第一章毒作用机理及影响因素
第一章 卫生毒理学绪论
危Байду номын сангаас度评价
描述毒理学
主要研究内容： 毒性的鉴定－通过动物毒性试验 主要功能：
• 为安全性评价和危险度管理提供信息
• 为毒作用机制研究提供线索
描述毒理学试验的基本原则
化学物在实验动物产生的作用，可以外推 于人； 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对 人潜在危害的必需的和可靠的方法； 成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物 和人可能的暴露途径是基本的选择。
替代实验（3R）
3R：Alternatives 替代（replace） 减少（reduce） 优化（refine） 包括细菌培养、人和哺乳动物细胞组 织培养、特定动物器官、非生物人工系统 或计算机分析程序等。
（三）人群流行病学调查
根据动物试验结果和外来化合物本身的 性质，选用适当的观察指标，采用流行病学 的方法进行人群调查。人群调查的特点是可 以取得在人体直接观察的资料，但易受许多 其他混杂因素的影响和干扰；结果和评定必 须去伪存真，由表及里，并与动物实验结果 进行综合考虑分析，才能得出较为符合实际 的结论。
优点： 易于控制暴露条件 整体代谢功能与人体相近 能同时测定多种效应 能评价宿主特征的作用 （如：性别、年龄、遗传特征等） 能进行机制学研究
体内试验的局限性
动物暴露与人暴露相关的不确定性； 受控的饲养条件与人的实际情况不一致； 暴露的浓度和时间的模式显著的不同于 人群的暴露
研究新进展
• 毒理学研究方法和技术发展； • 组学研究 基因组学 (genomics) 蛋白质组学(proteomics) 细胞组学(cellomics或cytomics) • 生物信息学(bioinformatics)
• 毒理基因组学、毒理蛋白组学、毒物代谢组学、
食品毒理学-01毒理学基本概念
非损害作用≠可逆损害作用
2.非损害作用(non-adverse effect)的特点：
（1）不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改 变；
（2）不引起机体功能容量的降低； （3）不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。 （4）机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能
力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后， 机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其 他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
（二）毒物的分类：
1.按毒性作用分类 2.按毒物的化学性质分类 3.按毒物的用途和分布范围分类
分类：自学
二.毒性及其分级
1.毒性：指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，引起损害作用的相对 能力。
2.毒性大小：引起机体产生某种有害反应 的剂量是衡量毒物毒性大小的指标。
一般是致死剂量
最主要因素。
剂量
接触剂量 吸收剂量 到达剂量
2.单位：
mg/kg体重 mg/m3空气 mg/L水
环境中的浓度
如：给200g的大鼠腹腔注射1mg内毒素 →所给内毒素的剂量为1mg/200g大鼠
即“5mg/kg体重（大鼠，腹腔注射）”
二.量反应与质反应
1.量反应：指外源化学物与机体接触后引 起的生物学改变，可用某种数值表示。
视网膜脱落。
2.毒物与非毒物之间没有绝对界限
（1）剂量 ➢“剂量决定毒物”
（2）接触途径 三氧化二砷（砒霜）： 口服剧毒，但皮肤接触毒性不大。 口服：每日0.0002g以下无毒
2.毒物与非毒物之间没有绝对界限
（1）剂量 ➢“剂量决定毒物”
（2）接触途径
区分一种外源化学物有毒与无毒，必须 充分考虑其接触的剂量与途径。
外源化学物的毒作用及其影响因素
毒作用形式
三、毒作用特征
(一)剂量-反应关系(dose-response relationship)
剂量－反应关系是指接触特征与毒效应谱之间的 关系，是毒理学研究的一个基本问题，它从量的角 度阐明毒物作用的规律性，可反映毒作用的特征。
剂量－ 给予机体的量或机体接触的量
效应(effect)和反应(response)
强度(potency)和效能(efficacy)
对于剂量—效应关系研究，为了比较两种或多 种化学物毒作用，可比较强度和效能。
强度是指相等效应时剂量的差别。 效能是指效应的差别, 以引起的最大效应Emax 代表效能的高低。化学物的效能取决于化学物本 身的内在活性和药理作用或毒作用的特点。而在 剂量—效应曲线中产生相等效应1/2Emax所需剂 量或浓度的大小与化学物或药物的强度成反比。
按毒作用损伤的恢复情况分类
可逆毒性(reversible toxicity)：指停止 接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。 不可逆毒性(irreversible toxicity) ：指 停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚 至损害可进一步发展。高剂量、长时间接 触引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌 作用一般为不可逆损伤。
随着剂量的增加，反应率的增加类似指 数曲线 。其方程式为： y=axb 转换：Lgy=a+blgx 4. 直线关系型 5. 其它曲线: 不规则曲线 6. 受干扰的曲线 在一定剂量范围内 有曲线规律。
确定剂量反应关系曲线的意义
1.更好地了解毒作用的性质和特点
2.便于选择直线化方法，进行统计学处理
3.便于进行内插和外推
阈值(threshold) 一种物质使机体(人或实验动物) 刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时 效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。 通常用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值
兽医毒理学讲义
兽医毒理学讲义目录第一章绪论···································································- 2 -第一节概论 ·································································- 2 -第二章毒物的生物转运与生物转化········································- 3 -第一节毒物的生物膜转运 ···············································- 3 -第三章毒作用···································································- 7 -第一节毒作用的分类 ·····················································- 7 -第二节毒作用机理 ························································- 7 -第三节影响毒作用的因素 ·············································- 12 -第四章动物性食品中兽药及化学物残留································- 14 -第一节概述······························································- 14 -第五章毒理学的研究与方法···············································- 15 -第六章外来化学物的安全性···············································- 18 -第一节食品安全性毒理学评价 ·······································- 18 -第二节兽药临床前安全性毒理学评价试验指导原则···········- 21 -附：名词解释 ··································································- 23 -第一章绪论第一节概论一、毒理学的目的其目的在于评价工业化学物，环境污染物和其它的物质对人、畜所致的危害。
《毒理学基础》复习资料
第一章绪论《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
毒理学 尔雅答案.
