泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病
泛素蛋白酶体途径与癌症
前的第二个间期，为细胞分裂作准备。 M 期：细胞分裂期。 G0期：离开细胞周期不再进行分裂的 时期，也就是休息的时期。
USTB
蛋白酶体对细胞周期的调控
USTB
P27KIP1具有负反馈调节CDK2／Cyclin E和CDK2／Cyclin A 复合体的作用，阻止细胞周期从G期进入S期，从而起到抑 制细胞生长的作用。 P27KIP1的表达受E3家族SCF和后期促进复合物（APC/C）两 种蛋白酶的调控。 在一些肿瘤中，SCF的Skp2亚基活性增加，从而使p27KIP1 发生过度泛素化，而被蛋白酶体降解。 由于p27KIP1的泛素化降解，下调了细胞内的p27水平，使 细胞增殖异常加快，这可能是导致细胞癌变的重要原因。
USTB
三、蛋白酶体作为抗肿瘤药物靶标
2、作为抗肿瘤药物的蛋白酶体抑制剂 2.1 硼替佐米（bortezomib,PS-341）是首个被美国FDA批准 用于临床的蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性、难治性 多发性骨髓瘤。 作用位点：特异性抑制蛋白酶体的类糜蛋白酶活性（β5 亚基）。
USTB
硼替佐米临床实验结果
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26S 蛋白酶体
26S 蛋白酶体是降解泛素化底物的一个ATP 依赖型蛋白水解复合体， 由20S 核心蛋白酶（core protease，CP）和19S 调节颗粒 （regulatory particle，RP）构成。CP 是由4 个七聚体蛋白组成的 环层叠在一起形成的一个空心圆柱体样结构（α1-7β1-7β1-7α17），是26S 蛋白酶体的水解核心。活性位点位于20S 圆柱体空心结 构中心的2 个β 环上。2 个α亚基的氨基末端封住蛋白水解腔隙的 入口，对蛋白酶体CP 的活性具有自身抑制作用，这样只有进入蛋白 酶体圆柱体内部的蛋白才能够被水解。RP 由基底（Base）和盖子 （ Lid）两个亚单位组成，分别与CP 两端的α 环相结合。基底亚单 位是由6 个相关的AAA-ATPases RPT1-6（regulatory particle triple-Aprotein）和3 个non-ATPase RPN（ regulatory particlenon-ATPase）1、2 和10 组成的环状结构，能够活化20S 核 心颗粒。盖子亚单位含有其余的non-ATPase（RPN 3、5-9、11 和 12），是泛素依赖性蛋白降解所必须的。
细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联
细胞内蛋白质降解与疾病发生的关联细胞内蛋白质降解是一个十分重要的细胞过程，它在维持细胞的正常功能与代谢平衡中发挥着至关重要的作用。
当蛋白质降解受到异常调控或发生突变时，可能导致多种疾病的发生和发展。
本文将探讨细胞内蛋白质降解与疾病之间的关联，并分析其潜在的机制。
一、蛋白质降解的基本过程细胞内蛋白质降解主要通过两种途径实现：泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）和自噬途径（autophagy）。
1.1 泛素-蛋白酶体途径（UPP）UPP是指细胞内蛋白质被泛素化后由蛋白酶体降解的过程。
在这个过程中，蛋白质被标记上泛素，并通过泛素连接酶与蛋白酶体结合，使被标记的蛋白质被降解成短肽或个别氨基酸。
泛素-蛋白酶体途径是细胞内降解蛋白质的主要途径，参与调控细胞周期、信号传导、转录以及蛋白质质量控制等重要生理过程。
1.2 自噬途径（autophagy）自噬途径是指细胞通过溶酶体将自身细胞器或细胞内部分结构进行噬菌体降解的过程。
这个过程可以通过涉及自噬体的形成、溶酶体的融合以及内部液泡的降解而实现。
