无菌液体制剂 ppt课件
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灭菌制剂无菌制剂PPT课件(模板)
灭菌注射用水 注射用水经灭菌所得的
2）各种不同水的关系与用途
原水
制 备 纯 水
设 备 的 粗 洗
纯化水
注射用水
灭菌注 射用水
普
通 制 剂 的 溶
试 验 用 水
剂
注 射 剂 的 溶 剂
静 脉 乳 剂 水 相
注 射 用 容 器 精 洗
滴 眼 剂 配 制 溶 剂
粉 针 的 溶 剂
注 射 液 的 稀 释 剂
2、常用的PH调节剂：盐酸、枸橼酸及盐类、 氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢 二钠、谷氨酸
增溶剂、润湿剂或乳化剂
1、小剂量和中药注射剂常用Tween-80 2、用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯
蓖麻油(环孢素A和紫衫醇)
抑菌剂
➢ 常见的抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、 羟苯甲（丁）酯、硫柳汞、洁尔灭等
➢ 常用的用金属螯合剂有： 依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐、酒 石酸盐
惰性气体：
➢ 抗氧机理： 驱除氧，以防止药物氧化
➢ 常用的惰性气体： 氮气、二氧化碳
缓冲剂（PH调节剂）
1、肌内和皮下注射液及小剂量的静脉注射液， 要求其PH值在4-9之间；大剂量的静脉注射 液体要求尽可能的接近正常血液的PH值， 以防引起酸碱中毒；椎管注射液PH值应接 近7.4
碘1、值灌为封79的—工1序28：（灌越注高、越加易隔氧离化薄）膜；、盖橡皮胶塞、扎铝盖2、有刺激性的混悬液体，不宜采用
澄 一明级度反： 渗不 透得 装有 置肌肉 可内眼 以可 除注见去的 一射浑 价浊 离或 子异 的物90-915~%5，m二l价离子的有98一-99%定，的及微延生物效和果病毒作，但用氯（离子乳超过浊药液典要有求，淋二巴级去靶掉氯向离子和热
2）各种不同水的关系与用途
原水
制 备 纯 水
设 备 的 粗 洗
纯化水
注射用水
灭菌注 射用水
普
通 制 剂 的 溶
试 验 用 水
剂
注 射 剂 的 溶 剂
静 脉 乳 剂 水 相
注 射 用 容 器 精 洗
滴 眼 剂 配 制 溶 剂
粉 针 的 溶 剂
注 射 液 的 稀 释 剂
2、常用的PH调节剂：盐酸、枸橼酸及盐类、 氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸氢 二钠、谷氨酸
增溶剂、润湿剂或乳化剂
1、小剂量和中药注射剂常用Tween-80 2、用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯
蓖麻油(环孢素A和紫衫醇)
抑菌剂
➢ 常见的抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、 羟苯甲（丁）酯、硫柳汞、洁尔灭等
➢ 常用的用金属螯合剂有： 依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐、酒 石酸盐
惰性气体：
➢ 抗氧机理： 驱除氧，以防止药物氧化
➢ 常用的惰性气体： 氮气、二氧化碳
缓冲剂（PH调节剂）
1、肌内和皮下注射液及小剂量的静脉注射液， 要求其PH值在4-9之间；大剂量的静脉注射 液体要求尽可能的接近正常血液的PH值， 以防引起酸碱中毒；椎管注射液PH值应接 近7.4
碘1、值灌为封79的—工1序28：（灌越注高、越加易隔氧离化薄）膜；、盖橡皮胶塞、扎铝盖2、有刺激性的混悬液体，不宜采用
澄 一明级度反： 渗不 透得 装有 置肌肉 可内眼 以可 除注见去的 一射浑 价浊 离或 子异 的物90-915~%5，m二l价离子的有98一-99%定，的及微延生物效和果病毒作，但用氯（离子乳超过浊药液典要有求，淋二巴级去靶掉氯向离子和热
12-无菌制剂 PPT课件
5
对完成最终密封的产品进行灭菌处理， 使产品中微生物的存活概率（无菌保 证水平，SAL）不得高于10-6。 无菌药品尽可能采用加热方式进行最终 灭菌，湿热灭菌方法最终灭菌的，通 常标准灭菌时间F0值大于8分钟。 流通蒸汽处理不属于最终灭菌，只作为 无菌制剂辅助灭菌手段。
热不稳定的产品，可采用无菌生产操作 或过滤除菌的替代方法。
学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。
学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。
9
专题一
注射剂制剂技术
一、注射剂的处方 二 三 注射剂的制备 注射剂的质量检查
10
专题一
注射剂制剂技术
【典型制剂】
维生素C注射液
处方：维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 焦亚硫酸钠 3g 注射用水 加至 1000ml 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶解， 缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、 EDTA-2Na水溶液，调pH值6.0~6.2，加二氧化碳饱和 的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳 下灌封，灭菌。
