自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能

HEREDITAS (Beijing)

2012年1月, 34(1): 5―18 ISSN 0253-9772

综 述

收稿日期: 2011−06−03; 修回日期: 2011−08−19

基金项目:转基因生物新品种培育重大专项(编号：2009ZX08009-148B)资助

作者简介:陈科, 博士研究生, 研究方向：动物发育遗传学。E-mail: chenke@

通讯作者:周荣家, 教授, 博士生导师, 研究方向：动物发育遗传学。E-mail: rjzhou@

网络出版时间: 2011-8-24 11:11:40

URL: /kcms/detail/11.1913.R.20110824.1111.004.html

DOI: 10.3724/SP.J.1005.2012.00005

自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能

陈科, 程汉华, 周荣家

武汉大学生命科学学院, 武汉 430072

摘要: 细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新, 即它们在不断地被降解, 并被新合成

的蛋白质取代。细胞内蛋白的降解主要通过两个途径, 即自噬和泛素蛋白酶体系统。自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。在细胞内主要有3种类型的自噬, 即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制, 它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程, 包括细胞周期、DNA 修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制, 以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。

关键词: 蛋白质降解; 自噬; 泛素蛋白酶体系统

Molecular mechanisms and functions of autophagy and the ubiq-uitin-proteasome pathway

CHEN Ke, CHENG Han-Hua, ZHOU Rong-Jia

Life Science College , Wuhan University , Wuhan 430072, China

Abstract: All proteins in eukaryotic cells are continually being degraded and replaced. Autophagy and the ubiq-uitin-proteasome system are two mechanisms for intracellular protein degradation. Autophagy is mediated by lysosome, and is further divided into chaperone-mediated autophagy, microautophagy and macroautophagy. The ubiquitin-proteasome system is highly complex and mediated by ubiquitin, which participates in intracellular protein degradation in a specific manner. It is now known that degradation of intracellular proteins is involved in regulation of a series of cellular processes, including cell-cycle division, DNA repair, cell growth and differentiation, quality control, pathogen infection, and apoptosis. The aberrations in the protein degradation systems are involved in many serious human diseases. The present review sum-marizes the mechanisms of protein degradation and related human diseases.

Keywords: protein degradation; autophagy; ubiquitin-proteasome system

细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新, 即它们在不断地被降解和被新

合成的蛋白质取代。虽然不断降解细胞内的蛋白似乎很浪费, 但是这个过程在功能上却是非常重要

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(Beijing) 2012第34卷

的。细胞内有多种蛋白质降解系统并且这些系统是受到复杂机制监控的, 以确保蛋白质的降解是特异的。因此, 细胞内外蛋白质的过度降解是可以避免的。总之, 细胞内蛋白质的合成和降解必须是平衡的, 如果平衡被打破, 例如蛋白降解小幅度下降, 则会导致机体受到一定程度的损伤[1]。蛋白的降解在细胞的生理活动中发挥着不可替代的作用, 包括处理损伤或错误折叠的蛋白、不需要的组分、翻译后修饰的蛋白、外来蛋白降解成氨基酸在细胞内的再利用和维持细胞的自我平衡等[2]。其异常会导致许多人类疾病, 例如肿瘤、神经退化性疾病等。

细胞内蛋白的降解主要通过两个途径, 即自噬(Autophagy)和泛素蛋白酶体系统(Ubiquitin-protea- some system, UPS)。自噬, 它的字面上的意思是“自己吃自己”, 它在降解细胞内细胞器和较稳定蛋白上起着重要的功能, 而UPS则负责特异性地降解大多数细胞内蛋白, 它是一种高效蛋白降解途径, 其生物学作用非常广泛。1自噬

自噬是一个在真核生物中高度保守的过程, 它发生在细胞质中, 细胞内过多或异常的细胞器被运输到溶酶体中被降解(图1A)[2]。在细胞内主要有3种类型的自噬, 即分子伴侣介导的自噬、巨自噬(Macroautophagy)和微自噬(Microautophagy)。这些自噬过程都有一个共同点, 即都是在溶酶体中实现蛋白的降解。微自噬是溶酶体直接通过溶酶体膜的突出、隔膜或/和内陷来直接吞噬细胞质。而巨自噬则是细胞内过多或异常的细胞器及其周围的蛋白质和部分细胞质被双层膜所包裹形成自噬体, 随后自噬体与溶酶体融合并且降解其所包裹的内容物[3]。分子伴侣介导的自噬是具有高度选择性的, 并且只能降解一些特定蛋白而不能降解细胞器, 这些能够被降解的蛋白都含有特定的氨基酸序列且能被HSC70分子伴侣或其复合物所识别并结合

, 随后底物蛋白

和分子伴侣复合物能被直接运送到溶酶体内, 底物

则在溶酶体内降解[3]。

图1真核生物细胞内蛋白质降解的两种降解系统[2]