自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能一、本文概述自噬与泛素化蛋白降解途径是细胞内蛋白质降解的两种主要方式，它们在维持细胞稳态、调控细胞生命周期、促进细胞适应环境变化等方面发挥着至关重要的作用。
本文旨在深入探讨这两种降解途径的分子机制及其功能，以期更全面地理解细胞内蛋白质降解的过程及其生物学意义。
我们将对自噬的分子机制进行详细介绍。
自噬是一种通过形成自噬体，将细胞内受损、变性或多余的蛋白质及细胞器运输至溶酶体进行降解的过程。
我们将从自噬体的形成、自噬底物的识别与选择、自噬体与溶酶体的融合以及降解产物的利用等方面，全面阐述自噬的分子机制。
同时，我们还将讨论自噬在细胞自稳、免疫应答、疾病发生发展等方面的生理功能。
我们将对泛素化蛋白降解途径的分子机制进行阐述。
泛素化是一种蛋白质翻译后修饰方式，通过泛素分子与底物蛋白的共价连接，标记底物蛋白以进行降解。
我们将从泛素化过程、泛素化底物的识别与降解、泛素化在细胞周期调控、信号转导等方面的作用等方面，深入探讨泛素化蛋白降解途径的分子机制。
我们还将讨论泛素化蛋白降解途径在细胞生长、分化、凋亡等过程中的生理功能。
我们将对自噬与泛素化蛋白降解途径的交叉点进行探讨，分析它们在蛋白质降解过程中的相互作用与协同作用，以及它们在维持细胞稳态、调控细胞生命周期等方面的共同功能。
通过对这两种降解途径的深入研究，我们有望为理解细胞内蛋白质降解的复杂过程提供新的视角，并为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
二、自噬途径的分子机制自噬是一种细胞内自我消化的过程，通过降解和回收细胞内受损、变性或多余的蛋白质及细胞器，来维持细胞的稳态和生存。
自噬过程涉及多个分子机制的协同作用，主要包括自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合以及底物的降解等步骤。
自噬体的形成是自噬过程的关键步骤。
在饥饿、压力等自噬诱导信号的作用下，细胞内的自噬相关基因（ATG）被激活，启动自噬体的形成。
ATG基因编码的蛋白质参与自噬体膜的形成和延伸，其中，ATG5和ATG12形成的复合物以及ATG8（也称为LC3）的脂化修饰是自噬体形成的关键事件。
蛋白质分解和降解的分子机制
蛋白质分解和降解的分子机制蛋白质是生命体内的重要组分，不仅构成了细胞和组织的主要结构基础，还参与了多种生理功能和生化过程。
然而，蛋白质的生理功能和代谢状态不断变化，需要被及时降解和分解，以保证生命体系的正常运作。
蛋白质的分解和降解是一个复杂的过程，在这个过程中，需要多种酶和分子机制的协同作用。
蛋白质的分解主要包括两个过程，即蛋白质的酶解和蛋白质的水解。
蛋白质的酶解是指蛋白质被特定的酶切割成小的肽段或氨基酸，这个过程通常是可逆的，可以使蛋白质分解为原始的氨基酸序列。
而蛋白质的水解是指蛋白质被酶水解成氨基酸，这个过程是不可逆的，可以使蛋白质完全降解为单个氨基酸。
在蛋白质的分解和降解过程中，参与其中的主要酶有两类，即蛋白酶和肽酶。
蛋白酶是将蛋白质切割成肽段的酶，能够在特定的位点切割蛋白质的化学键，其水解效率较高。
肽酶是将蛋白质分解为氨基酸的酶，能够水解任何氨基酸之间的化学键。
在细胞内，蛋白质的酶解和降解过程由支配此过程的一系列酶协作完成。
其中，蛋白水解酶和肽酶是最主要的两个类别，它们的活性和特异性可以受到多种因素的影响。
蛋白质的分解和降解过程还涉及到一些辅助的分子机制。
其中，蛋白质降解的主要分子机制有两种，即UPS系统和自噬系统。
UPS系统是细胞内最重要的蛋白质降解系统之一，其特点是通过标记蛋白质的特定位置，利用泛素等小分子蛋白来调节蛋白质的酶解和降解。
在这个过程中，蛋白质的泛素化作用是由一系列酶调控的，包括泛素激活酶、泛素连接酶和泛素去除酶。
其中，泛素连接酶将泛素与特定的蛋白质结合，形成泛素化蛋白，泛素化蛋白被认作需要酶解的蛋白质，从而被送往核糖体附近的核糖体蛋白酶体酶复合体中进行降解。
降解完成后，泛素可以通过泛素去除酶的作用去除，并能进行回收利用。
这样，细胞通过泛素系统，准确地将具有代谢价值的蛋白质酶解为氨基酸和小肽时，避免了对细胞内结构的损伤。
自噬系统是细胞应对各种压力的重要机制，其特点是将部分细胞器或细胞内蛋白质受损的部分包裹成自噬小体并进行降解。
泛素-蛋白酶体系统和自噬之间的关系
泛素-蛋白酶体系统和自噬之间的关系孙小霞;姜昕【摘要】The ubiquitin–proteasome system (UPS) and the autophagy-lysosome system are two major protein quality control mechanisms in eukaryotic cells. Recent studies have revealed interaction between the UPS and autophagy, blockade of UPS by proteasome inhibitors has been shown to activate autophagy. Suggesting a