无菌药品： 法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药。 无菌制剂包括：注射用制剂， 眼用制剂、植入型制剂、创面 用制剂、手术用制剂。 按生产工艺分为： •采用最终灭菌工艺 的为最终灭菌产品； •部分或全部工序采 用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品。
4
模块三
最终灭菌：
无菌制剂
无菌生产： 在GMP规 定的环境条 件下，将无 菌的物料分 装于无菌的 容器中并完 成密封，以 获得无菌药 品的过程。
12
专题一 注射剂制剂技术 【典型制剂】
复方甲地孕酮注射液 处方：醋酸甲地孕酮 25mg、雌二醇3.5mg 辅料：CMC - Na 、聚维酮、氯化钠、聚山梨酯-80、甲基纤 维素、硫柳汞0.001%、注射用水 QS 维D2果糖酸钙(维丁胶性钙)注射液 处方：维生素D2 0.125g 果糖酸钙 3.85g 辅料：吐温-80、司盘-85、硝酸苯汞、注射用油 QS
对完成最终密封的产品进行灭菌处理， 使产品中微生物的存活概率（无菌保 证水平，SAL）不得高于10-6。 无菌药品尽可能采用加热方式进行最终 灭菌，湿热灭菌方法最终灭菌的，通 常标准灭菌时间F0值大于8分钟。 流通蒸汽处理不属于最终灭菌，只作为 无菌制剂辅助灭菌手段。
热不稳定的产品，可采用无菌生产操作 或过滤除菌的替代方法。
学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。
学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。
9
专题一
注射剂制剂技术
一、注射剂的处方 二 三 注射剂的制备 注射剂的质量检查
10
专题一
注射剂制剂技术
【典型制剂】
维生素C注射液
处方：维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 焦亚硫酸钠 3g 注射用水 加至 1000ml 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶解， 缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、 EDTA-2Na水溶液，调pH值6.0~6.2，加二氧化碳饱和 的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳 下灌封，灭菌。
无菌药品： 法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药。 无菌制剂包括：注射用制剂， 眼用制剂、植入型制剂、创面 用制剂、手术用制剂。 按生产工艺分为： •采用最终灭菌工艺 的为最终灭菌产品； •部分或全部工序采 用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品。
4
模块三
最终灭菌：
无菌制剂
无菌生产： 在GMP规 定的环境条 件下，将无 菌的物料分 装于无菌的 容器中并完 成密封，以 获得无菌药 品的过程。
12
专题一 注射剂制剂技术 【典型制剂】
复方甲地孕酮注射液 处方：醋酸甲地孕酮 25mg、雌二醇3.5mg 辅料：CMC - Na 、聚维酮、氯化钠、聚山梨酯-80、甲基纤 维素、硫柳汞0.001%、注射用水 QS 维D2果糖酸钙(维丁胶性钙)注射液 处方：维生素D2 0.125g 果糖酸钙 3.85g 辅料：吐温-80、司盘-85、硝酸苯汞、注射用油 QS
无菌液体制剂 大容量注射剂 药物制剂课件 药物制剂课件
一、输液剂的制备——容器及处理方法
玻璃瓶
➢ 酸洗法（硫酸重铬酸钾 清洁洗涤）
➢ 碱洗法（2%氢氧化钠）
塑料瓶 （PP瓶）
➢ 热压灭菌
输液袋 （非PVC瓶）
一、输液剂的制备
1.配液与过滤
➢ 配液必须使用新鲜的注射用水(存放不超过12h) ➢ 要控制注射用水的热原、PH等。 ➢ 采用浓配法配制，并加入0.1﹪~0.5%的注射用活性炭。 ➢ 活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助虑剂。
静脉输液剂
输液（infusion solution）
是由静脉滴注输入体内的大容量 （>100ml）注射液。不含防腐剂和 抑菌剂。
静脉输液剂
输液剂的分类及临床用途
➢ 电解质输液：补充电解质 ➢ 营养输液：糖类、氨基酸、脂肪乳 ➢ 胶体输液：调节体内渗透压 ➢ 含药输液：含有治疗疾病的
灌装之 后立即 灭菌，
一、输液剂的制备
1.配液与过滤——三级过滤
一、输液剂的制备
2.灌封
灌注
加橡胶塞
扎铝盖
设备：旋转式自动灌封机、自动放塞机、自动落盖扎口机
Hale Waihona Puke 灌封完毕后，应进行检查，对于扎口不严、松动的输液应 剔除处理。
视频
一、输液剂的制备
3.灭菌 为减少污染，一般从配液过程到灭菌不宜超过4h。 灭菌方法：热压灭菌法 灭菌温度：115℃，30min 灭菌设备：热压灭菌柜（蒸汽式、水浴式）
4.包装
二、输液剂生产过程中容易出现的问题及解决办法
