试验室做的反应器如何放大到工厂
第六章有机合成反应的工业化放大
放大的根本目的是在工业化装置上实现小试研究的收 率和质量，但实际中常常达不到理想的程度。 “放大效应” 实验室装置与工业化设备的区别。
一、温度梯度、浓度梯度不同 反应过程中的温度效应与浓度效应影响反应的选 择性。 宏观状态上小试研究与工业化没有区别，温度控 制和加料方式相同。 微观状态上，在局部、在温度、浓度上的差异有 时很大，这种差异就是放大效应。这种差异是出现在 局部的、关键点上的。 工业化放大，就是关注并解决关键点上的工业化 与小试研究的差异。
1、吸热反应的温度控制 吸热反应必须有外加热源，外加热源的温度就直接影 响了壁温，反应体系的“过热”就在于壁温。 控制“过热”的惟一方法就是控制夹套的加热介质。
例1：杂环化合物环合反应的工业化放大
环合反应为吸热反应，180℃反应6h，小试收率 60~65%。
工业化过程中不同温度下的环合反应收率 批号 反应温度（℃） 油浴温度（℃） 收率（%） 1 180 230 43 2 180 210 58 3 180 200 66 4 180 190 75
四、温度指示的偏差不同
小试过程中温度计显示灵敏且接近反应液真实的瞬 时温度。 工业化过程中反应釜中的反应液一般需要经过温度 计套管再经导热油，最后才加热温度计，这样的传导过 程导致温度计所示温度比实际温度滞后且升降幅度减小。
反应釜内的实际温度与指示温度
第二节 反应过程的影响因素
一、混合状态的影响 1、简单反应与复杂反应 简单反应不存在副反应，也就不不存在温度效应和浓度 效应，因而不存在放大效应的影响。加料方式、温度高低、 混合方式和状态都没有影响。 对于平衡移动的热力学控制的化学反应，可视为简单反 应。
第三节
小试至中式的过程及要求
一个项目从理论到车间产品，这个过程就是项目研发 的过程，包括小试到中试放大全过程 一、文献 项目开始首先是要大量的相关文献搜索。从文献报道 中找你要的信息，路线情况、原料供应情况、专利情况、 杂质情况、晶型情况等等。清楚之后就要对所获得的信息 进行筛选，选择既合理又不侵犯专利等等集诸多好处于一 身的工艺路线了。
生物反应器的规模放大技术研究
生物反应器的规模放大技术研究在生物工程领域，生物反应器的规模放大是将实验室或小规模的生物技术过程转化为大规模工业生产的关键步骤。
这一过程并非简单地按比例增加反应器的尺寸，而是涉及到一系列复杂的技术问题和挑战。
生物反应器的规模放大旨在提高生产效率、降低成本，并保证产品质量的一致性和稳定性。
然而，从小规模到大规模的转变过程中，许多因素会发生显著变化，如传质、传热、混合效果等。
首先，传质是一个重要的考虑因素。
在小规模反应器中，物质的传递通常较为迅速和均匀，而在大规模反应器中，由于体积增大，物质的扩散距离增加，导致传质效率降低。
例如，氧气的供应对于细胞培养至关重要，如果传质不足，可能会限制细胞的生长和代谢，从而影响产物的产量和质量。
其次，传热也是一个关键问题。
大规模反应器中产生的热量更多，如果不能有效地散去热量，会导致局部温度过高，影响生物反应的正常进行，甚至可能导致细胞死亡或酶失活。
混合效果在规模放大中同样不容忽视。
良好的混合能够确保反应体系中各组分均匀分布，维持稳定的反应环境。
但随着反应器规模的增大，混合难度增加，容易出现浓度梯度和温度梯度，从而影响反应的均一性。
为了解决这些问题，研究人员采用了多种策略和技术。
在传质方面，改进通气方式是常见的方法之一。
例如，采用微泡曝气、膜曝气等技术，可以提高氧气的传质效率。
同时，优化搅拌桨的设计和转速，增强流体的流动和混合，有助于改善传质效果。
对于传热问题，设计高效的热交换系统是关键。
可以采用夹套式、盘管式或外置换热器等方式，增加传热面积，提高散热效率。
此外，选择合适的冷却介质和控制其流速也能对传热效果产生重要影响。
在混合方面，通过模拟和实验研究，优化搅拌桨的类型、数量、安装位置和角度等参数，以实现更好的混合效果。
此外，采用多桨组合、分段搅拌等方式也可以提高混合的均匀性。
除了上述物理因素，生物因素在规模放大中也需要考虑。
不同规模下，细胞或微生物的生长环境和代谢行为可能会发生变化。
有机合成反应的工业化放大
浅谈有机合成反应的工业化放大在参照相关化学工业专业书籍及结合自身工作中的经验，介绍一种有机合成釜式反应器工业化放大的方法。
工业化放大的根本目的是在工业化装置上实现小试的收率和质量,可实际上往往达不到理想的程度。
