慢性阻塞性肺病相关基因位点及后天获得性基因改变

（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ—ｐ，ＴＮＦ—Ｂ），参与调控Ｂ、Ｔ淋巴细胞的
免疫调节和局部炎症反应。研究发现，ＬＴＡ的４个ｔＳＮＰ位 点（ｒｓ２０７１５９０、ｒｓ２２３９７０４、ｒｓ９０９２５３、ｒｓｌ０４１９８１）在不同程度 ＣＯＰＤ患者的分布中存在显著差异，提示ＬＴＡ基因的功能性 ｔＳＮＰ可能影响ＣＯＰＤ患者的严重程度¨…。另外王坚苗¨７］ 的研究发现香烟烟雾诱导的ＣＯＰＤ大鼠外周血和肺部均高 表达ＩＬ一１８，同时其ＩＬ一１８－６０７ Ｃ／Ａ基因多态性与ＣＯＰＤ的易 感性及肺功能的气流受限程度存在显著相关性。 二、ＣＯＰＤ后天获得性基因改变 除基因靶点突变外，后天获得的体细胞突变也是ＣＯＰＤ 发病机制的重要组成部分，后天获得的体细胞突变（微卫星 ＤＮＡ的不稳定）、端粒长度、甲基化位点的ＤＮＡ损害、组蛋白 去乙酰化在ＣＯＰＤ的发病机制中也值得关注。 １．微卫星ＤＮＡ的不稳定：由于外部的环境因素（紫外 线照射、致癌物质、环境污染物／有毒物质、香烟烟雾颗粒）， 也可能是由于复制过程中的错误的发生，人体细胞基因会发 生突变。微卫星ＤＮＡ的不稳定性是体细胞突变的形式，是 指由于复制错误引起的简单重复序列的增加或丢失。在良 性的肺疾病，如ＣＯＰＤ和哮喘的研究中表明体细胞突变的形 式是微卫星ＤＮＡ的不稳定。两者对比研究中，ＣＯＰＤ患者比 哮喘患者体细胞突变的频率更高，同时指出了ＣＯＰＤ特殊微
ｍａｔｒｉｘ
ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ）中中间质胶原酶（ＭＭＰ一１）、明胶酶（ＭＭＰ一 ９）、巨噬细胞弹性蛋白酶（ＭＭＰ一１２）与肺气肿关系最密切。 ＭＭＰ－９启动子的１５６２位点存在着碱基ｃ突变为Ｔ的改变， 这种突变可能影响ＭＭＰ－９基因的表达水平。周敏等呻。对于 南方人群的研究发现，ＣＯＰＤ组该位点碱基Ｔ的比例高于非 ＣＯＰＤ组，具有统计学意义，认为ｃ到Ｔ的突变，促进了 ＭＭＰ－９基因的转录表达增加，加强了降解细胞外基质的能 力，从而导致肺气肿。 在以家族为基础的遗传研究中２号染色体长臂两种基 因也和肺功能和气流阻塞有关：一种丝氨酸蛋白酶抑制剂 （ＳＥＲＰＩＮＥ２）被认为是一个ＣＯＰＤ敏感性基因，可能与烟雾
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
型的分布频率越高，ＣＯＰＤ发生的可能性更高。
ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）是一种以持续的，进行性加重的气流受限为 特征的可以预防和治疗的疾病，是成人中最常见的慢性疾病 之一，其病死率及发病率每年持续上升，到２０２０年可能成为 全世界病死率第三高的疾病…。遗传、免疫及环境三者相互 作用是ＣＯＰＤ发生及发展的主要因素，不同的易感基因靶点 的表达及体细胞的突变，产生了不同的个体遗传易感性。 一、ＣＯＰＤ相关的基因 １．烟草导致ＣＯＰＤ相关基因：ＣＯＰＤ的发病机制可能是 源于免疫机制对有毒物质的应答加强旧。Ｉ。其中以香烟烟雾 最为常见，ＣＯＰＤ一开始由于暴露于香烟烟雾，通过反复的 氧化应激损害影响了肺上皮屏障细胞（１ｕｎｇ
７ｃ在吸烟者和ＣＯＰＤ患者中都下调，并且与ＴＮＦ受体２的 表达增加有关。在吸烟伴或不伴有ＣＯＰＤ的人群中，呼吸道 支气管上皮细胞和肺组织中，ｍｉＲＮＡｓ存在差异性表达，这种 差异表达可能与ＣＯＰＤ的发病机制有潜在的关系，但尚无充 足的依据。 ４．组蛋白去乙酰化：组蛋白乙酰化促进转录因子接入 启动子区促进基因的表达。组蛋白去乙酰化形成了异染色 质并抑制基因的表达。可逆的乙酰化和去乙酰化在调节基 因表达转录中有重要作用。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去 乙酰化酶（ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ，ＨＤＡＣ）包含了两个酶家族来 控制组蛋白乙酰化和去乙酰化的平衡。最近有研究表明组 蛋白的乙酰化在气道疾病中可能起一定作用，尤其是通过炎