自噬途径主要负责清除细胞内的损伤蛋白质、衰老细胞器和过剩的蛋白质等垃圾物质。
二、细胞内蛋白质降解与疾病的关联2.1 神经退行性疾病神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等与细胞内蛋白质降解失调密切相关。
这些疾病通常伴随着异常蛋白质的聚集和积累，导致细胞功能受损甚至死亡。
例如，阿尔茨海默病患者脑内被发现大量的淀粉样斑块（amyloid plaques），这些斑块由β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）和淀粉样前体分割酶（BACE1）产物组成。
这些蛋白质的异常积聚被认为与神经功能失调和炎症反应有关。
2.2 肿瘤肿瘤发生与细胞内蛋白质降解紧密相关，特别是泛素-蛋白酶体途径的异常调控。
癌细胞往往存在蛋白质过度降解或降解不完全的现象，导致肿瘤细胞的稳定性和功能紊乱。
泛素-蛋白酶体系统介导的蛋白质降解在乳腺癌发病机制中的作用
白质 则暂 时必须 被 消 除 ， 细胞 每 天 被 降解 的蛋 白质 可达 总蛋 白的 ５ 一１ ％ ， 白 质 的 产 生 与 降解 保 ％ ０ 蛋 持 动态平衡 ， 使人 体 细胞 所 需 蛋 白质保 持 在 一定 水 平 ， 而维 持正 常 的生 命 活 动 。细 胞 在决 定 蛋 白质 从 “ 留” 去 时具 有极 高的选 择性 ， 而泛 素一 白酶 体系统 蛋 （ ｂｑ ｉｎｐｏ ａｏ ｙｔ ｕ ｉｕ ｉ－ｒｔ ｓｍｅｓｓ ｍ， Ｐ ） 目前 已知最 重 ｔ ｅ ｅ ＵＳ是
多 代谢过 程 ’ ， 系统 功 能 改 变与 癌 相 关 性 细 该
可能 是其 主要 原 因 ’ 。故 而 ， 素 白酶 体 系 统 泛 蛋
胞 功能失 调控 有关 。泛 素一 白酶 体 系 统 主 要 由泛 蛋
介导 的蛋 白质 降解 在乳 腺癌发 病机 制 中的具 体作用
素、 泛素 活化酶 （ １ 、 Ｅ ） 泛素 结合 酶 （ ２ ） 泛素 白 Ｅ ｓ、 蛋 连接 酶 （ ３ ） ２ Ｓ蛋 白酶体 、 Ｅ ｓ 、６ 去泛素 化酶 （ Ｕ ｓ 组 Ｄ Ｂ）
第２ ３卷
第 ６期
川
北
医
学
院
学
报
Ｖ０ ． ３． ． １ ２ Ｎｏ ６
２０ ０ ８年 １ ２月
Ｊ ＯＵＲＮ ＯＲＴ Ｓ ＣＨＵＡ ＤＩ Ａ ＯＬ Ｅ ＡＬ ＯＦ Ｎ Ｈ Ｉ Ｎ ＭＥ Ｃ Ｌ Ｃ Ｌ ＧＥ
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述评一
泛素一 白酶 体 系统 介 导 的 蛋 白质 降解 在 乳 腺 癌 发 病 蛋 机 制 中 的 作 用
白质 降解 与 乳 腺 癌 发 病 机 制 关 系 的研 究 是 一 个 热 点 。乳 腺 癌 中泛 素一 白酶 体 系统 三个 主 要 过 程 功 能 均 发 生 改 变 ， 系统 功 蛋 该
蛋白质降解机制与疾病治疗
蛋白质降解机制与疾病治疗蛋白质是构成生物体的基本单位之一，对于维持生命活动起着至关重要的作用。
然而，蛋白质的异常降解与细胞功能失调、疾病的发生密切相关。
本文将探讨蛋白质降解的机制以及如何利用这一知识来治疗疾病。
一、蛋白质降解机制1. 泛素-蛋白酶体降解系统泛素-蛋白酶体降解系统是一种细胞内蛋白质降解的主要途径。
在这个过程中，蛋白质首先被泛素标记，然后通过蛋白酶体进行降解。
泛素标记的过程需要三个主要的酶，包括泛素激活酶、泛素连接酶和泛素连接酶。
这个系统对于细胞内的异常蛋白质进行识别和降解起着重要的作用。
2. 自噬自噬是一种细胞自身降解的过程，也是维持细胞内平衡的重要机制。
在自噬过程中，细胞通过包裹异常或老化的蛋白质或细胞器的自噬体来将其降解。
这个过程可以清除不需要的蛋白质以及细胞内的垃圾，维持细胞内环境的稳定。
3. 精氨酸体系精氨酸体系是一种非泛素依赖的蛋白质降解途径。
在这个系统中，精氨酸被逐一剥离直到蛋白质完全降解。