第一章绪论一、名词1、毒理学: 研究所有外源因素对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
2、毒物: 是指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
二、选择1、描述毒理学直接关注的是——，以期为安全性评价和危险度管理提供信息。
AA、毒性鉴定B、接触毒物时间C、接触毒物剂量D、毒性强弱E、以上全是2、经典的毒理学研究对象是A、核素B、细菌C、病毒D、各种化学物质E、以上都是3、外源化学物的概念A、存在于人类生活和外界环境中B、与人类接触并进入机体C、具有生物活性，并有损害作用D、并非人体成分和营养物质E、以上都是三、填空1、毒理学研究领域主要分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学2、动物实验的“3R”法分别是优化、减少和取代第二章毒理学基本概念一、名词1、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性：是指化学物引起有害作用的固有的能力。
3、毒物：在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。
4、靶器官：毒物被吸收后随血流到全身各组织器官，但起发挥毒作用的部位则只限于一个或几个组织器官，毒物直接发挥作用的器官称为靶器官。
5、生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应的测定指标。
6、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。
7、效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
8、易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
9、量反应：此类效应的观察结果为计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量的数值表示。
第一章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用一.毒物及
(二)效应生物学标志 效 应 生 物 学 标 志 (biomarker 0f effect) 是指可以测出的机体生理、生 化、行为等方面的异常或病理组织学方 面的改变，可反映与不同靶剂量的化学 物质或其代谢产物有关的健康有害效应 的信息。
效应生物学标志包括早期效应生物学标志 、结构和功能改变效应生物学标志和疾病 效应生物学标志。早期效应生物学标志主 要反映化学物质与组织细胞作用后，在分 子水平产生的改变。结构和功能改变效应 生物学标志反映的是化学物质造成的组织 器官功能失调或形态学改变。疾病效应生 物学标志与化学物质导致机体出现的亚临 床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛 选与诊断。
毒物
活性物质的 有效剂量
毒物存在的
剂型和剂量 靶器官中与 受体相互作用
可吸 收的 毒物
吸收、分布 代谢、排出
出现
效应
毒物作用的三个时相
二.毒性（toxicity）及其分级
毒性是一种物质对机体造成损害的能力。 物质有毒与无毒是相对的，任何一种化合物进 入机体，只要达到一定剂量，均能对健康产生 有害作用。影响毒性的因素：剂量是影响化学 毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：
二非损害作用与损害作用不同非损害作用非损害作用nonnonadverseeffectadverseeffect所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的应在机体代偿能力范围之内不造成机体形态生长发育过程及寿命的改变不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力不影响机体的功能容量的各项指标改变也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高
农用化学品 工业化学品 化工产品 药物及医用化学品 食品添加剂 日用化学品 各种环境污染物 生物霉菌毒素 化学致癌物 军事毒物等
毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身， 最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互 作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划 分为三个时相： 接触相(exposure phase) 毒物动力相(toxicologytic phase) 毒效相(toxic effect phase)
外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体
外源化学物的毒性作用机理毒性作用：是化学物与生物（人或动物）机体相互作用的结果。
毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：（1）化学物因；（2）机体因素；（3）化学物与机体所处的环境条件；（4）化学物的联合作用化学物因素化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。
一、化学结构毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。
有机毒物在这方面表现比较有规律。
例如：1.苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯）抑制造血机能的作用即不明显。
苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。
2.烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。
但碳原子数超过一定限度时（一般为7〜9个碳原子），毒性反而下降（如戊烷毒性作用〈己烷〈庚烷，但辛烷毒性迅速减低=。
3.烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CC14>CHC13>CH2C12>CH3C1。
二、理化性质化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。
例如：溶解度①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。
如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2.分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。
3.挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。
例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。
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3）直接与膜上某些酶发生作用
贯 穿
镶嵌
2 细胞内钙稳态失调
Ca2+ 作为第二信使，沟通细胞之间的信息流通
[Ca2+ ]
[Ca2+ ]
10-7 mol
10-3 mol
静息状态
10-5 mol
兴奋状态
细胞运动、增值、更新、生殖细胞受精
3 共价结合（covalent binding)
血液循环系统——神经系统——激素系统
4 毒作用产生
在外来化合物作用下，如果上述任何一个或多 个环节发生了混乱，并且在器官或组织的功能细胞 总数上达到一定的比例，必将导致可察觉的功能失 常。 包括以肉眼可见的结构损伤或以可测定 的功能 损伤表现出来。
二、毒作用的分子机理
1 对细胞膜的损伤
1）引起膜组成成分及膜蛋白结构的改变 2）膜脂质过氧化
mg/Kg
a:相加作用 s:协同作用
甲LD50 a s
at
at:拮抗作用
乙LD50
mg/Kg
mg/Kg
3）将两化合 物的相应三点 连成三条线， 即等效应线。
