细胞通讯与细胞信号转导-北京大学

细胞通讯与信号转导北京大学医学部细胞生物学系第一节基本概念第二节膜受体介导的信号转导第三节细胞内受体介导的信号转导信号通路第四节Wnt/β-catenincatenin信号通路第五节细胞信号转导与疾病第一节基本概念一、基本概念1.细胞通讯(cell signaling)：指细胞通过释放信号分子分子，，实现细胞之间实现细胞之间、、以及细胞与其环境之间的信息交流的信息交流。

2.细胞间通讯(cell-cell communication)：特指细胞之间的信息交流之间的信息交流，，即一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。

第一节基本概念一、基本概念3.细胞识别(cell recognition)：以某个细胞为主体，表述对其周围环境的识别表述对其周围环境的识别。

细胞周围的环境包括境包括：：−细胞环境细胞环境：：即其它相邻的自体或异体细胞即其它相邻的自体或异体细胞；；−分子环境分子环境：：包括激素包括激素、、细胞因子细胞因子、、信息素信息素、、营养物营养物、、异物异物、、毒物毒物、、理化因子等理化因子等。

一、基本概念4.信号转导(signal transduction)：细胞外的信号分子通过与相应的受体作用子通过与相应的受体作用，，引发细胞将胞外信号转变为胞内信号的过程号转变为胞内信号的过程。

5.信号转导途径或通路(signaling pathway)：细胞通讯过程中涉及的一系列分子相互作用顺序通讯过程中涉及的一系列分子相互作用顺序。

第一节基本概念二、细胞信号分子三、受体三、受体三、受体三、受体三、受体四、第二信使与信号开关四、第二信使与信号开关四、第二信使与信号开关Signaling by phosphorylation Signaling by GTP-binding protein枢纽性蛋白激酶枢纽性蛋白激酶（（PK ）PKA: cAMP 信号通路PKB （即AKT ）：）：启动启动PI3-kinase 依赖性细胞存活通路PKCs: IP3/DAG/Ca2+ 信号通路等PKD: 即为PKCmuPKG: cGMP 信号通路PKI ：将PKA 的C-亚单位排出细胞核PKR: dsRNA-dependent kinase ，抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成，，参与双链RNA 引起的固有免疫引起的固有免疫。

五、G蛋白G 蛋白蛋白（（Guanine n u cleotide binding proteins, or GTP －binding proteins, or G proteins ）类信号开关：包括单体G 蛋白和三聚体G 蛋白两大类，二者均通过G 蛋白上结合的GDP 交换为GTP 而活化活化，，并通过G 蛋白本身具备的GTP 酶活性将结合的GTP 水解为GDP 而失活。

单体G 蛋白蛋白（（Monomeric g uaninen u cleotide binding proteins ），），又称为小又称为小GTP 酶（s mall GTPase s ）或小G 蛋白蛋白（（s mall G proteins ）。

如：Ras , Ran, Rho , Rac , Cdc42, Arf , EF －Tu.三聚体G 蛋白蛋白（（t rimeric g uaninen u cleotide binding proteins ）。

）。

或称为大或称为大G 蛋白（large G proteins ）。

如：Gs, Gi , Gq .单体G 蛋白蛋白（（小GTP 酶）信号开关的运转特点:GEF (guanine nucleotide -exchange factor): facilitates dissociation of GDP from the Gprotein (故又称为GDP-releasing factors, GRF); and then GTP binds G protein spontaneously, yielding the active form (G pr -GTP). 例子例子：：SOSGAP (GTPase -activating protein): accelerates the hydrolysis of the bound GTP, yielding the inactive form (G pr -GDP GDP).六、蛋白质激酶蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 γ-磷 酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。

− 蛋白质激酶主要有蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶 − 蛋白酪氨酸激酶 − 蛋白丝氨酸/苏氨酸双特异性激酶 蛋白激酶在信号转导中的主要作用有两个方面： − 其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性， − 通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。