这种偏差就要求我们要研究实验室装置与工业化设备,根据化学反应阶段，关键在：一、温度梯度、浓度梯度宏观上，工业化的温度梯度和加料方式与实验室相同，似乎温度效应、浓度效应也应完全一致，其实不然。
微观上，受混合状态（滴液未及时分散）不同，温度梯度与浓度梯度（滴液点处局部过浓，局部过热）存在着差异。
也就是说，工业化放大的成败很大程度上取决于滴液点处温度梯度和浓度梯度的解决。
必须解决好以下几点：1、良好的搅拌。
使物料浓度、温度均匀分布。
2、将滴液导流至搅拌直径最大处。
在反应釜内不同位置液体的流速不同，其搅拌直径最大处即是流速最大处，也是混合最佳处。
这就要求我们在滴液口一定要设导流管将滴液引至该处或稍偏外一点。
3、减小液滴，实现好的分布。
小试往往优于工业化放大，这是因为在一定扩散速度的流体中，滴入小液滴较滴入大液滴更容易扩散。
因此在工业化装置中往往采用喷雾的方式滴加液体物料。
4、降低滴液温度减小局部过热。
滴液的温度不高于反应温度，较低的滴液温度能吸收一部分反应放热而减轻局部过热，对于避免因放热反应导致的局部过热是非常重要的措施。
5、反应温度实行低限控制。
对于一个具体的化学反应来说，一般有一个最佳温度控制范围（如-95℃～-85℃），假设滴液点温度高于反应主体温度10℃，如在-85℃处滴加，而滴液点温度却达-75℃（过热了），副反应增加。
若反应主体温度控制在-95℃，滴液点处温度也不过是-85℃，仍处于最佳温度控制范围。
两者相比，反应结果差距甚远。
6、增加滴液中的溶剂量，增加热容，减小局部温度。
设滴液A组分稀释一倍，若对组分稀释一倍，若是一级反应的话，则在滴液点处反应速度也将减小一倍，又由于溶剂增加一倍，则滴液点处的热容也是增加一倍，这样理论上滴液点处的温度应为未稀释前的四分之一倍，因而减小了“过热”的可能和程度。
化工过程的放大与转化
化工过程的放大与转化化工过程是生产出各种化学物质的过程，它们可以是日常生活中所使用的产品、食品添加剂和药品等。
化工工业是全球经济增长的重要组成部分，它为人们提供了各种生活所需的产品，也为发展国家的经济建设做出了重要贡献。
在化工过程中，放大与转化是核心部分。
在实验室内生产出可行的化学反应，但如何将其放大到工业规模，以及如何进行合理的转化，是化工发展的关键所在。
本文将分别对两者进行探讨。
一、放大所谓化工放大，就是将实验室的小规模化学反应放大到工业规模进行生产。
这是化工工业必不可少的环节。
放大的过程需要考虑一些细节问题，例如参与反应的物质的质量、数量、热量和温度等。
因此在进行放大前，需要进行实验室规模的反应研究，根据实验结果对进行规模放大的参数进行调整。
化工放大过程并不容易。
通常情况下，实验室中的反应操作能够掌控、监测，并且方便调整。
但是化工厂的反应则需要面对更多的操作实现问题。
由于大规模反应难以进行监测，关键是在反应的过程中不能接受不必要的损失。
为了避免反应失败，人们通常会使用先进的技术，在反应过程中控制化学反应的阶段性，即使反应不能完成，也不会出现危险性与浪费。
然而，化学反应放大与小规模实验相比，是更多变化和复杂的。
在反应的过程中，需要考虑更多的因素，光满足最佳的参数设置还达不到成功反应的目的。
例如，在进行规模反应时，应选择最适宜的反应时间、温度和介质等，以确保反应过程充分进行，但此外需要考虑到放大过程的物理性质（如流态模式和混合性能）和商业潜力等。
因此，放大过程需要考虑多种因素带来的变化，并确保大规模生产的可持续性和稳定性。
二、转化在化学生产工艺中，化学反应的产物必须被进一步转化为最终产品。
然而，转化过程通常是耗时的，包括低效的过程，会导致损耗、间歇停机、质量不良等问题。
因此，加快转化过程非常重要。
目前的转换技术是在更短的时间内获得更高的产量，同时维持精度和质量。
这是通过创新性生产技术来实现的，通常涉及自动化和过程优化。
生物工程设备第五章 生物反应器的放大与控制
又因为
D ug (VVM ) pL
所以
(VVM )2 ( D1 )23 ( pL2 )
(VVM )1 D2
pL1
QG ug Di2,VL: Di3
第二篇 生物反应设备
第五章 生物反应器的放大与控制
生物反应器的放大过程
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验；
2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件；
3）在大型生产设备中投入生产。
放大的重要性
为生物技术产品从实验室到工业生产的关键。