coordinated between these degradation systems. Autophagy can degrade ubiquitinated proteins and misfolded proteins, inhibition of autophagy can cause short-term protein aggregation, interference of a function of the system will affect the expression of other system functions. This study we describe the system-wide crosstalk between these two cellular protein degradation systems.%真核生物细胞内有两种主要的蛋白降解系统，泛素-蛋白酶体系统和自噬。
最近的研究表明两者之间存在多方面的联系，抑制蛋白酶体的表达能够诱导自噬，自噬能够降解泛素化蛋白质和错误折叠的蛋白，抑制自噬能引起短期蛋白质的聚集，干扰一个系统的功能会影响另一个系统功能的表达。
蛋白质主要降解途径-细胞自噬的分子机制及功能
项目名称：蛋白质主要降解途径-细胞自噬的分子机制及功能首席科学家：刘玉乐清华大学起止年限：2011.1至2015.8依托部门：教育部二、预期目标本项目的总体目标：本项目围绕细胞自噬研究中关键的科学问题细胞自噬的分子机理和功能开展研究，聚焦于哺乳动物全基因组范围细胞自噬新分子的鉴定及功能分析、细胞自噬在动物个体发育中的功能研究，细胞自噬在人类肿瘤和自身免疫中的作用，以及细胞自噬在植物发育、病原-寄主相互作用中的作用，在不同生物模式中系统地开展细胞自噬领域的基础研究，揭示细胞自噬的分子机理和功能，在细胞自噬研究上取得若干突破，产出与我国日益增长的国力相称的重要科学成果，对我国的国民经济发展、人民健康产生积极的推动作用；同时建立和培养一支具有国际领先水平的细胞自噬研究队伍。
五年预期目标:（1）在多种模式生物中鉴定一批新的细胞自噬分子，鉴定其分子结构和功能及其与已知Atg蛋白的相互作用，进一步阐述自噬体膜的来源，以及自噬性溶酶体再生的分子机制，获得一批原创性的成果；（2）在现有的基础上，建立细胞自噬研究的平台技术体系，重点加强以多种模式生物为基础建立细胞自噬分子筛选体系，进一步强化自噬体体外重装的关键技术，并争取实现若干关键技术的自主创新；（3）阐述细胞自噬的异常与发生人类重大疾病的相互关联，针对我国多发的癌症、免疫性疾病种类，寻找一些以细胞自噬为基础的新药物靶标或新的生物标记物，获得一批有自主知识产权的研究成果；（4）通过培养博士后和博士研究生，扶植一批在细胞自噬研究领域具有国际竞争力的优秀中青年科学家，造就一支结构合理、具备攻坚能力的国际先进水平的研究队伍；争取培养国家杰出青年基金获得者2～3，长江学者1～2名。
（5）以研究论文和独立开发的技术成果（专利）的形式公布项目研究成果，五年内争取发表影响因子大于5的SCI刊物上发表学术论文50篇左右，在国际高水平杂志（影响因子大于10）上发表论文4-6篇，力争在国际顶尖杂志Cell, Nature或Science上发表论文，并申报专利3-5项。
细胞自噬现象及其机制
细胞自噬现象及其机制细胞自噬是一种由细胞自身噬嚼、降解和再利用过时或有害的蛋白质和细胞器的过程。
这个过程对于生物体内细胞稳态的维持至关重要。
自噬是一个高度保守的机制，从酵母到哺乳动物，自噬机制都是存在的，且在不同物种中的细节也有所不同。
自噬是由一系列的自噬基因 (autophagy genes, ATG) 控制的，并在细胞中形成自噬体 (autophagosome)。
自噬体是由细胞膜扩张所形成的孔袋，将细胞发生的过时或有害的蛋白质和细胞器吞噬到其中，然后在与溶酶体融合后实现降解和再利用，最后会释放出原基质，为新的代谢和再生提供原材料。
现在已知自噬与许多疾病的发展有关，包括癌症、肥胖症、糖尿病、神经退行性疾病等。
所以，研究自噬机制对于理解疾病起源和开发新的治疗方法具有重要的现实意义。
细胞自噬的进程主要分为四个步骤分别是：1)分离正在被分解的物质。
2)运输被分解的物质。
3)分解被分离的物质。
4)回收分解产物。
这些步骤都是自噬通路中的一个环节。
其中，自噬体的形成是自噬过程中最重要的步骤之一。
自噬过程中形成的自噬体中具有两个基本的成分，一个是空泡膜和附属蛋白，另一个是降解颗粒内膜和降解酶。
空泡膜是由膜蛋白 (ATGs) 构成的，通常被认为是由内质网起始。
自噬体内所含的降解酶对不同的细胞组分会有不同的消化效力。
具有特异性的降解酶如 Cathepsins、Lamp1 等针对细胞器和蛋白质，而糖化酶则特异性作用于糖类成分。
这些消化产物最终通过溶酶体体外宣出到细胞质中。
目前已知有多个信号途径参与到自噬通路的调控中。
其中有一条比较重要的途径是 mTOR 通路的抑制。
mTOR 通路是哺乳动物细胞中调节产生和降解蛋白质的重要信号通路，且mTOR 通路的抑制是自噬开始的必要前提。