输液剂大生产中容易出现三个问题：澄明度、染菌、热原 1.澄明度问题
主要来源： （1）原料与附加剂 （2）输液容器与附件 （3）生产工艺及操作 （4）医院输液操作及静脉滴注装置的问题
07章-无菌液体制剂-
• 药物与溶剂或分散介质制成的，供注入体 内的溶液、乳状液、混悬液、供临用前配 制的粉末、供临用前配制的浓溶液的无菌 制剂。
(一）注射剂的特点
• 1.药效迅速、作用可靠
– 直接注射入人体组织、血管或器官内，所以吸收快，作用迅 速。 – 静注，药液可直接进入血液循环，更适于抢救危重病症之用。 – 不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，作用可靠。
• 6.其他注射剂制造过程复杂，生产费用较大， 价格较高等。
无针注射给药系统
• 不使用针头 • 无针、无痛、无交叉感染、使用方便 • 医护人员、患者能很方便地学会使用 • 适用于有恐针感的患者和小儿患者
(二）注射剂的质量要求
• 1.无菌
– 不得含有任何活的微生物。
• 2.无热原
– 特别是供静脉及脊椎注射的制剂
–洗 –烘 –灌 –封
2.安瓿的洗涤设备
• ①气水喷射式安瓿洗瓶机组
– 三大部分组成
• 供水系统 • 压缩空气及其过滤系统 • 洗瓶机
– 气水洗涤程序自动完成
2.安瓿的洗涤设备
• ②超声波安瓿洗瓶机
– 利用超声波清除瓶内、外黏附较牢固的物质 – 与汽水喷射联用，自动完成全套生产过程:
• • • • • 进瓶 超声波清洗 外洗 内洗 出瓶
—、安瓿洗涤
• 为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒 进入安瓿污染药液，我国强制推行曲颈易 折安瓿。 • 塑料安瓿也有应用，塑料安瓿材质为聚乙 烯。
制造安瓿的玻璃及安瓿的规格
• 玻璃质量影响稳定性：pH改变、沉淀、变色、脱片等。 • 中性玻璃 – 是低硼酸硅盐玻璃。 – 最常用 • 含钡玻璃 – 耐碱性好 – 作碱性较强的注射液的容器。 • 含锆玻璃 – 有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好 – 用于酸碱性较强及对pH敏感等药物 • 安瓿的容积：l、2、5、10、20ml等几种规格。
(一）注射剂的特点
• 1.药效迅速、作用可靠
– 直接注射入人体组织、血管或器官内，所以吸收快，作用迅 速。 – 静注，药液可直接进入血液循环，更适于抢救危重病症之用。 – 不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，作用可靠。
• 6.其他注射剂制造过程复杂，生产费用较大， 价格较高等。
无针注射给药系统
• 不使用针头 • 无针、无痛、无交叉感染、使用方便 • 医护人员、患者能很方便地学会使用 • 适用于有恐针感的患者和小儿患者
(二）注射剂的质量要求
• 1.无菌
– 不得含有任何活的微生物。
• 2.无热原
– 特别是供静脉及脊椎注射的制剂
–洗 –烘 –灌 –封
2.安瓿的洗涤设备
• ①气水喷射式安瓿洗瓶机组
– 三大部分组成
• 供水系统 • 压缩空气及其过滤系统 • 洗瓶机
– 气水洗涤程序自动完成
2.安瓿的洗涤设备
• ②超声波安瓿洗瓶机
– 利用超声波清除瓶内、外黏附较牢固的物质 – 与汽水喷射联用，自动完成全套生产过程:
• • • • • 进瓶 超声波清洗 外洗 内洗 出瓶
—、安瓿洗涤
• 为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒 进入安瓿污染药液，我国强制推行曲颈易 折安瓿。 • 塑料安瓿也有应用，塑料安瓿材质为聚乙 烯。
制造安瓿的玻璃及安瓿的规格
• 玻璃质量影响稳定性：pH改变、沉淀、变色、脱片等。 • 中性玻璃 – 是低硼酸硅盐玻璃。 – 最常用 • 含钡玻璃 – 耐碱性好 – 作碱性较强的注射液的容器。 • 含锆玻璃 – 有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好 – 用于酸碱性较强及对pH敏感等药物 • 安瓿的容积：l、2、5、10、20ml等几种规格。
药物制剂技术 第七章 无菌液体制剂
36
氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应 的氯化钠的量，一般用E表示
如硼酸的E值0.47，是指——？ 低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂
的量： W=0.009×V－C ×V ×E
C：药物百分浓度 E：药物的氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积
37
例题
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？
称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检 查、包装等 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品 四个部分组成，其中环境区域划分为控制 区与洁净区。
42
（一）安瓿的洗涤
