婴儿肝炎综合征的病因学研究进展

婴儿肝炎综合征的病因学研究进展（１０００７６北京）北京航天总医院才玉娟综述（４３００３０武汉）华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科黄志华审校婴儿肝炎综合征涵盖了在婴儿期发病、具有肝细胞性黄疸、血清丙氨酸转氨酶升高及病理性肝脏体征（肝大或质地改变）四大特点［ｔ］。

不同病因造成的婴儿肝炎综合征预后大不相同，所以对婴儿肝炎综合征患儿明确病因至关重要。

但因多种因素可引起婴儿肝炎综合征，熟悉导致婴肝征表现的可能疾病，有助于及时明确病因，从而正确判断预后，进行有效干预。

现作者就婴儿肝炎综合征的病因学研究进展综述如下。

一、感染１．ＴＯＲＣＨ这是一组新生儿常见的先天性感染，任何其中因素均可致肝脏损害。

①弓形体病：先天性弓形体感染虽然以脑和眼损害为多见，但有约１／２出现黄疸和肝脾大，可类似病毒性肝炎表现。

②风疹：孕妇于妊娠早期感染风疹病毒时，常可感染其胎儿，约２０％的先天性风疹综合征患儿有肝炎，于出生１～２ｄＯｐ有黄疸、肝脾大、肝功能异常表现。

③巨细胞病毒：巨细胞病毒通过直接损害宿主细胞和免疫损伤引起肝细胞病变。

ＣＭＶ－ＩｇＭ阳性或ＣＭＶ－ＩｇＧ从阴性转阳性提示活动性ＣＭＶ感染，分离培养出巨细胞病毒（通常是从尿里）是确诊方法，临床上也开始使用试剂盒直接检测标本中的巨细胞病毒抗原ＰＰ６５测定巨细胞病毒感染是否活动。

Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎ等对３０例肾移植受者检测巨细胞病毒的激活情况，发现外周血白细胞中巨细胞ＰＰ６５抗原阳性细胞的检出和有无临床症状密切相关［２］。

④单纯疱疹病毒感染：单纯疱疹病毒感染导致的新生儿肝衰竭非常典型，肝活组织检查显示有病毒包涵体的坏死区域。

２．梅毒先天性梅毒可导致宫内发育迟缓，黄疸可能在出生２４ｈ内出现，或在治疗后仍发展，可能会很严重。

３．水痘在分娩前１４ｄ内母亲感染水痘可能导致新生儿发生水痘，在早产儿表现更严重，黄疸是重症的表现。

４．嗜肝病毒通常以乙肝病毒、丙肝病毒感染多见。

①甲肝病毒：母亲在孕晚期感染甲肝病毒可引起新生儿甲肝。

甲肝病毒可以在小肠隐窝细胞繁殖，在肝细胞复制，复制后的病毒经肝细胞排出到胆道，门脉区炎症和胆汁淤积比其他病毒感染更明显，其发病机制倾向于认为与对肝细胞内病毒的免疫反应有关。

②乙肝病毒：在新生儿期的乙肝病毒感染母婴垂直传播经常是亚临床的，部分病例临床症状有黄疸、肝大、粪色变浅等，发生肝功能衰竭罕见。

ＨＢｓＡｇ阳性的母亲分娩婴儿出现上述症状，血清ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢＶ－ＤＮＡ阳性提示感染，ＨＢｅＡｇ阳性见于ＨＢＶ复制活跃时。

③丙肝病毒：输血和母婴垂直传播可导致婴儿感染丙肝病毒，丙肝的垂直传播发生率为４％～７％。

５．艾滋病病毒（ＨＩＶ）感染垂直传播的ＨＩＶ新生儿很少发生高直接胆红素血症，但肝脾大常见，黄疸和肝炎通常发生在出生６个月左右［３］。

・３７９・６．细小病毒Ｂ１９感染细小病毒Ｂ１９感染非常普遍，目前被认为是与人类疾病密切相关的重要致病因子，一般通过呼吸道传播，也可经过输血和血液制品传播［４］。

在肝组织中存在Ｂ１９病毒受体，导致肝损伤的机制尚不明确，推测可能通过凋亡致肝细胞功能障碍。

７．人疱疹病毒一６型有报道１例３个月的患儿发生了黄疸和急性肝衰竭，外周血单核细胞分离出ＨＨＶ－６型病毒。

目前应用ＥＬＩＳＡ法检测病人血清中特异性抗体是诊断ＨＨＶ－６感染最常用方法。

８．肠道病毒血症（ＥＣＨＯ病毒、柯萨奇病毒、腺病毒）大多数患有肠道病毒血症的婴儿在５周内出现症状，肝细胞损害时可导致急性新生儿肝衰竭，患儿出现昏睡、黄疸，血清转氨酶非常高，有严重的凝血障碍，易发生脑膜炎。