当高度与氨基酸有关的受体蛋白 (G protein-coupled receptor) 与磷酸二酯酶 (GPCR) 结合时，将抑制mTOR 通路，同时丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (AMPK) 的激活亦可抑制mTOR，从而启动自噬通路。
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种高发病，对人类健康造成了很大的威胁。
为了治疗肿瘤，科学家们不断探索各种新的治疗方法。
近年来，蛋白质降解途径成为一种新兴的肿瘤治疗方法，其应用前景备受关注。
蛋白质降解途径是维持细胞稳态的重要过程，其中包括泛素-蛋白酶体途径和自噬途径两种。
这两种途径对于肿瘤细胞的存活及其生长有着至关重要的作用。
在肿瘤细胞中，这两种途径的异常表达通常会导致肿瘤的发生和进展。
泛素-蛋白酶体途径通常用于针对蛋白质的选择性降解。
这种途径的主要作用是将细胞内无用、老化或异常的蛋白质标记为“废物”，然后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。
在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞中的相关蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在现实的肿瘤治疗中，已有多种药物被证实可以通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质来抑制肿瘤细胞。
比如，一种名为bortezomib的化学药物可以通过干扰泛素-蛋白酶体途径来杀死白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤细胞。
另一种蛋白质降解途径则是自噬途径。
自噬是一种细胞内的降解途径，可以通过消耗自身的细胞器和蛋白质等来维持细胞的稳态。
类似于泛素-蛋白酶体途径，自噬途径也可以针对肿瘤细胞中的相关蛋白质进行降解。
因此，自噬途径也被广泛应用于肿瘤治疗中。
目前，已有一些自噬途径相关的药物应用于肿瘤治疗中。
例如，一种名为hydroxychloroquine的药物可以干扰自噬途径来促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，一些针对autophagy基因的RNA的干扰药物也已经被应用于肝癌等肿瘤的治疗中。
从上述的例子可以看出，降解蛋白质途径已经成为新兴的肿瘤治疗方法，在科学研究中取得了一定的成果。
而将其应用于临床治疗中，需要更多地开展基础研究和临床试验，以实现对更多类型的肿瘤的治疗。
需要指出的是，在应用降解蛋白质途径进行肿瘤治疗时，还需要考虑其对正常细胞的影响以及可能出现的副作用。
因此，在进行治疗时需要把握剂量和治疗时间，同时要结合患者的具体情况，制定最适宜的治疗方案。
细胞自噬与凋亡的协调作用及其分子机制研究
细胞自噬与凋亡的协调作用及其分子机制研究细胞自噬与凋亡是两种基本的细胞死亡方式，它们在发生生理和病理过程中都有着重要的作用。
细胞自噬是细胞通过降解自身细胞器、蛋白质等，以获取能量和维持稳态的一种过程，而凋亡是由于内外因素导致细胞主动死亡的过程。
近年来的研究表明，这两种细胞死亡方式之间存在着协调作用，而这种协调作用与分子机制的研究对于揭示细胞死亡的基本过程及其调控机制具有重要意义。
细胞自噬与凋亡的相互作用细胞自噬和凋亡是两种破坏细胞稳态的过程,它们在生物体正常发育和多种疾病的发生发展过程中,具有重要作用。
一方面,细胞自噬可通过降解不再需要的或受到损害的细胞组成部分维持细胞稳态,以应对环境变化和代谢需求。
在一些情况下,细胞自噬发挥负面作用,如暴露于有害的细胞刺激(过量氧化、缺血再灌注等)后,过量的自噬可能对细胞产生损伤。
而另一方面,凋亡则与多种疾病的发生发展密切相关,如某些癌症的发生、人类神经退行性疾病的发展等。
在过去的许多研究中，凋亡和自噬通常被理解为两个独立的过程。
但是，越来越多的证据表明，细胞自噬和凋亡并不是两种互不相关的过程，它们之间存在着复杂的相互作用。
例如，一些研究表明，在有些情况下，细胞自噬可以促进凋亡的发生，而且凋亡的发生通常伴随着一定量的自噬。
同时在一些情况下，细胞自噬可以阻止凋亡的发生。
因此，在细胞的死亡过程中，自噬和凋亡之间存在着复杂的相互作用。
细胞自噬和凋亡的调控机制然而，细胞自噬和凋亡的协调作用并不是完全随机产生的。
相反，它们之间的相互作用受到一系列分子机制的精确调控，包括自噬和凋亡调控通路中的多个分子。
例如，当细胞处于应激状态时，由线粒体释放的细胞毒性分子会激活蛋白酶体通路和自噬通路，从而促进凋亡和自噬的发生。
此外，自噬和凋亡通路还有多种共同的分子途径，在调节细胞死亡过程中发挥作用，如Bcl-2蛋白家族在调节线粒体损伤和自噬通路中发挥重要作用。
另外，研究还发现，翻译后修饰在细胞自噬和凋亡调控中也起着关键作用。
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能