这个机制主要用于维持细胞中正常蛋白质的动态平衡。
二、蛋白质降解与疾病1. 神经退行性疾病一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，与蛋白质降解紊乱密切相关。
在这些疾病中，异常蛋白质的积累导致神经元的死亡和功能损害。
因此，通过调控蛋白质降解机制来清除这些异常蛋白质，成为治疗这些疾病的一种策略。
2. 癌症癌症是一种与蛋白质异常降解有关的疾病。
在癌症细胞中，蛋白质降解的速率通常比正常细胞要快。
这些异常的蛋白质降解途径可以提供癌细胞生长和增殖所需的氨基酸。
因此，通过抑制这些异常蛋白质降解途径，可以阻止癌细胞的生长和扩散。
三、利用蛋白质降解机制治疗疾病1. 蛋白质降解抑制剂蛋白质降解抑制剂是一种治疗疾病的新策略。
通过抑制泛素-蛋白酶体降解系统或自噬途径，可以阻断异常蛋白质的降解，从而减少其积累并恢复细胞功能。
2. 靶向降解蛋白质利用小分子化合物或抗体等方法，可以特异性地识别和降解特定的异常蛋白质。
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用
蛋白质降解途径在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一种高发病，对人类健康造成了很大的威胁。
为了治疗肿瘤，科学家们不断探索各种新的治疗方法。
近年来，蛋白质降解途径成为一种新兴的肿瘤治疗方法，其应用前景备受关注。
蛋白质降解途径是维持细胞稳态的重要过程，其中包括泛素-蛋白酶体途径和自噬途径两种。
这两种途径对于肿瘤细胞的存活及其生长有着至关重要的作用。
在肿瘤细胞中，这两种途径的异常表达通常会导致肿瘤的发生和进展。
泛素-蛋白酶体途径通常用于针对蛋白质的选择性降解。
这种途径的主要作用是将细胞内无用、老化或异常的蛋白质标记为“废物”，然后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。
在肿瘤治疗中，针对肿瘤细胞中的相关蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
在现实的肿瘤治疗中，已有多种药物被证实可以通过泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质来抑制肿瘤细胞。
比如，一种名为bortezomib的化学药物可以通过干扰泛素-蛋白酶体途径来杀死白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤细胞。
另一种蛋白质降解途径则是自噬途径。
自噬是一种细胞内的降解途径，可以通过消耗自身的细胞器和蛋白质等来维持细胞的稳态。
类似于泛素-蛋白酶体途径，自噬途径也可以针对肿瘤细胞中的相关蛋白质进行降解。
因此，自噬途径也被广泛应用于肿瘤治疗中。
目前，已有一些自噬途径相关的药物应用于肿瘤治疗中。
例如，一种名为hydroxychloroquine的药物可以干扰自噬途径来促进肿瘤细胞的凋亡。
此外，一些针对autophagy基因的RNA的干扰药物也已经被应用于肝癌等肿瘤的治疗中。
从上述的例子可以看出，降解蛋白质途径已经成为新兴的肿瘤治疗方法，在科学研究中取得了一定的成果。
而将其应用于临床治疗中，需要更多地开展基础研究和临床试验，以实现对更多类型的肿瘤的治疗。
需要指出的是，在应用降解蛋白质途径进行肿瘤治疗时，还需要考虑其对正常细胞的影响以及可能出现的副作用。
因此，在进行治疗时需要把握剂量和治疗时间，同时要结合患者的具体情况，制定最适宜的治疗方案。
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径
泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径随着生物技术不断发展，蛋白质降解的途径也被越来越多地关注
和研究。
