药物毒理学
第一章药物毒理学的原理
2021/5/21
药物是一把双刃剑
毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus (1493~1541年) 曾说：所有物质都是毒物，剂量将 它们区分为毒物和药物。
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也称为整体动物实验，在体动物实验。 严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观
察药物引起的各种功能或形态的变化。 多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家
兔、仓鼠 、狗和猴等。 检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，
哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方 法。
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药物毒理学研究的方法
2021/5/21
相关链接
两位英雄—麦克布里德（澳大利亚） 凯尔西（美国FDA工作人员）
1998年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风 结节性红斑及某些癌症
2021/5/21
药物毒理学的任务
药害事件 — 2.乙烯雌酚与少女阴道癌
药物 乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；
作用 保胎；
体内试验和体外试验各有其优点和局限性， 应主要根据实验目的和要求，采用最适当的 方法，并且相互印证。
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第一节 概述
一、药物毒理学 二、药物毒理学研究目的 三、药物毒理学研究的意义 四、药物毒理学的任务 五、药物毒理学研究的内容 六、药物毒理学研究的方法 七、毒理学的分支学科及相关学科
时间 国家
1937年；
美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准， 采用工业溶剂二甘醇代替酒精；
原因 二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；
危害 肾功能衰竭358人，死亡107人。
药物的毒理学
药物的毒理学一、引言药物的毒理学是一门研究药物在生物体内产生的毒理效应的学科。
药物的毒理学研究有助于我们了解药物的安全性和副作用，并提供指导用于合理用药的方法。
本文将介绍药物的毒理学的基本概念、分类、研究方法和应用。
二、药物毒理学的基本概念1. 药物毒理学的定义药物毒理学是研究药物在生物体内产生的毒理效应以及相关机制的学科。
它主要研究药物对器官、细胞和分子等级上的毒性作用，帮助我们评估药物的安全性和合理用药的方法。
2. 毒性反应的分类按照药物产生的毒性反应不同，可以将毒性分为急性毒性和慢性毒性。
急性毒性指的是短时间内暴露于高剂量药物所产生的剧烈毒性反应，而慢性毒性则是长期接触或低剂量的药物所引起的慢性毒性效应。
三、药物毒理学的研究方法1. 动物实验模型动物实验模型是研究药物的毒性效应的常用手段。
通过在动物体内给予一定剂量的药物，观察动物的生理参数和行为反应等变化，来评估药物的毒性。
2. 细胞实验细胞实验是研究药物对细胞水平的毒性作用的方法之一。
通过将药物加入细胞培养基，观察细胞的形态、细胞周期的改变以及细胞功能等指标来评估药物的毒性。
3. 分子水平研究分子水平研究是研究药物对分子机制的毒性作用的手段之一。
利用现代分子生物学和生物化学技术，可以研究药物与特定分子结构的相互作用，揭示药物的毒性机制。
四、药物毒理学的应用1. 药物安全性评价药物毒理学的研究可以为药物的安全性评价提供依据。
通过了解药物的毒性反应及其发生机制，可以评估药物的安全剂量范围，避免或减少药物使用过程中的副作用。
2. 合理用药指导药物毒理学的研究也可以为合理用药提供指导。
了解药物的药代动力学和毒性机制，可以制定出更合理的用药方案，减少药物的不良反应。
3. 新药开发药物毒理学的研究对于新药开发具有重要意义。
通过对新药的毒性进行评估，可以筛选出毒性较小的候选药物，并为新药的研发提供理论依据。
五、结论药物的毒理学研究是了解药物毒性效应的重要手段，对于药物的安全性评价和合理用药具有重要意义。
药物毒理学的基本原理和技术
药物治疗中不良反应监测与处理
不良反应识别与报告
教育患者识别并及时报告可疑不良反应，建立有效的 不良反应监测体系。
风险评估与预警
对已知不良反应进行风险评估，制定预警措施和应急 预案。
处理措施与持续改进
对发生的不良反应采取适当处理措施，分析原因并持 续改进治疗方案。
06
药物毒理学挑战与未 来发展趋势
特殊毒性试验（致癌、致突变等）
01
致癌试验