HEREDITAS (Beijing) 2011年ISSN 0253-9772 自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能1陈科, 程汉华, 周荣家武汉大学生命科学学院，武汉 430072摘要：细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新，即它们在不断地被降解，并被新合成的蛋白质取代。
细胞内蛋白的降解主要通过两个途径，即自噬和泛素蛋白酶体系统。
自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。
在细胞内主要有3种类型的自噬，即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。
泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制，它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。
细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程，包括细胞周期、DNA修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。
许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。
文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制，以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。
关键词: 蛋白质降解；自噬; 泛素蛋白酶体系统Molecular mechanisms and functions of autophagyand the ubiquitin-proteasome pathwayCHEN Ke, CHENG Han-Hua, ZHOU Rong-JiaLife Science College, Wuhan University,Wuhan 430072, ChinaAbstract：All proteins in eukaryotic cells are continually being degraded and replaced. Autophagy and theubiquitin-proteasome system are two mechanisms for intracellular protein degradation. Autophagy is mediated bylysosome, and is further divided into chaperone-mediated autophagy, microautophagy and macroautophagy. Theubiquitin-proteasome system is highly complex and mediated by ubiquitin, which participates in intracellularprotein degradation in a specific manner. It is now known that degradation of intracellular proteins is involved inregulation of a series of cellular processes, including cell-cycle division, DNA repair, cell growth anddifferentiation, quality control, pathogen infection, and apoptosis. The aberrations in the protein degradationsystems are involved in many serious human diseases. The present review summarizes the mechanisms of proteindegradation and related human diseases.Keywords：protein degradation; autophagy; ubiquitin-proteasome system收稿日期：2011-06-03；修回日期：2011-08-19 基金项目：转基因生物新品种培育重大专项（编号：2009ZX08009-148B）作者简介：陈科，博士研究生，研究方向：动物发育遗传学。
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HEREDITAS (Beijing)2012年1月, 34(1): 5―18 ISSN 0253-9772 综 述收稿日期: 2011−06−03; 修回日期: 2011−08−19基金项目:转基因生物新品种培育重大专项(编号：2009ZX08009-148B)资助作者简介:陈科, 博士研究生, 研究方向：动物发育遗传学。
E-mail: chenke@通讯作者:周荣家, 教授, 博士生导师, 研究方向：动物发育遗传学。