1、安瓿的种类与式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、 青霉素小瓶等 国标GB2637-1995规定水针剂使用 的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻 痕易折安瓿。
27
四、注射剂常用的附加剂
为确保注射剂的安全、有效和稳定性，除主 药和溶剂外还可以加入其他物质，这些物 质即为附加剂
28
（一）增加主药的溶解度
增溶剂
包裹 定向穿插 吸附或氢键
助溶剂
原理
无机化合物 有机酸及其盐
酰胺化合物
注射剂的 增溶剂与 助熔剂的
选择
毒性、臭味、 刺激性
29
（二）防止主药氧化
1.加入抗氧剂、金属螯合剂等 注意：注射剂的给药方法和安全性
24
（二）热原的污染途径
① 注射用水---热原污染的主要来源 ② 原辅料---生物方法制备的药物和辅料 ③ 容器、设备、管道污染---彻底清洗 ④ 制备过程与生产环境---卫生状况差 ⑤ 临床输液器具污染
25
（三）除去热原的方法－器具中热原
氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应 的氯化钠的量，一般用E表示
如硼酸的E值0.47，是指——？ 低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂
的量： W=0.009×V－C ×V ×E
C：药物百分浓度 E：药物的氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积
37
例题
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？
称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检 查、包装等 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品 四个部分组成，其中环境区域划分为控制 区与洁净区。
42
（一）安瓿的洗涤
1、安瓿的种类与式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、 青霉素小瓶等 国标GB2637-1995规定水针剂使用 的安瓿一律为曲颈易折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻 痕易折安瓿。
27
四、注射剂常用的附加剂
为确保注射剂的安全、有效和稳定性，除主 药和溶剂外还可以加入其他物质，这些物 质即为附加剂
28
（一）增加主药的溶解度
增溶剂
包裹 定向穿插 吸附或氢键
助溶剂
原理
无机化合物 有机酸及其盐
酰胺化合物
注射剂的 增溶剂与 助熔剂的
选择
毒性、臭味、 刺激性
29
（二）防止主药氧化
1.加入抗氧剂、金属螯合剂等 注意：注射剂的给药方法和安全性
24
（二）热原的污染途径
① 注射用水---热原污染的主要来源 ② 原辅料---生物方法制备的药物和辅料 ③ 容器、设备、管道污染---彻底清洗 ④ 制备过程与生产环境---卫生状况差 ⑤ 临床输液器具污染
25
（三）除去热原的方法－器具中热原
无菌液体制剂
氯化钠等渗当量：指与1g药物呈等渗效应的氯 化钠的量，一般用E表示 如硼酸的E值0.47，是指——？ 低渗溶液调为等渗溶液，需加入等渗调节剂的 量： W=0.009×V－C ×V ×E C：药物百分浓度 E：药物的氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积
38
例题
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？
第七章 无菌液体制剂
1
学习要求
掌握无菌制剂、注射剂的概念、特 点、质量要求 掌握热原性质、污染途径、除去方 法及其检查方法
2
第一节
概 述
3
一、无菌制剂
无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备
的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的； 或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活 的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
78
输液容器
输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主
输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱
洗等方法。
能否用洗涤剂洗？
79
（三）输液的配制与过滤
可加0.01～0.5%针用活性炭，吸附热原、
杂质和色素
多用浓配法
80
滤过
与小容量注射剂类似
预滤→精滤→终端过滤（三级滤过）
81
（四）输液的灌封
解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗 当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注 射液的浓度为2% ，体积为150ml，则需 加入的氯化钠的量为： X= 0.009×150-0.18× 2%×150 = 0.81 (g)