其中，泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径是两种非
常重要的途径。
泛素化是指通过泛素连接酰化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛
素连接酶（E3）等多种酶参与的一种降解途径。
当人体内的蛋白质需
要被降解时，其被标记上泛素，从而被蛋白酶体识别并降解。
泛素化
途径具有高度专一性和选择性，因此被广泛应用于调节细胞周期、转
录调控、信号转导等重要生命活动。
与之相似的是蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径，也是细胞内重
要的蛋白质质量控制机制之一。
蛋白酶体是一种分子大小为12S的多
酶体复合体，它们以高度选择性地降解特定的蛋白质。
蛋白质的降解
过程是由一种名为蛋白酶体状的复合酶所调控的。
蛋白酶体状酶在蛋
白酶体中负责将泛素连接的蛋白质降解成小分子物质，以便细胞能够
重新利用它们。
这两种蛋白质降解途径在维持细胞内正常代谢和生长发育中起着
至关重要的作用。
它们不仅能够清除细胞内的有害蛋白质和失去活性
的蛋白质，同时也可以促进细胞生命活动所需的功能蛋白生成。
此外，泛素化和蛋白酶体所介导的蛋白质降解途径也成为了细胞自我调节、
病毒感染和免疫反应等方面的研究热点。
在这个信息化时代，掌握这些蛋白质降解途径的研究成果，对于生命科学的发展和创新将有着广阔的前景。
我们相信，在科学家们的不懈努力下，更多深入生物学奥秘的途径将会被发现和研究。
泛素依赖的蛋白质降解途径
泛素依赖的蛋白质降解途径概述泛素依赖的蛋白质降解途径是细胞内一种重要的蛋白质降解机制。
在这个途径中，泛素被连接到待降解的蛋白质上，然后通过泛素连接酶系统和蛋白酶体进行降解。
这一途径在维持细胞内蛋白质稳态、调控细胞周期和应激响应等方面起着重要的作用。
泛素连接酶系统泛素连接酶系统是泛素依赖的蛋白质降解途径的关键组成部分，它包括泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。
泛素激活酶（E1）泛素激活酶是泛素连接酶系统的起始酶，它能够将游离的泛素与ATP结合形成泛素-AMP中间体，然后将泛素转移至泛素结合酶（E2）上。
泛素结合酶（E2）泛素结合酶是泛素连接酶系统中的中间酶，它能够与泛素激活酶（E1）和泛素连接酶（E3）相互作用，将泛素从泛素激活酶转移至泛素连接酶。
泛素连接酶（E3）泛素连接酶是泛素连接酶系统中的最后酶，它能够与泛素结合酶（E2）和待降解的蛋白质相互作用，将泛素连接到待降解的蛋白质上。
泛素连接酶的家族非常庞大，不同的泛素连接酶对不同的蛋白质具有特异性。
泛素化泛素化是将泛素连接到待降解的蛋白质上的过程。
泛素化是一个级联的反应过程，需要泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶的协同作用。
泛素连接酶的选择性不同的泛素连接酶对不同的蛋白质具有特异性，这种选择性是通过泛素连接酶与待降解蛋白质的相互作用来实现的。
泛素连接酶通过与待降解蛋白质的结构域或特定的氨基酸残基相互作用，选择性地将泛素连接到蛋白质上。
泛素连接点泛素可以连接到待降解蛋白质的不同位置，形成多种不同类型的泛素连接。
最常见的泛素连接方式是将泛素连接到蛋白质的赖氨酸残基上，形成K48链。
K48链是一个信号标记，会被蛋白酶体认识并降解。
此外，泛素还可以连接到蛋白质的其他氨基酸残基上，形成K63链或单一的泛素连接。
蛋白酶体蛋白酶体是细胞内的一种细胞器，主要负责泛素依赖的蛋白质降解。
蛋白酶体由核心颗粒和相关蛋白组成，核心颗粒是由多个蛋白酶组成的大复合物。
泛素化蛋白酶体降解途径名词解释
泛素化蛋白酶体降解途径名词解释1. 什么是泛素化蛋白酶体降解途径？嘿，大家好！今天咱们聊聊一个生物学里的大腕——泛素化蛋白酶体降解途径。