第一节 基本概念 第二节 膜受体介导的信号转导 第三节 细胞内受体介导的信号转导 第四节 细胞信号转导与疾病第二节膜表面受体介导的信号转导一、通道偶联受体介导的信号通路 二、G蛋白偶联受体介导的信号通路− cAMP 信号通路 − 磷脂酰肌醇 信号通路三、酶偶联受体介导的信号通路− 受体蛋白质酪氨酸激酶信号通路(即Ras/MAPK信号 通路)二、G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体大而复杂， 为7次跨膜的受体超家族, 成员超过1000个。

其配体分子一般较小，种 类多,包括:− 核苷酸、氨基酸或脂肪酸及其衍生 物、趋化因子、神经递质、光 子 、气味分子 、味觉分子、离子 等，也包括肽类激素、糖蛋白激素 等一些较大分子。

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors: GPCRs）或七次跨膜受体（7TMSRs）或蛇形受 体（serpentine receptors）超家族： 是具有7个跨膜α-螺旋区的膜蛋白，可启动G蛋 白耦联受体介导的信号通路。

广泛存在于各类生物、以及各种人体细胞上，在 人类成员超过1000个。

目前临床使用的、超过50%的药物的作用靶点为 GPCRs。

(一) cAMP信号通路活化顺序：：信号通路的活化顺序ddcAMP信号通路的活化顺序Ligand →Serpentine Receptor→Trimeric G protein →Adenylate cyclase(AC)→cAMP→PKA C-subunit release→PKA C-subunit 转移入细胞核的磷酸化，，使其活化→磷酸转录因子CREB 的磷酸化→PKA 催化催化转录因子化的CREB与CRE (cAMP response element，即结合，，CREB上的磷酸化位点则被转录cAMP反应元件) 结合因子CBP/P300识别基因转录→具有CRE的特定的特定基因转录(二)磷脂酰肌醇信号通路Activated receptor三、酶偶联受体受体酪氨酸激酶( Receptor tyrosine kinases, RTKs )：Ras-MAPK 信号通路蛋白质酪氨酸激酶联系的受体蛋白质酪氨酸激酶联系的受体（（Tyrosine kinase-linked receptors) ：JAK-STAT 通路和整合素参与的Src 介导的信号通路受体丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶：：转化生长因子TGF-β（Transforming growth factor-β) 受体信号通路受体为磷酸酯酶受体为磷酸酯酶：：受体为鸟苷酸环化酶受体为鸟苷酸环化酶：：心钠素受体受体酪氨酸激酶( Receptor tyrosine kinases, RTKs )：受体大多数为单跨膜蛋白受体大多数为单跨膜蛋白，，胞外区与配体结合结合，，胞内区具有激酶活性胞内区具有激酶活性，，可使靶蛋白可使靶蛋白（（包括自身肽链括自身肽链））特定部位的酪氨酸残基磷酸化特定部位的酪氨酸残基磷酸化，，启动酶启动酶（（耦）联受体介导的信号通路联受体介导的信号通路。

广泛存在于真核生物广泛存在于真核生物、、以及各种人体细胞上，人类有超过100个成员个成员。

Dimerization and autophosphorylation of receptor protein-tyrosine kinases Growth factor binding induces receptor dimerization, which results in receptor autophosphorylation as the two polypeptide chains phosphorylate one another.细胞增殖调控的轴心通路细胞增殖调控的轴心通路：：The mitogen -activated protein kinase (MAPK) pathway, 又称为the extracellular signal regulated kinase (ERK) pathway ，故常合写为MAPK/ ERK pathway. 也常常写为也常常写为：：The Ras / MAPK pathway 轴心通路的突变轴心通路的突变：：癌细胞的“邪恶轴心”RAS信号途径Ligand →RTK →Grb2 →SOS →Ras→MAPKKK (Raf, MEKK, etc.)→MAPKK (MEK1, MEK2, etc.)→MAPK (ERK1, ERK2) →转移入细胞核→转录因子(Myc, Elk-1, etc.) 活化→基因转录。