39
（六）其他
1、局部止痛剂
2%苯甲醇
0.5%三氯叔丁醇
2、助悬与乳化
60
热原检查法
② 细菌内毒素检查法
38
例题
配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需 加氯化钠多少克使成等渗溶液？
第七章 无菌液体制剂
1
学习要求
掌握无菌制剂、注射剂的概念、特 点、质量要求 掌握热原性质、污染途径、除去方 法及其检查方法
2
第一节
概 述
3
一、无菌制剂
无菌制剂：指采用无菌操作方法或技术制备
的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的； 或采用物理、化学方法杀灭或除去所有活 的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。
78
输液容器
输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主
输液瓶的洗涤一般有直接水洗、酸洗和碱
洗等方法。
能否用洗涤剂洗？
79
（三）输液的配制与过滤
可加0.01～0.5%针用活性炭，吸附热原、
杂质和色素
多用浓配法
80
滤过
与小容量注射剂类似
预滤→精滤→终端过滤（三级滤过）
81
（四）输液的灌封
解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗 当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注 射液的浓度为2% ，体积为150ml，则需 加入的氯化钠的量为： X= 0.009×150-0.18× 2%×150 = 0.81 (g)
39
（六）其他
1、局部止痛剂
2%苯甲醇
0.5%三氯叔丁醇
2、助悬与乳化
60
热原检查法
② 细菌内毒素检查法
无菌液体制剂 ppt课件
无菌液体制剂
15
上皮
皮下 组织
真皮
皮下 脂肪 组织
肌肉和静脉
无菌液体制剂
16
三、热 原
PYROGEN
无菌液体制剂
17
热原的定义
热原 指能引起恒温动物体温异常升高的 致热性物质
大多数细菌都能产生热原，致热能力 最强的是G—杆菌所产生的热原，真 菌与病毒也能产生热原
无菌液体制剂
18
热原的组成
热原是能引起动物体温异常升高的物质 总称，是微生物产生的一种内毒素
无菌液体制剂
22
3 水溶性 4 不挥发性 5 对强酸/碱/氧化剂敏感
无菌液体制剂
23
（二）热原的污染途径
① 注射用水 ② 原辅料 ③ 容器、设备、管道污染 ④ 制备过程与生产环境的污染 ⑤ 临床输液器具污染
无菌液体制剂
24
（三）除去热原的方法－器具中热原
高温法 250℃加热30min以上 酸碱法
无菌液体制剂
30
（二）注射剂的其它附加剂
① 增加主药的溶解度：“注射用” ② 防止主药氧化：抗氧、惰性气体 ③ 抑制微生物生长：大于15ml，不能加抑菌剂 ④ 调节pH：4-9 ⑤ 等渗调节剂 ⑥ 其它作用-助悬、局部止痛、乳化、延效
无菌液体制剂
31
等渗溶液
等渗溶液：在体内的渗透压与血浆的 渗透压相等的注射液
半透膜：细胞膜、膀胱膜、毛细血管壁等 生物膜；人造火棉胶膜、玻璃纸等。
无菌液体制剂
32
人体血液的渗透压在正常体温（37℃）时 约为769.9kPa，相当于0.9%氯化钠溶液； 5%葡萄糖溶液
高渗：红细胞皱缩 低渗：红细胞破裂，溶血
无菌液体制剂
无菌液体制剂(药物制剂技术课件)
固醇等）； ② 过高则脂肪酸分子量较小，亲水性较强，失去油脂的性 质。 • 碘值：碘值过高，则含不饱和键多，油易氧化酸败。
酸值不大于 0.1 、碘值为 126-140、皂化值 188-195
30
三、其他注射用溶剂
1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
气体
增溶剂与 助溶剂
局部止痛 剂
10
注射剂的附加剂
（一）抑制微生物生长的附加剂 常用：苯酚、甲酚、三氯叔丁醇和羟苯酯类 静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射
液不得加抑菌剂。 一次注射量超过15mL的注射液不得加抑菌剂。
11
注射剂的附加剂
（二）pH调节剂 调节pH至合适的范围内，使药物稳定，保证用药 安全。 最佳pH：4-9
✓ a：100mL水中加入1g药物引起的冰点下降度数； ✓ b：100mL水中加入1g等渗调节剂的冰点下降度数。
17
药物溶液与血 浆的冰点差值
100 mL药物溶液 中需要加入等渗 调节剂的质量g。
血浆的冰点
1g/100mL药物 溶液的冰点
1g/100mL的等渗调 节溶液改变温度的值
18 18
第三节 注射剂的溶剂与附加剂
用盐酸调节pH至3.8~4.0； 加0.1%（g/ml）的活性炭混匀，煮沸约20min，趁
热过滤脱碳，滤液加注射用水至所需量。 测pH及含量，合格后滤至澄明，即可灌装封口。 115℃、30min热压灭菌。
43
注意事项
①本品有时有澄明度不合格的质量问题。多是由于原料不纯 或过滤操作不当所致。一般可采用浓配法，加适量盐酸并加 热、煮沸使糊精水解，并中和胶粒电荷，使蛋白质凝聚。用 活性炭吸附滤除；
酸值不大于 0.1 、碘值为 126-140、皂化值 188-195
30
三、其他注射用溶剂