甲LD50
乙LD50
mg/Kg
4）然后再各取两化合物的等毒性剂量，求出混合物的
LD50值；再以求出的混合物LD50剂量中两个化合物所 含的实际剂量分别在坐标轴上找到各自的剂量位置， 并由相应剂量点作垂直线，视其交点位置进行联合作 用评定。
又例如，stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为 15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。
五、同种动物间的个体差异
•遗传因素和不同免疫状态
• 年龄 •性别 •机体不同的生理和功能状态 •营养状况
六、接触途径
接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序： 静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉 注射 ＞经口＞经皮肤
3） 功能性或效应性拮抗。
如阿托品治疗有机磷化合物中毒
4 独立作用(indeoendent joint action)
两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其 各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所 引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现
为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
它们在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。 或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变 化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。
二、联合作用的类型 1 相加作用 （additional joint action)
交互作用的各种化合物在化学结构上如为 同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机 体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应 的总和，这种现象即是化合物的相加作用。
受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系。
受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分 受体: 是载有受点的分子实体。 配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。 内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物
受点具有3个功能：
1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子
2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器
如，大部分刺激性气体的刺激作用 具有麻醉作用的化合物
2 协同作用(synergistic joint action)
各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其
联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效
应的总和。 可能原因： 1) 促进吸收速率加快 2) 排出延缓 3) 干扰体内降解过程 4) 体内的代谢动力学过程的改变
第一章 外来化合物的 毒作用机理和影响因素
第一节 外来化合物的毒 作用产生和机理
一、毒作用产生
1 细胞生命活动的特点
1）细胞的定性需求 ——酶的特异性 2）细胞的定量需求 ——化学反应动力学 3）需要一定的时间限制
2 细胞水平生命活动的控制手段
生物膜——酶——反馈抑制机理
3 机体整体水平生命活动的协调控制手段
七、毒物的浓度(稀释度 ） 剂量和作用时间
给药浓度 （给20只小鼠灌胃相同剂量） 1.25%水溶液 5%水溶液 氰化钾 氰化钠
9只死亡
19只死亡
2只死亡
13只死亡
八、环境及气象因素
第三节
外来化学物质的联合作用
பைடு நூலகம்
一、联合作用的概念（joint action)
是指两种或两种以上的外来化合物对机体的
交互作用 。
因此，a+b+ … +n=1
3）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为 联合作用系数。 K=预期的LD50 实测的LD50 国标采用Smyth 法 联合作用系数K 类型
＜0.4
0.4~2.7
拮抗作用
相加作用
＞2.7
协同作用
2 等效应线法
1） 在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出 两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限 2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将 甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；
3 拮抗作用(antagonistic joint action)
各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合 物单独效应的总和。 化合物在体内产生拮抗作用的几种可能形式： 1） 竞争性拮抗。 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结 合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。
2） 化合物间引起体内代谢或转运过程的变化。
三、急性联合作用类型的评定 1 联合作用系数法
1）先测出混合物和各化合物的LD50；
2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出 混合物预期的LD50值； 1
混合物预期的LD50
a
A的LD50
+
b
B的LD50
+… +
n
N的 LD50
A、B、…N a 、 b、n
代表参加联合作用的各化合物；
代表各化合物在混合物中的重量比；
如苯与苯乙烯的经口LD50值相同，即其绝对 毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅 及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较 困难，实际上比苯的危害性为低。
二、化学结构
活性部位——某些功能团， 不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化
受点理论
化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，
酶
外来化合物
核酸
组织蛋白
例：有机磷农药的毒作用机理
氯乙烯与组织蛋白结合形成的“肢端溶骨症”
第二节 外来化合物的毒 作用的影响因素
一、理化性质 1 脂水分配系数
是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率， 即化合物在水溶性与脂溶性间达到平衡时的平 衡常数。
它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄
2 解离度 3 挥发度、蒸气压、分散度
3）产生相应的生物效应
受点的5种特性：
1）受点对配基有立体选择性
2）数量一定，有饱和性
3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合 4）有一定生命周期，可不断更新 5）与配基一般呈非共价的可逆结合
三、纯度和溶剂
四、实验动物的种属差异
如，氯仿经口给予大鼠、小鼠和猴，分别有 80%、60 % 、20 %转化成CO2排出，而人则 主要以原型排出；