E-mail: rjzhou@网络出版时间: 2011-8-24 11:11:40URL: /kcms/detail/11.1913.R.20110824.1111.004.htmlDOI: 10.3724/SP.J.1005.2012.00005自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能陈科, 程汉华, 周荣家武汉大学生命科学学院, 武汉 430072摘要: 细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新, 即它们在不断地被降解, 并被新合成的蛋白质取代。
细胞内蛋白的降解主要通过两个途径, 即自噬和泛素蛋白酶体系统。
自噬是一种由溶酶体介导的细胞内过多或异常蛋白质的降解机制。
在细胞内主要有3种类型的自噬, 即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。
泛素蛋白酶体系统是由泛素介导的一种高度复杂的蛋白降解机制, 它参与降解细胞内许多蛋白质并且这个过程具有高度特异性。
细胞内蛋白质的降解参与调节许多细胞过程, 包括细胞周期、DNA 修复、细胞生长和分化、细胞质量的控制、病原生物的感染反应和细胞凋亡等。
许多严重的人类疾病被认为是由于蛋白质降解系统的紊乱而引起的。
文章综述了自噬和泛素化途径及其分子机制, 以及蛋白质降解系统紊乱的病理学意义。
关键词: 蛋白质降解; 自噬; 泛素蛋白酶体系统Molecular mechanisms and functions of autophagy and the ubiq-uitin-proteasome pathwayCHEN Ke, CHENG Han-Hua, ZHOU Rong-JiaLife Science College , Wuhan University , Wuhan 430072, ChinaAbstract: All proteins in eukaryotic cells are continually being degraded and replaced. Autophagy and the ubiq-uitin-proteasome system are two mechanisms for intracellular protein degradation. Autophagy is mediated by lysosome, and is further divided into chaperone-mediated autophagy, microautophagy and macroautophagy. The ubiquitin-proteasome system is highly complex and mediated by ubiquitin, which participates in intracellular protein degradation in a specific manner. It is now known that degradation of intracellular proteins is involved in regulation of a series of cellular processes, including cell-cycle division, DNA repair, cell growth and differentiation, quality control, pathogen infection, and apoptosis. The aberrations in the protein degradation systems are involved in many serious human diseases. The present review sum-marizes the mechanisms of protein degradation and related human diseases.Keywords: protein degradation; autophagy; ubiquitin-proteasome system细胞内所有的蛋白质和大多数的细胞外蛋白都在不断的进行更新, 即它们在不断地被降解和被新合成的蛋白质取代。
虽然不断降解细胞内的蛋白似乎很浪费, 但是这个过程在功能上却是非常重要6 HEREDITAS(Beijing) 2012第34卷的。
细胞内有多种蛋白质降解系统并且这些系统是受到复杂机制监控的, 以确保蛋白质的降解是特异的。
因此, 细胞内外蛋白质的过度降解是可以避免的。
总之, 细胞内蛋白质的合成和降解必须是平衡的, 如果平衡被打破, 例如蛋白降解小幅度下降, 则会导致机体受到一定程度的损伤[1]。
蛋白的降解在细胞的生理活动中发挥着不可替代的作用, 包括处理损伤或错误折叠的蛋白、不需要的组分、翻译后修饰的蛋白、外来蛋白降解成氨基酸在细胞内的再利用和维持细胞的自我平衡等[2]。
其异常会导致许多人类疾病, 例如肿瘤、神经退化性疾病等。