1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
气体
增溶剂与 助溶剂
局部止痛 剂
10
注射剂的附加剂
（一）抑制微生物生长的附加剂 常用：苯酚、甲酚、三氯叔丁醇和羟苯酯类 静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射
液不得加抑菌剂。 一次注射量超过15mL的注射液不得加抑菌剂。
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注射剂的附加剂
（二）pH调节剂 调节pH至合适的范围内，使药物稳定，保证用药 安全。 最佳pH：4-9
✓ a：100mL水中加入1g药物引起的冰点下降度数； ✓ b：100mL水中加入1g等渗调节剂的冰点下降度数。
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药物溶液与血 浆的冰点差值
100 mL药物溶液 中需要加入等渗 调节剂的质量g。
血浆的冰点
1g/100mL药物 溶液的冰点
1g/100mL的等渗调 节溶液改变温度的值
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第三节 注射剂的溶剂与附加剂
用盐酸调节pH至3.8~4.0； 加0.1%（g/ml）的活性炭混匀，煮沸约20min，趁
热过滤脱碳，滤液加注射用水至所需量。 测pH及含量，合格后滤至澄明，即可灌装封口。 115℃、30min热压灭菌。
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注意事项
①本品有时有澄明度不合格的质量问题。多是由于原料不纯 或过滤操作不当所致。一般可采用浓配法，加适量盐酸并加 热、煮沸使糊精水解，并中和胶粒电荷，使蛋白质凝聚。用 活性炭吸附滤除；
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注射剂的质量要求
无菌 成品中不含活的微生物及芽孢 无热原 澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物 pH：与血液接近（pH7.4），一般控制在
pH4-9范围内 渗透压：与血浆渗透压相等或接近 安全性：无刺激、毒副作用 稳定性 降压物质 其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定
注射剂的分类
热原的性质
耐热性:180 ℃加热 3～4小时，250℃加热 30～45min或650℃加热1min可彻底破坏热原
不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸 气雾带入蒸馏水中
水溶性 滤过性：体积小（1～5 m），能通过滤器，
可用活性炭或石棉滤器吸附 能被强酸、强碱或强氧化剂破坏 其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原
鲎的血液为蓝色， 用其提取的鲎试 剂对细菌内毒素 反应灵敏。在一 万吨蒸馏水中如 果含一克内毒素 鲎试剂也能把它 检测出来。
四 注射剂的附加剂
注射剂的溶剂 注射用水： 注射用油 重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，
酸值不大于0.1
其他注射用溶剂
乙醇
可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合 含量>10%时肌内注射有疼痛感觉 一般只用作静脉注射，可起到对难溶药物的增
三 热原
热原的发现
❖ 医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒 战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、 严重时导致死亡，这种症状称为热原反应
❖ 为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广 泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测 热原的方法。
❖ 在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典 成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。
污染热原的途径
溶剂 原料 容器和设备 制备过程及生产环境 临床输液器具
除去热原的方法－器具中热原
高温法 250℃加热30min以上 酸碱法
玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或 2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤
除去热原的方法－药液中热原
吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭， 煮沸、搅拌并过滤
第七章 无菌液体制剂
学习要求：
❖ 掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常 用辅料种类与作用，制备方法与技术