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Ｃ＞Ａ位点基因多态性与ＣＯＰＤ遗传易感性相
卫星点与某些ＣＯＰＤ发病机制相关基因（如表面活性剂Ａ、 穿孔蛋白、ＣＤ８、ＴＮＦ）相毗邻¨…。评估ＣＯＰＤ急性发作和后
关。 ＧＳＴ中ＧＳＴ—Ｍ、ＧＳＴ．Ｐ、ＧＳＴ．Ｔ基因多态性与ＣＯＰＤ易感 性关系受到重视。马志明等¨副研究显示长期吸烟人群合并 有ＧＳＴＭｌ纯合缺失基因型更易患ＣＯＰＤ，若同时伴有ＧＳＴＴｌ 的纯合性缺失患ＣＯＰＤ的可能进一步增加。 血红素加氧酶－１（ｈｅｉｎｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ一１，ＨＯ一１）启动子微卫 星多态性的研究中显示ＨＯ．１启动子（ＧＴ）ｎ大量重复序列 可能与大量吸烟人群的ＣＯＰＤ易感性有关，在一定程度上也 可能参与了ＣＯＰＤ的发病机制。同时ＨＯ一１基因启动子微卫 星多态性可作为一种遗传标记用于早期筛查对ＣＯＰＤ易感 的高风险吸烟人群，对于预防ＣＯＰＤ的发展具有重要意义。 ４．炎症介质相关的基因：在ＣＯＰＤ患者气道中的典型细 胞包括巨噬细胞、中性粒细胞及ＣＤ８＋细胞。其中巨噬细胞 是促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子－ｄ（ｔｕｍｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ一０【，
天的遗传的不稳定性的关系，发现频繁急性发作的ＣＯＰＤ患 者遗传缺陷的比率最高。可能是由于急性发作持续炎症及 增加的氧化应激负担影响气．肺屏障系统的细胞成分，导致 了更大的氧化应激ＤＮＡ的损害，最后结果是肺上皮细胞的 体细胞突变¨…。 ２．端粒的长度和ＣＯＰＤ：最近ＣＯＰＤ被认为是肺加速老 化的一种疾病，而衰老的特点是端粒长度的缩短。生殖细胞 端粒酶基因突变，使得端粒酶功能缺陷导致端粒的缩短，在 年龄相关的肺疾病中最常见的临床表现为肺气肿及先天性 肺纤维化，两者常同时存在。随着年龄增长，缺陷的端粒是 一种获得性的特殊的可遗传的特征。其长度在人群之间存 在异质性，同时随着年龄的增长，有缺陷的端粒不断累积。 Ａｌｄｅｒ等四１研究数据表明缩短的端粒是肺气肿大鼠的一个 主要的遗传定子，对于人类，随着年龄的增长，有可能导致其 对于香烟烟雾诱导的肺部疾病，如ＣＯＰＤ等的易患性增加。 有观察者发现ＣＯＰＤ患者循环池白细胞的端粒长度比对照 组的短，可能是由于全身的氧化应激导致，而这与其他慢性 炎症失调疾病和端粒缩短有关是一致的。氧化和抗氧化的 失平衡和端粒缩短之间的关系在ＣＯＰＤ患者中普遍表现出 来。另外，在实验模型上表明端粒的功能失调和衰老的肺血 管内皮细胞导致了ＣＯＰＤ患者的持续的炎症‘２“。 ３．ＤＮＡ的甲基化和微小ＲＮＡｓ：在ＣＯＰＤ的发展过程 中，ＤＮＡ的甲基化被认为是调控促炎基因的表达，促炎基因 启动子的ＤＮＡ的甲基化在气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞中 都能观察到。有事实表明ＤＮＡ甲基化参与ＣＯＰＤ．在ＣＯＰＤ 患者的痰中，ｐ１６基因的启动子被频繁甲基化，而这种异常的 甲基化与吸人大量香烟烟雾有肯定关系心２Ｉ。相应的，“ｕ 等旧纠报告了人工培养的呼吸道上皮暴露在香烟烟雾后全球 遗传表观标记浓度和时间依赖的改变。ＣＯＰＤ中ＤＮＡ甲基 化改变与癌组织中观察到的是相一致的。 微小ＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ），一种非编码ＲＮＡ的亚型，因为其 作为转录后基因的调控者，而被广泛研究，表明它与较多肺 疾病有关。在相关肺疾病（肺癌、哮喘、纤维化和ＣＯＰＤ）的 病理学或者实验模型研究中都报道了特定的ｍｉＲＮＡｓ表达 破坏旧“。Ｖａｎ Ｐｏｔｔｅｌｂｅｒｇｅ等Ⅲｏ的研究结果显示ＭｉＲＮＡｓ
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ
２．蛋白矽抗蛋白酶失衡相关基因：蛋白酶能降解肺组