对一个生物反应过程，在不同大小反应器中进行 生物反应虽相同，但三传有明显差别，从而导致 不同反应器中生物反应速率有差别。
放大倍数实际上就是反应器体积的增加倍数
H1 H2 常数 D1 D2
V2 V1
D2 D1
3
m
所以
H2
1
m3
和
D2
1
m3
H1
D1
H1,H2-模型反应器和放大反应器的高度，m；D1,D2-模型反应 器和放大反应器的内径，m；V1,V2-模型反应器和放大反应器 的体积，m3；
（二）以单位体积液体中搅拌功 率相同放大
ug
60Q0 (273 t) 9.8 104
4
Di 2
273
pL
27465.6(VVM )(273 t)VL Di2 pL
Q0
ug pL Di2 27465.6 (273 t)VL
VVM
ug pL Di2
27465.6 (273 t)VL
（四）以空气线速度相同的原则 进行放大
u g1 u g2
欲使整个生物反应器处于最优条件下进行操作， 必须使反应器中每个细胞都处于最优环境之下， 达到整体优化。
实验室成果转化到实际生产中的问题
（1）过程放大一般经历的阶段（1）实验室研究阶段；（2）小量试制阶段；（3）按预定工艺规模进行概念设计；（4）中试，着重解决概念设计中遇到的问题；（5）编制工艺软件包；（6）按要求的规模进行工程设计；（7）工业装置的建设和投产。
过程放大的方法1.全流程逐级放大一种最为传统的方法是通过从小型试验、稍大规模的试验、中间试验、扩大中间试验，逐级地实现大型工业生产。
这种通过多个试验层次的逐级放大过程必然是耗时费资的。
在过程工业发展的早期，经验放大几乎成了唯一的方法。
过程开发技术发展到今天，纯经验放大显然不大可取了，但对于一些过于复杂的、人们认识甚少的过程，有时还不得不求助于经验放大。
2.数学模拟法放大建立数学模型(一组数学方程)对过程进行描述，并通过不同规模的实验以确定模型的参数，然后通过计算机模拟过程大型化后的各种行为，以确定放大的准则。
这种放大从理论上是合理的，然而事实表明，单纯地用数学模拟法放大的成功例子不多，其原因是：(1)由于实际过程通常极为复杂，而人们对它们的认识往往还不够系统和全面，因而为数学模型的建立带来困难；(2)即使对复杂的实际过程已完全了解，数学模型的建立必须作出不少简化假定，因而为了便于描述，很可能得到了过度简化的模型；(3)实验测定的模型参数的可靠性往往受实验手段的限制和实验过程中噪音的干扰，因此模型参数存在或多或少的不确定性。
由于数学模拟法放大只能适用于人们对过程的认识已相当透彻，参数的测定相当可靠的场合。
随着人们认识水平、测试手段和计算机应用水平的提高，数学模型与计算机相结合，建立全流程的数学模型进行放大，不乏有成功的例子，如低压法甲醇就是一例。
诚然，利用数学模型仍需做一些辅助实验作为补充和验证，但采用数学模拟放大是过程放大最省时省钱的有效方法。
过程放大应注意的问题1. 必须保证设备放大后经济上的合理性和各项指标的先进性及系统调优设备放大以后还必须保证经济上的合理性和各项指标的先进性。
第五章中试放大与生产工艺规程
三、中试放大的前提条件-1
• 1.小试合成路线已确定，小试工艺已 成熟，产品收率稳定且质量可靠。成 熟的小试工艺应具备的条件是：
– 合成路线确定； – 操作步骤明晰； – 反应条件确定； – 提纯方法可靠等。
三、中试放大的前提条件-2
• 2. 小试工艺的考察已完成。已取得小试 工艺多批次稳定翔实的实验数据；进行 了3～5批小试稳定性试验说明该小试工 艺稳定可行。
数学模型的建立
• 合理简化过程，提出物理模型模拟实际过程。 • 对物理模型进行数学描述，得到数学模型。 • 用计算机研究数学模型各参数变化对过程的
影响。 • 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为
基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟的前提和发展方向
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
3）制定生产工艺
• 在大型设备和车间投入生产，试制若 干批号后，制定出生产工艺规程。
• 生产工艺规程
二、中试放大的重要性
一般要经过一个将小型试验放大50～100倍 的中试放大，以便进一步考察研究在一定 规模的装置设备中各步化学反应条件变化 的规律，以解决小型实验所不能解决或未 发现的问题。
为什么要经过中试放大阶段? Answer should be from reasons and aims!