细胞内蛋白的降解主要通过两个途径, 即自噬(Autophagy)和泛素蛋白酶体系统(Ubiquitin-protea- some system, UPS)。
自噬, 它的字面上的意思是“自己吃自己”, 它在降解细胞内细胞器和较稳定蛋白上起着重要的功能, 而UPS则负责特异性地降解大多数细胞内蛋白, 它是一种高效蛋白降解途径, 其生物学作用非常广泛。
1自噬自噬是一个在真核生物中高度保守的过程, 它发生在细胞质中, 细胞内过多或异常的细胞器被运输到溶酶体中被降解(图1A)[2]。
在细胞内主要有3种类型的自噬, 即分子伴侣介导的自噬、巨自噬(Macroautophagy)和微自噬(Microautophagy)。
这些自噬过程都有一个共同点, 即都是在溶酶体中实现蛋白的降解。
微自噬是溶酶体直接通过溶酶体膜的突出、隔膜或/和内陷来直接吞噬细胞质。
而巨自噬则是细胞内过多或异常的细胞器及其周围的蛋白质和部分细胞质被双层膜所包裹形成自噬体, 随后自噬体与溶酶体融合并且降解其所包裹的内容物[3]。
分子伴侣介导的自噬是具有高度选择性的, 并且只能降解一些特定蛋白而不能降解细胞器, 这些能够被降解的蛋白都含有特定的氨基酸序列且能被HSC70分子伴侣或其复合物所识别并结合, 随后底物蛋白和分子伴侣复合物能被直接运送到溶酶体内, 底物则在溶酶体内降解[3]。
图1真核生物细胞内蛋白质降解的两种降解系统[2]第1期陈科等:自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能7自噬是一个在真核生物中高度保守的过程, 通常细胞内自噬维持在很低的水平, 但是在应激条件下被诱导, 它在细胞内起着各种各样的功能。
例如, 在酵母中, 营养缺乏诱导细胞内自噬的水平显著增加, 它能降解一些不需要的蛋白质回收氨基酸以供合成生存所必需的蛋白质。
在高等的真核生物中, 动物出生后胎盘食物供应中断, 以及培养的细胞和组织在营养饥饿下也能诱导自噬的增加[4,5]。
此外, 自噬还参与细胞的生理活动, 例如细胞的生长和分化。
自噬还可能参与调节一些人类疾病的过程, 例如癌症、肌肉疾病和神经退行性疾病。
它还可以作为一种细胞防御机制防止某些病原菌和病毒的感染。
自噬是一个受到紧密调控的过程, 它在细胞生长、发育和动态平衡过程中起着重要的作用[6]。
1.1自噬过程及其分子机制目前, 在酵母和其他真核生物中鉴定了许多参与自噬的基因, 这些基因被命名为自噬相关基因(Auto-phagy-related genes, ATG)。
一系列由atg基因的产物组成的复合物参与协调自噬体(Autophagosomes)的形成(图2)。
Atg1/ULK1(在酵母中命名为Atg1其哺乳动物同源蛋白命名为ULK1)复合物是自噬体形成过程中的一个重要的正调控因子, 这个复合物主要由ATG1、ATG13和ATG173个蛋白组成[7,8]。
当营养足够时, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(Mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1)与Atg1/ ULK1复合物与结合从而抑制自噬。
mTORC1是细胞生长和代谢的重要调节因子, 它由5个亚基组成, 其中包括Raptor(与ULK1相互作用)和mTOR(具有的丝氨酸/苏氨酸激酶活性)。
mTORC1通过磷酸化Atg1/ULK1和ATG13从而抑制自噬的起始。
在饥饿的条件下, mTORC1从Atg1/ULK1复合物上分离, 从而诱导自噬体的成核(Nucleation)和延伸(Elongation)[8]。
自噬小泡的成核需要含有ATG6(其哺乳动物同源蛋白命名为Beclin 1)的复合物, 这个复合物能够与第三类磷酸肌醇3激酶VPS34形成超级复合物(第三类磷酸肌醇3激酶复合物)并使其激活产生磷脂酰肌醇3磷酸(Phosphatidylinositol-3-phosphate, PI3P)[9]。
自噬体膜的延伸涉及两个类泛素的蛋白质(ATG12和ATG8/ LC3)和两个相关的连接系统。
其中一个途径是在类E1连接酶ATG7和类E2连接酶ATG10的作用下把ATG12共价连接到ATG5上, 并与Atg16L1形成前自噬体结构(Pre-autophagosomal structures, PAS)。
第二个类泛素化途径是ATG8/LC3首先被蛋白酶ATG4剪切, 磷脂酰乙醇胺(Phospha-tidylethanolamine, PE)在类E1连接酶ATG7和类E2图2真核生物细胞内自噬的过程[9]8 HEREDITAS(Beijing) 2012第34卷连接酶ATG3的作用下共价连接到剪切过的ATG8/ LC3上。
这个过程导致LC3由可溶形式(LC3-I)转变为脂溶形式(LC3-II), LC3-II能够与新形成的自噬体膜结合。
LC3-II一直结合在自噬体膜上直到自噬体与溶酶体融合, 因此, 它也经常被用作细胞内自噬的标记物[8,10]。
ATG9复合物在自噬体形成的过程中也起着重要的作用, 它可能为自噬体的形成提供膜来源[9]。
其机制还不是很清楚。
最后, 自噬体通过与溶酶体融合而形成成熟的自噬体即自噬溶酶体(Autolysosomes)。