９．ＥＢ病毒感染ＥＢ病毒感染相关疾病包括ＥＢ病毒侵袭引起的和免疫反＿应造成的疾病，ＥＢ病毒感染相关疾病几乎涉及全身各个系统，可导致婴儿肝炎综合征表现。

１０．细菌感染细菌感染导致过度炎性反应，炎性因子瀑布式释放，可能引起严重脓毒症，波及各个脏器，引起多脏器损害，肝损害最常见。

①李斯特菌：虽然新生儿李斯特菌感染以脑膜炎为主要表现，但可引起肝脾大及黄疸，肝活组织检查有弥散性炎症或点片状坏死，甚至会发生肝脓肿。

②结核杆菌：结核杆菌通过多种途径感染肝脏或脾脏，造成肝脾损害，黄疽通常发生在重症患儿。

二、肝胆系统解剖结构异常１．胆道闭锁本病类似于淤胆型婴儿肝炎综合征表现，有时鉴别诊断相对困难，预后较差，未经治疗者１年左右死亡，７５％患儿需肝移植【５］。

有研究发现臣细胞病毒活动性感染的比例高达５（）％［６］，病理学研究发现胆道闭锁患儿肝门结缔组织和肝内胆管周围有ＣＤ６８＋和以ＣＤ４＋、ＣＩ）８＋Ｔ细胞为主的淋巴细胞等浸润［７］［“，胆管上皮间黏附分子（ＩＣＡＭ）表达增强Ｌ…，还伴有细胞因子ＩＬ－２、ＩＦＮ－７和ＴＮＦ－ａ产生，因此由病毒感染激发免疫炎症反应最终导致肝外胆管的纤维化和梗阻的观点越发受到重视。

胆道闭锁可能是多种因素引起的围生期进行性病变，这种进行性病变使胆道闭锁的诊断存在困难。

动态十二指肠液检查及在Ｂ超下观察婴儿哺乳前后胆囊收缩变化，是简便经济的鉴别诊断方法㈨［１川。

２．先天性胆总管囊肿胆总管囊肿是ｄ，ＪＬ常见的胆道系统疾病，肝外胆管旱囊性扩张，新生儿和婴儿进行性黄疸伴有不同程度的肝脏损害是突出的临床表现。

３．自发胆道穿孔患儿出现腹痛腹胀、黄疸和发热，类似于急性腹膜炎的急性重症，也可以表现为新生儿肝炎综合征。

４．新生儿硬化性胆管炎本病在新生儿期即可出现肝万方数据－３８０・爽蕤嚣淤积，逐激进展为耱津性新疆化，霹戆是代瀣病零ｌ惹绒者有免疫性痰瘸特征，ＭＲＣＰ、鹣超可觅翳外艟管狭细增厚、肝内胆管扩张。

５．Ａｌａｇｉｌｌｅ综合征本病是常染色体显性遗传瘸，有重要的结构特征；肝内胆管稀少、肝动脉发育不良。

肝脏活组织检查经常显承小盱阁疆管稀少、囊绥魏形成穰腿汴淤积。

６。

菲综合程瀣的疆管稀少褥能是天生性稀（竣＞与一些感染有关，如腻细胞病毒感染，强新生儿肝炎综合征严重时，可能出现胆管稀少。

三、遗传性疾病’１．ａ，—藐获鬃巍酶缺乏症本瘸是婴ＪＬ翳炎综会缝簸常觅的遗传医素，属常染色体隐性遗传缺陷，以婺Ｊ乙赣毒瑷疆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害和青年期后出现肺气肿为兰大主症。

ａ，一抗胰蛋白酶缺乏时，仅小部分患儿发生肝脏疾病，但８５％～９０％肝脏受损的患儿表现为婴儿肝炎综合征，来表瑰为婴ＪＬ肝炎综合征的｛ｏ％～１５％逐渐出现零伴黄痉的肝大。

对娶，毛艟汴淤积、器簿大、肝硬化者垮瘦考虑本遗传缺陷。

２．半乳糖血症本病为常染色体隐性遗传，怒肝和红细胞内促进半乳糖生成葡萄糖的１～磷酸一半乳糖尿瞥转移酶缺乏，导致１一磷酸拳乳糖蓄积，葡萄糖下降，１固％酸举乳糖在绷臆内导致膝、翳、臀病变。

典燮溪１赛蠹出褒噻畦、黄痉、肝大、低血糖等袭现。

３．遗传性果糖血症先天性缺乏果糖代谢的果糖１４ｉｊ肇黢醛缩酶，不能将果糖代谢为葡萄糖，为常染色体隐性遗传瘸。

持续果糖斑瘢可致黄痘、畏食、肝脾大。

肝组织学检查帮凳严重静§蠹翁没润、翳缨蕤环琵、藤管增生。

４．遗传性酪氟酸血症王型本病是延胡索酰一乙酰乙酸水解酶缺陷，使酪氨酸及代谢产物篱积的常染色体隐性遗传病，典型临床表现是伴氨基酸尿的肝损害，可有典型婴儿肝炎综合征表现。