Example-1
• Preparation and purification of chlormethine • Ethanol as solvent • EtOH + Dichloromethane
HO
CH3NH2
O HOAc
N
HO
POCl3, DMF
Cl
生物反应器规模放大的基本原理
反应器放大的目的是增加产量，同时保持相似的产品质量。
这意味着必须跨规模保持相当的细胞特异性生产力、细胞密度和活性以及细胞代谢。
为了实现这一点，尽可能多的操作参数必须保持不变。
在工艺放大过程中，温度、pH、溶氧设定点和补液策略等与规模无关的变量很容易保持不变（表1）。
然而，与规模相关的参数，如搅拌、叶轮叶尖速度、混合时间、雷诺数和通气流速，在整个放大过程中不能同时保持不变。
这是因为它们对搅拌速度、叶轮直径和容器直径具有不同的依赖性。
最终，这些参数会影响运营成本、培养异质性、气体转移特性以及施加于细胞的剪切应力。
从本质上讲，生物反应器的放大涉及多方面的权衡和妥协。
表1 规模无关变量和规模依赖性变量虽然搅拌罐生物反应器的体积功率输入通常保持在10-80 W/m3 的范围内，但其它因素，即混合速度、混合时间、叶轮叶尖速度和雷诺数，根据生产规模的不同而有不同的值。
如（表2）所示，搅拌速度随着规模的增加而降低。
然而，由于叶轮尺寸增加，叶轮叶尖速度和雷诺数遵循相反的趋势。
最后，由于容器直径的增加，混合时间也随着规模的增加而增加。
表2 不同生产规模下规模相关参数的典型值Part1、几何相似性几何相似性通常是用于放大生物反应器的第一个标准。
如果罐直径增加，所有其它长度（罐高度、叶轮直径和叶轮宽度）都会增加相同的比例因子。
一般来说，用于细胞培养的生物反应器罐的高径比(H/D) 对于台式生物反应器为1-2，对于中试和工业规模的生物反应器为2-3。
然而，保持H/D 会影响与表面和体积相关的因素，例如热传递、气体传递和混合。
由于在罐壁上发生热交换，每单位体积的热传递随着体积的增加而减少。
恒定的H/D 纵横比也将显著降低表面积与体积比(Ac/V)，从而降低表面通气对O2和CO2汽提的贡献。
因为气体传输速率的重要性以及对混合速度和气体流速的限制，这对于剪切敏感细胞至关重要。
Part 2、动力学相似性和规模放大标准当所有相关力的比率在不同规模上保持不变时，就会存在动态相似性，从而导致，例如，相似的流场。
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试验室做的反应器如何放大到工厂
一、生物反应器的放大
生物产品的研究开发通常需要经历三个阶段,即实验室阶段、中试阶段和工业化规模阶段。
尽管各个阶段在生物反应器中所进行的生物反应是相同的, 但反应溶液的混合、传质与传热等往往不尽相同, 如何估计在不同规模的生物反应器中生物反应的状态, 尤其是在反应器放大过程中, 维持细胞生长与生物反应速率相似, 这便是生物反应器的放大。
在生物反应器的反应系统中, 存在三个重要过程, 即热力学过程、微观动力学过程和传递过程。
从理论上说前两者与放大无关, 但实际上随着反应器规模的改变, 系统内的动量传递发生变化,尤其是搅拌器对生物细胞的搅拌剪切作用随反应器规模的增大而增强, 不仅影响细胞的分散状态, 如絮凝、悬浮、结成团块等, 而且严重时还会使细胞本身产生剪切损伤作用。
传递过程受系统规模的影响最大, 可以说, 它是反应器放大的核心问题。
传递过程在生物反应器中主要依赖两个因素, 即对流与扩散。
与此有关的次生现象, 即流体的混合、剪切、传质、传热及宏观反应速率等, 在放大过程中都可能是重要的因素。
研究生物反应系统的内在规律及影响因素, 重点解决有关质量传递、动量传递和热量传递的问题, 以便在反应器的放大过程中尽可能维持生物细胞的
生长速率、代谢产物的生成速率, 这便是生物反应器的放大目的。
2生物反应器的放大方法
生物反应器的传递现象与过程受两个机理控制: 对流和扩散。
对于对流传递过程, 其时间常数为:
t f =L / v (4)
式中L ———反应器特征尺寸, m
