A total of 160 new born rats were divided into air control group,
hypero xia induced lung injury group, hyperoxia induced lung injury + SB203580 group and hyperoxia induced lung injury + sodium chloride group randomly. At the time points of 12, 24, 72 h and 1week, rats were executed, respectively. Left lungs at the time point of 72 h were availed to detect the expression of p38MAPK by Western Blot, and right lungs at the 4th time point were availed to detect the concentrations of IL8 and TGF β1 by ELISA. RESULTS: At the time point of 72 h, p38MAPK was expressed positively in hyperoxia induced lung injury group and hyperoxia induced lung injury + sodium chloride group;in the two groups, the concentrations of IL8 and TGFβ1 increased significantly with time going on. And at each time point, their concentrations were higher than those in the air control group and hyperoxia induced lung injury + SB203580 group (P<0.01）. CONCLUSION: Hyperoxia induced lung injury in new born rats can be relieved by the treatment of SB203580 through blocking the expressions of p38MAPK, then inhibiting the expression of IL8 and TGFβ1.
【Keywords】 lung/injury; hyperoxia; p38 mitogen activated protein kinase; IL8; TGFβ1
0 引言
我们在前期研究中发现，大鼠长时间暴露于高氧环境后，p38
丝裂素活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase, p38MAPK）得以激活并介导了急性肺损伤，p38MAPK特异性抑制剂SB203580对这种损伤具有明显的保护作用［1］，但具体的机制尚不清楚. 有研究表明，白介素8（interleukin8, IL8）和转化生长因子β1（transforming growth factorβ, TGFβ1）均在高氧肺损伤中发挥了重要作用［2-3］. 我们以SB203580处理建立新生大鼠高氧肺损伤模型，观察其对肺组织IL8和TGFβ1表达的影响，探讨临床应用SB203580预防和治疗高氧肺损伤的可行性.
1 材料和方法
1.1 材料
出生12 h内的SD大鼠160只（第三军医大学大坪医院实验动物中心），体质量6~8 g. 兔抗大鼠磷酸化的p38MAPK多克隆抗体（Santa Cruz公司）;Western Blot使用效价为1∶500. 生物素化的羊抗兔IgG，SABC复合物及DAB（武汉博士德公司）; p38MAPK特异性抑制剂SB203580（美国Sigma公司）; IL8和TGFβ1 ELISA检测试剂盒（美国Mega诊断试剂有限公司）.
1.2 方法
1.2.1 分组及建模
将大鼠随机分为4组：空气对照组、高氧肺损伤组、高氧肺损伤+SB203580组及高氧肺损伤+生理盐水组，每组40只. 所有高氧肺损伤组置于常压高氧仓中，氧体积分数>0.95，CO2体积分数≤0.05；空气对照组置于同一室内，空气中氧体积分数为0.21. 高氧肺。