织的结构蛋白，特别是弹性蛋白，会造成肺组织的损伤和弹 性结构的破坏，最终会导致肺气肿。抗蛋白酶则能抵抗蛋白 酶的降解作用，当两者平衡被打破时，易发展成为慢性阻塞 性肺病，这也是ＣＯＰＤ发病机制的中心环节之一。 Ｏｔ－１抗胰蛋白酶基因（ｃｔｌ．ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ，ＡｒＩＴＩ．）是研究最多且 较明确的相关基因之一，它的等位基因ｚ与Ｏｔ．１抗胰蛋白酶 的遗传性缺陷有关。基制金属蛋白酶（ｍｅｔａｌ
ｃｅｌｌｓ，ＬＥＢＣｓ）。３４１，另外，香烟烟雾使得应激、突变或者衰老 的细胞释放病原体相关分子模式和危险信号，从而激活模式 分子受体（ｐａｔｔｅｒｎ
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＲＲｓ），从而活化固
有免疫细胞（如ＤＣ树突状细胞）。同时，肺组织征募炎症细 胞，活化后释放更多的氧化剂，导致氧化和抗氧化的失衡。 然而值得注意的是，并不是所有的吸烟者都会发生ＣＯＰＤ，这 一现象特别强调了个体遗传易感性及ＣＯＰＤ易感相关基因 靶点。 在全基因组关联研究（ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ
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・综述・
慢性阻塞性肺病相关基因位点及后天获得性
基因改变
张洁如朱慕云
【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；基因位点；基因，后天获得性
中图法分类号：Ｒ５６３ 文献标识码：Ａ
慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ，
相互作用引起的肺损伤有关。另一种是ＡＴＰ依赖的ＤＮＡ解 旋酶（ＸＲＣＣ５），也被认是ＣＯＰＤ的敏感基因一４…。 解整合素一金属蛋白酶３３基因（ＡＤＡＭ３３基因），位于染 色体２０ｐ１３。Ｓａｄｅｇｈｎｅｊａｄ等的研究表明ＡＤＡＭ３３基因中有５ 个ＳＮＰ（Ｑ．１、ｓｌ、Ｓ２、Ｖ．１、Ｖ４）与吸烟的ＣＯＰＤ患者有关，其中 前四个与肺功能下降有关。张伟兵等¨¨研究显示ＡＤＡＭ３３ 基因有４个基因型（他、Ｔ１、Ｓ２、Ｓ１），前三者与吸烟者ＣＯＰＤ 发生相关，不仅如此Ｔ２ＧＧ、Ｔ１ＧＧ还与弥散功能及ＦＥＶｌ下 降有关。 ３．氧化应激相关基因：氧化应激是慢性炎症性疾病如 ＣＯＰＤ的主要发病机制，可以直接损伤肺细胞的ＤＮＡ，尤其 是重复序列的碱基组成或者合并有ＤＮＡ配对修复系统缺陷 时。人体外源性氧化物质通过Ｉ相和Ⅱ相代谢反映是活后 排除，两个反应相的催化酶分别为细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０） 和谷胱甘肽转移酶系（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＧＳＴ），微粒体 环氧化物酶也参与Ⅱ相反应。 ＣＹＰｌＡ２是细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）中的一个重要成 员，其催化活性有明显的个体差异。王利花等¨２１的研究表 明ＣＹＰｌＡ２—１６３Ｃ＞Ａ位点有三个基因型ＡＡ、Ａ／Ｃ、ＣＣ，其中
ＧＷＡＳ）中‘６１，位于４号染色体长臂上的Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（是编码一 系列分泌蛋白的基因家族，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路控制着细胞的 生长与增殖）相互作用蛋白ＨＨＩＰ基因与慢性阻塞性肺病全 身系统症状和急性发作有相关性，ＦＡＭｌ３Ａ基因则与ＣＯＰＤ 患者的肺功能有关但两者与吸烟强度无关。位于１５号染色 体长臂１５ｑ２４－２５区域上编码烟碱型乙酰胆碱受体的候选基 因簇，即尼古丁受体家族ＣＨＲＮＡ３／５与吸烟的ＣＯＰＤ患者的 烟雾强度及肺气肿有关。杜敏‘７１的研究中指出ＣＨＲＮＡ３基 因启动子区的一个遗传突变位点ｒｓ６４９５３０９（Ｔ＞Ｃ）是中国人 群特有，分布频率较高，且与吸烟人群肺部疾病发生关联的 位点。其突变基因型包括三种，即ｒｓ６４９５３０９Ｔｌ＂、 ｒｓ６４９５３０９ＴＣ和ｒｓ６４９５３０９ＣＣ，结果显示ＣＣ型和ｒＩｆＩ’型与 ＣＯＰＤ均有相关性，但前者更明显，但与其严重程度无关，而 ＴＣ型则无相关性。随着吸烟的严重程度的增加，突变基因