v———反应溶液对流运动速度, m / s
对于扩散传递过程, 其时间常数为:
t D =L2 /K (5)
式中K———扩散系数
对于生物反应过程, 其反应转化常数为:
t c =C A / r A (6)
式中C A ———基质浓度, mol/m3
r A ———反应速率, mol/ (m3 ·s)
从式(4) 、式(5)和式( 6)可以看出, 反应器经放大后, 传递时间t f 和t D 明显增大, 而反应转化
常数t c 大致维持不变。
显然, 传递过程对反应后的反应器性能有重大影响。
事实上, 小型生物反应器往往表现为反应动力学模式即反应速率控制, 而大型生物反应系统则受传递现象
控制, 其原因是小型反应器的t c > t f (或t D ) , 而大型反应器的t c < t f(或t D )。
在生物反应器中, 直接与流动和扩散有关的过程为: 搅拌剪切、混合、溶氧传质、热量传递和表观动力学(如固定化生物反应器由于微观动力学和扩散作用相结合表现的表观动力学) 。
对于微生物反应系统, 由于生物细胞的生长、适应、延滞、退化、变异以及对剪切敏感等特性, 生物反应器比普通的化学反应器更复杂, 其放大过程难度更高。
理论上, 生物反应过程和生物反应器的开发和设计过程应由下述三个步骤构成, 即:
(1) 在较宽的培养条件下对所使用的生物细胞进行试验, 以掌握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性;
(2) 根据上述系列试验, 确定该生物反应的最优的培养基配方和培养条件;
(3) 对有关的质量传递、热量传递、动量传递等微观衡算方程进行求解, 导出能表达反应器内的环境条件和主要操作变量(搅拌转速N、通气量Q、搅拌功率P g、基质流加速率V 等)之间的关系模型。
然后应用此数学模型, 计算优化条件下主要变量的取值。
但由于生物反应过程的复杂性, 能充分描述生物反应过程的动力学方程异常复杂, 故要求解某些微分衡算方程仍十分困难, 致使很难完全遵循上述理想过程来完成生物反应器的设计和放大。
生物反应器的放大除上述理论方法外, 常用方法还有半理论方法、因次分析法及经验放大法。
1、理论放大法
所谓理论放大法, 就是建立及求解反应系统的动量、质量和能量平衡方程。
如前所述, 这种放大方法是十分复杂的, 目前很难在实际中应用。
但此方法最具系统性又有科学理论为依据。
从理论上来说, 生物反应速率与反应容器的大小及形状无关。
但实际上, 其反应速率受质量传递、动量传递及热量传递等物理过程的影响, 故生物反应不可避免地受反应器类型及三维结构的影响[ 15 ] 。
放大的基本理论基础是相似理论, 而相似理论的基本特点是: 两个反应系统可用同一微分方程描述, 在其一系统中同步存在动力、热量及质量传递和生物化学反应。
对于游离生物细胞的液体悬浮培养的放大过程, 假定小罐和大罐几何相似, 培养液的物理性质如培养基成分、温度、pH 和溶氧浓度等都相同,微生物细胞在反应器中充分分散。
对充分湍流的反应系统而言, 搅拌功率:
P∝n3D5i
泵送速度:
v∝nD3i
式中n———搅拌转速, r /min
D i ———搅拌叶轮直径, m
而生物反应器体积:
V∝D3∝D3i
故液体循环速率和单位体积功耗分别为:
v /V∝n
P /V∝n3D2i
搅拌器叶尖线速度为v tip , 它反映出液体的剪切速度:
v tip∝nD i
显然, 如果反应器放大是采用单位体积液体搅拌功率相等的原则进行, 则搅拌叶尖线速度显然要上升而流体泵速度v tip /V 即搅拌剪切速度就要下降, 随之相应的系统内液体的混合时间就必然增大。
可以预期, 若某一生物反应能用单位体积液体搅拌功率相等的原则成功进行放大, 则此生物反应对搅拌叶轮速度的升高所带来的剪切影响并不敏感, 且混合时间的增大所产生的影响也并不那么重要。
对于许多通气发酵生产, 其产物的相对浓度受单位体积发酵液的搅拌功率或体积溶氧系数的影响, 不论是细菌、霉菌还是酵母, 其目的产物与单位体积搅
拌功率P /V 或体积溶氧系数k La的关系如图5所示。