这听起来是不是很高大上？其实它的意思就是细胞怎么处理那些“老旧、过期”的蛋白质，换句话说，就是细胞里的“清理工”工作。
咱们都知道，细胞里有许多重要的成分，其中蛋白质就是一个关键角色。
它们像建筑工人一样，负责维持细胞的运转，干各种活儿。
但是，有时候这些蛋白质也会“老化”，就像旧车一样，不能再继续工作了。
这时候，细胞就得动手，把它们处理掉。
哎，没错，这就是泛素化蛋白酶体降解途径要干的事情。
2. 泛素化的过程2.1 泛素的角色首先，咱们得认识一个小家伙——泛素（ubiquitin）。
这个家伙可是个小明星，体积不大，但功能强大。
它就像一个小标签，专门给那些“过期蛋白”贴上标记，让其他细胞知道这些蛋白得退休了。
想象一下，一个工人到了退休年龄，身上得贴个标签，告诉大家“我该回家了”。
泛素就是这么干的，它会和目标蛋白结合，把这个标签贴上去。
2.2 蛋白质的降解接着，带着这个标签的蛋白质就会被送往蛋白酶体，这个地方可以说是细胞的“垃圾处理中心”。
在这里，泛素就像个调度员，把那些过期的蛋白质送进“销毁车间”。
一旦进了这个车间，蛋白质就会被切割成小碎片，彻底清理掉。
这个过程可不是一蹴而就的，得经历一些复杂的步骤，但最终，细胞会把这些废料处理掉，保持内部环境的整洁。
3. 这个过程的重要性3.1 维持细胞健康那么，为什么泛素化蛋白酶体降解途径如此重要呢？其实，这个过程就像是细胞的清洁工，保持着细胞内部的“卫生”。
想象一下，如果细胞里堆满了“过期蛋白”，那就像一个杂乱的办公室，根本没法正常工作。
所以，这个清理工作对细胞的健康至关重要。
3.2 疾病与老化此外，如果这个清理系统出了问题，就可能导致一些疾病，甚至加速衰老。
比如，有些神经退行性疾病就和这个过程有关。
想象一下，一个人年纪大了，家里东西堆得满满的，没法找到需要的东西，最终就会乱成一团。
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五、问题与展望
泛素蛋白有着广泛的生物学功能，泛素的开发 应用价值将逐渐受到重视，从泛素的研究中寻找治
疗肿瘤疾病、心脏疾病、神经疾病等多种疾病的新
途径将是未来医学的趋势之一，泛素在植物基因工 程技术和提高植物抗逆性等方面的探索及应用将为 未来的农业提供新的线索与方向。
参考文献
• 国际病理与临床杂志 《泛素蛋白酶体途 径及意义》 • 光明中医 《泛素蛋白酶体途径在恶性肿 瘤中的研究进展》 • 江西科学 《泛素蛋白酶体途径的生物学 功能》 • 生理科学进展 《泛素-蛋白酶体途径的组 成和功能》
2.1 UPP对p53蛋白的调控
• p53蛋白是细胞内重要的凋亡 调控因子，可通过激活一系列 靶基因实现凋亡调控功能。 MDM2是E3家族成员，促进 p53从核内向细胞质转运，使 之被泛素化后降解，从而发挥 抗凋亡作用。 多种肿瘤细胞中发现UPP活性 上调，p53蛋白降解增加，肿 瘤细胞增殖明显上升。
蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先 有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所 标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体 中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素， 它们如同细胞的垃圾桶，专门负责蛋白质的分解 及再循环利用，泛素在这一过程中释出讯号，让 蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。
泛素-蛋白酶体途径（UPP）的构成： 主要包括 泛素( ubiquitin, Ub)、 泛素活化酶( ubiquitin-activatingenzyme, E1)、 泛素连接酶( ubiquitin-conjugatingenzyme, E2)、 泛素蛋白连接酶( ubiquitin-protein ligating enzyme,E3)、 26S蛋白酶体 去泛素化酶( deubiquitinating enzyme, DUBs) 等。