❖ 掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查 方法
❖ 熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与 工艺要求，掌握常见问题及处理方法
❖ 了解相关设备结构与工作原理
第一节 概 述
一、无菌制剂的定义与分类：p121
❖ 缺点
操作繁琐 有时兔体温会被药物的药理活性干扰 费用昂贵，一种药物试验费用280元 个体差异大
热原检查方法 －细菌内毒素检查法
用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机 理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否 符合规定的一种方法。
内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。
中华鲎－国家二级保护动物
限菌制剂 无菌制剂
无菌制剂包括：注射用制剂（水针剂、输 液、粉针剂）；眼用制剂；植入型制剂； 创面用制剂
二、注射剂概述
注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供 注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液， 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉 末或浓缩液。
注射剂特点
药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物 适用于不能口服进食的病人 可产生局部定位作用 ➢ 使用不便且注射疼痛 ➢ 生产过程复杂
道都普遍认为：它是指细菌内毒 素的脂多糖。
严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖 的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖 都有热原活性。 －－欧洲药典委员会副主席
J.Van Noordwijk
热原的组成
细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上 的一种脂多糖和微量蛋白的复合物， 它不是细菌或细菌的代谢产物，而是 细菌死亡或解体后才释放出来的一种 具有内毒素生物活性的物质。
溶作用
甘油
常与乙醇、丙二醇、水同用 可增加一些药物溶解度
丙二醇
能溶解多种挥发油 可供肌肉、静脉给药
聚乙二醇(PEG)
能与水、乙醇混合 增加药物溶解度
二、注射剂的附加剂
增加主药的溶解度(增溶剂、助溶剂) 防止主药氧化(抗氧化剂) 抑制微生物生长(抑菌剂) 调节pH(pH调节剂) 调节渗透压(渗透压调节剂) 局部止痛剂 助混悬和乳化剂 延效剂
(一)渗透压调节剂
等渗溶液：指与血浆或泪液具有相同渗透压溶 液；相当于0.9%氯化钠注射液
供静脉注射的大剂量注射液，应调整为等渗或 偏高渗，避免溶血现象
常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗
调节等渗的计算方法： 冰点下降数据法
依据：冰点相同的稀溶液都具有相等的 渗透压
血浆和泪液的冰点均为-0.52℃
溶液型 混悬型 乳剂型 注射用无菌粉末
注射剂的给药途径
皮内注射剂 注射于表皮和真皮之间 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内 肌肉注射剂 静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管，起
效最快，用作急救 脊椎腔注射剂 直接注入脊椎液中，渗透压和pH应
与脊椎液相等， 其他 动脉注射、心内注射、关节注射等
离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换 树脂
超滤法 膜孔3~15nm可除去细菌与热原。 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微
生物污染及产生热原的机会
热原检查方法 －家兔发热检查法
❖ 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在 规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试 品中所含热原的限度是否符合规定。
冰点降低数据法
低渗溶液调整为等渗溶液， 需要加入等渗调节剂的量为：
W=（0.52－a）/b× V/100
a：未经调整的低渗溶液的冰点降低数 b：等渗调节剂1%水溶液的冰点降低数 V：所配低渗溶液的体积数
例题：
配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多 少氯化钠，使成为等渗溶液？
解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为 0.12℃，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58 ℃， 则需加入的氯化钠的量为： W＝(0.52-0.12Х2)/0.58×200/100=0.96g