５。

麓曼一嚣悫痰又髂鞲磷艨沉积病，藩先天彀糖脂我谢性疾病，其特点为全身单核巨噬绷胞和神经系统禽大量神经鞘磷脂的泡沫细胞，为常染色体隐性遗传病［１引。

其中Ａ型（急性神经型）和ｃ型（慢性神经捌）两型和新生儿肝脏疾病有关。

肝脏活缀织检查显示严燕翳炎表现，有纤维亿表现，霹毙发生野外耱遂堵塞。

６．囊性纤缳瘸是自人中最常觅的常染色体隐性遗传性疾病，是由囊性纤维变性跨膜传鼯控制器（ＣＦＴＲ）基因突变而致，ＣＦＴＲ俄于胆管细胞膜胶面上，相当于Ｃｌ一通道，㈣异常导致腿管泌ａ一和泌水功能受损，引起艇内魍管梗隧。

在囊性纤绦病的患ＪＬ孛终１／３有翳魂貔舅常，翳整活缓织检查表现有肝大片脂肪变幢’、凝生』乙疆汁淤积、灶性结节性肝硬化，甚至发展成为多小叶范围的肝硬化［”］。

７．进行性家族性肝内胆汁淤积（ＰＦＩＣ）目前，已认识到３种类型的ＰＦＩＣ。

ＰＦＩＣ－Ｉ（进行性肝内胆汁淤积疲）是在鬻染色终１８ｑ２１－２２区壤鳇ＡＴＰ８８１基霾发生突变，嚣瑟颈端膜钠依赣性艟汁酸转运物一金合欢酵ｘ受俸（ＦＸＲ）信使ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）的寝达升高，使回肠的胆汁酸盐摄取增强，而范细胆管胆汁酸盐排泄泵的下调使胆汁酸盐分泌减少，引起琵细胆管内胆汁淤积【ｌ“。

ＰＦＩＣ－２（琵细胆管胆汁酸浆障碍）莛源芋位子常染色俸２ｑ２４区域的疆盐捺澄泵（ＢＳＥＰ）豢嚣突变，该基因编码位≯肝缁胞毛细胆篱膜上的疆汴酸泵，该泵通过水解ＡＴＰ，介爵单价胆盐的跨磁细胆管转运，刺激胆汁依赖性胆汁流形成。

基因突变导致ＢＳＥＰ功能缺陷，导致胆披输出缺乏。

该类型患者的胆汁淤积生要在肝细胞内，而不是凌毛缨疆管Ｈ４］。

ＰＦＩＣ－３（毛细艟管磷酸脂转运瘴萋孥＞怒源予位于常染色薅７ｑ２１的多耐药糖臻翻（麟）基霞突变，导致所编码的Ｐ－糖虽融丧失，使其转运麓胆管上皮细胞的磷脂减少，对胆管的保护作用减弱，使胆筲细胞受到高浓度胆盐的损伤从而引起ＰＦＩＣ－３。

与ＰＦＩＣ－１及ＰＦＩＣ－２不同，ＰＦ－ＩＣ－３的斑清ＧＧＴ升蒜。

８。

ｊ艺美露第安家族缝艟汁淤积纛鸯鼙拿大魁ｊ艺壳密生活的印第安人中发现的具有明显家族聚集性的慢性腮汁淤积蚀肝病，遗传基础依赖于位于染色体１６ｑ２２上的基因突变，该基因编码线粒体内一未知功能鬻自［１５１，其病理基础可能鬈微疆管瘸边微丝增龆、疆管排泄功能异常有关。

９．Ａｇｅｎａｅｓ综合镊是菲掌少冤酶疾病，表瑗有反复发作的肝内胆汁淤积俸下肢淋巴水肿，本病基因基础尚不瞪确，但基本被定位在染色体１５ｑ上。

１０．原发性胆汁酸代谢障碍胆汁酸合成过程是需要诸麴３ｔ３－羟基一△５—Ｇ，一隧醇脱氢酶等几种辩静复杂过程，此过程审的遗传惶缺陷霹筑导致婴Ｊ毛翳炎综合征纛隧之戆嫒健胆汁淤积。

１１．Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒ综合征本病罕见，发病约１：１０００００，属常染色体隐性遗传瘸，患儿过氧化物酶的膜缺少转运鬣内，扶藤导致过氧纯物酶Ｘ寸超长链脂肪酸氧化不是，影响早期胚骆缨簏静歪常迁移。

１２．围生期血色素沉着病又称新生儿铁沉积病，非常罕见，是新生儿铁负荷过度严重损害肝脏引起的肝脏疾病，肝脏和其他脏器（胰腺、肾脏、肾上腺和心脏一不是网状内皮系统）短示铁沉积。

虑婴有慢性肝衰竭，生纯特征是晚期群硬化，盘涛转氨酶逶钕豢棠，秆脏产生黪趣清蛋鑫承乎降羝，直接腿红素升高，血清铁和转铁蛋白溅常，但是血清铁爨臼通常升高至２０００＂－－３０００埏／Ｌ。

１３．Ｄｕｂｉｎ－Ｊｏｈｎｓｏｎ为常染色体隐性遗传病，ＭＲＰ２基因发生突变，导致肝内燃转运器缺如，结合担红素为主懿蠢税弱离子分泌减少，最终弓ｌ超翳凌艟汴淤积，直接耱红素升海。

１４．１８－三体本瘸相关表现有生长延迟、骨骼畸形和复杂的先天性心脏病，可能有婴儿肝炎和胆道闭锁。