蛋白酶体结构
26S 蛋白酶体包括2个19S调控 蛋白和一个20S核心蛋白
20S 蛋白酶体至少有三种不同的蛋白酶 活性
已知的20S 蛋白酶体蛋白酶 活性至少有三种，催化位点 均位于β亚基上，分别是： 类糜蛋白酶活性（β5），
类胰蛋白酶活性（β2），
肽-谷氨酰肽水解酶活性（β1）
泛素
泛素由 76 个 aa 组成，广泛存在 于真核生物，不同来源的泛素蛋 白具有类似的结构、功能和免疫 学特征，其空间结构如图 1 所示。 其功能位点为 C- 末端 76Gly残基 和 Lys 残基， 76Gly 残基能与 E1 、 E2 、 E3 以共价键相互作用。泛 素是UPP的重要组成部分，激活 后识别、 标记靶蛋白。
蛋白酶体对细胞周期的调控
• P27KIP1具有负反馈调节CDK2／Cyclin E和CDK2／ Cyclin A 复合体的作用，阻止细胞周期从G期进 入S期，从而起到抑制细胞生长的作用。
• P27KIP1的表达受E3家族SCF和后期促进复合物 （APC/C）两种蛋白酶的调控。 • 在一些肿瘤中，SCF的Skp2亚基活性增加，从而使 p27KIP1发生过度泛素化，而被蛋白酶体降解。 • 由于p27KIP1的泛素化降解，下调了细胞内的p27水 平，使细胞增殖异常加快，这可能是导致细胞癌 变的重要原因。
•
•
2.2 UPP对转录因子NF-κB的 调控
• 细胞转录因子NF-κB可以激活 抗凋亡基因如bcl-2等，发挥 抗凋亡作用 。 正常情况下， NF-κB 活性被 IκB抑制 。 肿瘤细胞中参与IκB 降解的蛋 白酶体活性增加，细胞内NFκB 水平升高，细胞增殖增加。
•
•
（二）神经系统疾病发病机制中的 作用
泛素-蛋白酶体途径 （UbiquitinProteasome Pathway，UPP）
小肽 蛋白质降解
去泛素化 DUBs 26S 蛋白酶体 泛素
泛素结合
泛素活化
目标蛋白
三、UPP与疾病
UPP与许多人类疾病有关。与泛素相关的 疾病可分为2种: 一种是泛素体系酶的突变导致的功能丧失或者 是目标底物蛋白识别基序的改变 ,而导致某种蛋 白的稳定。 另一种是目标蛋白功能不正常或加速降解的结 果。 泛素蛋白酶体途径是细胞内环境稳定的关键调 节因素, 细胞的许多重要蛋白都在此通路的调控 之下。 泛素蛋白酶体通路对细胞内信号转导及细 胞生长调控是一个很重要的调节因素 ,并与许多 生理及病理过程密切相关。
近年来发现泛素系统也与神经细胞 变性有关。如引起帕金森病的一个重要 因子是 Parkin,后者是泛素和蛋白的 E3 连 接酶,能与E2 UbcH7 和UbcH8 共同作用, 而 Parkin 自身也是经泛素化调节降解 , 一 旦Parkin变性,影响某些蛋白降解 ,就会引 起多巴胺类神经元的毒性损伤而引起常 染色体隐性少年型帕金森病( autosomal recessive juvenile parkinsomism)。
2. UPP调控细胞凋亡与癌症发生 • 细胞凋亡（apoptosis）是指细胞在一定的生理 或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结 束生命的过程。
• 细胞凋亡是生物界广泛存在的一种基本生命现 象，如同细胞生长、发育、增殖一样，起着十 分重要的作用。
•
UPP通过26S蛋白酶体降解一些与凋亡相关的蛋 白，如转录因子，凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白等， 发挥调控细胞凋亡的作用。
泛素连接酶
泛素连接酶（E3）可识别靶蛋白中特异性 模体，并催化泛素与 E2 脱离而与靶蛋白结合， 目前已发现数百种 E3 ，其多样性表明整个系
统中的底物特异性。因为在选择底物的过程
中， E3 起关键作用，它直接或间接通过辅助 蛋白与底物发生联系。
二、UPP的作用机制
UPP 可通过识别、 标记、 进而降解那些被泛素 化的蛋白质发挥作用。整个过程分三个步骤: ( 1) 单泛素化 ( 2) 多聚泛素化ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ( 3) 降解靶蛋白
泛素—蛋白酶途径(UPP) 降解蛋白质与疾病
主讲人：
哺乳动物细胞中蛋白质的降解
异常蛋白 短周期蛋白 80-90% 内质网相关 蛋白 长周期蛋白 泛素-蛋白酶体途径
氨基酸 小肽
膜蛋白 10-20% 细胞外蛋白 溶酶体途径
目录
• UPP的构成 • UPP的作用机制 • UPP与疾病 • 问题与展望
泛素调节的蛋白质降解概述
UPP 与脓毒症
脓毒症是严重烧伤、严重创伤及大手术后患者常见 的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克和多器官功能障 碍综合症等，是临床危重病患者的主要死亡原因。 研究结果表明，脓毒症时骨骼肌蛋白降解增强有可能 不是由于溶酶体蛋白降解途径和钙依赖性途径被激活所致。 又发现，脓毒症患者骨骼肌的泛素mRNA水平比正常者增 加 7倍多，而且蛋白酶体中的基因表达也增加。上述研究 结果提示，脓毒症时骨骼肌蛋白降解的增强是由于UPP的 上调表达的结果。
降解靶蛋白
靶蛋白多聚泛素链形成后必将运送到26S 蛋白酶体， 进而降解，释放游离泛素。 （1）19S 亚基的唇部识别泛素化了的靶蛋白，基座中的 有6 个ATP 酶解开蛋白的二级结构，并使其进入20S 催 化亚基的催化中心。 （2）靶蛋白被水解成含3 － 22 个氨基酸残基的多肽， 而多级泛素链在泛素再循环酶的作用下分解成单个泛素 分子，释放出来被重新利用。如此形成一个完整的泛素 － 蛋白酶体途径的循环。
泛素活化酶 泛素活化酶（E1）在细胞中 含量丰富，为细胞生存和活性所 需，在进化中很保守 ; 可能是由 两个分子量为 105KD亚基组成的 二聚体 ; 目前，在哺乳动物中发 现一种有活性的泛素活化酶 ; 其 主要功能是激活泛素。
泛素结合酶
目前有 50 种泛素结合酶（ E2 ）被发现， 其中酵母中13 种，哺乳动物中有20 多种，由 此推测E2 的多样性与靶蛋白泛素化特异性有 关; 多数E2为小分子量蛋白，其共性是有14－ 16KD 核心区域，核心区域内含有维持其活性 所需的半胱氨酸残基；其主要功能是把泛素连 接到靶蛋白或E3上。
单泛素化
单泛素化是一个由多种酶（ E1 、 E2 、 E3 ）和ATP 参与的级联反应。与磷酸化相 似，泛素化是一个可逆的过程，通过泛素 化酶和去泛素化酶维持平衡。单泛素化不 能降解靶基因，只是起到调节作用。泛素 化过程如下图所示。
图1 泛素化的过程
多聚泛素化
多聚泛素化，即由数个泛素分子形成的泛素链 C端的甘氨酸与单泛素化底物特异性结合。Ub 与 靶蛋白的共价连接，至少需要4 － 5 个Ub 连接到 靶蛋白上，形成多聚泛素链。
UPP 与囊性纤维病
囊性纤维化(CF) 是一种常见的先天性常染色体隐形异 常的多系统紊乱的遗传性疾病，会造成肺部一再感染和肠 道难以吸收营养素。其致病原因之一是囊性纤维化跨膜转 导调节因子(CFTR，一种氯离子通道)基因突变导致CFTR 不能正常到达细胞表面，而在内质网中沉积，并被 UPP 降解。CFTR的减少导致细胞膜对部分离子的通透性降低 进而造成粘液分泌过多，而这些粘液不能自由流出呼吸管， 因而一再造成感染。
（一）泛素-蛋白酶体途径（UPP） 与癌症发生
1. UPP调控细胞周期与癌症发生 细胞周期包括：
G1期：第一个间期，主要进行细胞体 积的增大,并为DNA合成作准备。不分裂 细胞则停留在G1 期。 S 期：DNA 合成时期，染色体数目在 此期加倍。 G2期：DNA 合成后至细胞分裂开始之
前的第二个间期，为细胞分裂作准备。 M 期：细胞分裂期。 G0期：离开细胞周期不再进行分裂的 时期，也就是休息的时期。