通过长期给予动物药物，观察药物是否诱发肿瘤的生长。包括致癌性试
验和促癌性试验。
02
致突变试验
检测药物是否引起基因突变或染色体畸变，通常采用微生物、哺乳动物
细胞或低等动物为试验对象。包括基因突变试验和染色体畸变试验。
03
生殖毒性试验
观察药物对生殖系统的影响，包括对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺
乳等方面的影响。包括一般生殖毒性试验、致畸试验和围产期毒性试验
。
04
药物毒理学在药品研 发中应用
新药发现阶段安全性评价策略
早期毒性筛选
利用高通量筛选技术对大量化合物进行初步毒性评估，以快速排 除潜在毒性化合物。
靶标安全性评估
对药物作用靶标进行安全性评估，预测药物可能对机体产生的不 良反应。
类药性预测
慢性毒性试验方法及评价标准
慢性毒性试验方法
模拟人类长期使用药物的情况，在动物模型上长期给予较低剂量的药物，观察药物对动物的慢性毒性作用。包括 亚慢性毒性试验和慢性毒性试验。
评价标准
慢性毒性试验的评价标准主要包括生存率、生长情况、血液学指标、生物化学指标、组织病理学检查等。通过这 些指标的综合分析，可以对药物的慢性毒性进行分级和评价。
THANK YOU
药物的毒理学和药物过量的急救处理
初步评估与现场处置
迅速识别药物过量症状
如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、昏迷等。
评估患者生命体征
如呼吸、心率、血压、体温等。
了解患者用药史
包括药物种类、剂量、用药时间等。
现场安全措施
确保患者安全，避免意外伤害。
呼吸循环支持治疗
01
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03
04
保持呼吸道通畅
清除口腔异物，保持头部后仰 。
吸氧
给予高流量氧气吸入，改善缺 氧症状。
研究对象
包括各种化学物质，如药物、农 药、工业毒物等，以及它们对生 物体（包括人类）的毒性作用。
药物毒性作用机制
药物对生物膜的破坏
药物可通过破坏生物膜结构，导致细 胞内外物质交换紊乱，进而引起细胞 死亡。
药物对酶系统的干扰
药物对DNA的损伤
某些药物可直接或间接损伤DNA，导 致基因突变或染色体畸变，进而诱发 癌症等疾病。
药物的毒理学和药物过量的急救处 理
contents
目录
• 药物毒理学概述 • 药物过量危害与原因分析 • 常见药物过量类型及临床表现 • 急救处理原则与方法探讨 • 案例分析：成功救治经验分享 • 总结回顾与展望未来发展趋势
01
药物毒理学概述
毒理学定义及研究对象
毒理学定义
研究外源性化学物质对生物体的 危害及其作用机制的学科。
THANKS
感谢观看
非苯二氮䓬类药物（如佐匹克 隆）过量可能导致类似症状， 但一般较苯二氮䓬类药物轻。
巴比妥类药物过量可引起深度 昏迷、呼吸循环衰竭等严重症 状。
心血管系统药物过量
降压药过量可能导致低血压、休克、心律失常等。 强心苷类药物（如地高辛）过量可引起恶心、呕吐、心律失常、黄视、绿视等。
药物毒理学研究
中草药毒性评价模型、方法及某些特殊问题的研究
生物制品毒性（尤其是免疫毒性）评价方法的建立和认证
精神依赖性药物诱发行为致畸的机制研究。
5．科学评价，重视毒代动力学研究
首先应对我国使用量较大的药物开展毒代动力学模型的研究，并建立相应的血药浓度化学分析方法。在此基础上进行毒代动力学评价的标准化、规范化研究；确定适当的动物数量、受试物种数量、生物分析方法和毒代模型。国内有些新药评价单位已有开展药物毒代动力学研究的经验，并具备相应的配套实验设备及计算机模型拟合软件；若与新药毒性评价、新药开发研究相结合，相信会提高我国药物毒理学的整体发展水平。此外，我国中草药资源丰富，如何开展某些中草药活性成份的毒代动力学试验，建立相应的血药浓度分析方法并提高分析结果准确度也是一项值得进一步研究的课题。
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2药物毒理学研究对象从群体转向个体
患者对药物反应的个体差异是由于个体在药物处置过程中的生物大分子，如药物代谢酶（DMF）、药物转运体、药物靶分子及DNA修复酶的遗传差异及用药时某些环境和生理因素各不相同造的。
遗传药理学（pharmacogenetics）主要研究药物毒性反应个体差异形成的原因和机制，用以指导未来药物合成和临床应用。其研究重点为药物毒性反应个体差异的遗传基础及与毒性反应易感性相关的生物学标记物。由于患者间在药物处理过程中存在非常大的遗传差异，导致药物在体内的代谢酶、遗传损伤的修复、甚至药物的作用靶点也各不相同，最终导致在患者中疗效和毒副作用千差万别。因此在临床用药及进行药物安全性评价时，临床医师及毒理学家所关注的对象也不应为某一群体，而是单个的患者。临床用药应向个体化用药（individualized medicine）的方向发展。遗传药理学家通过药物毒副反应发生机制的研究找出其相关的基因型及表现型，并通过生物学标志物筛选出发生毒副反应的高危人群或个体，供医师临床用药时参考和决策。
《药物毒理学》复习要点
许老师复习重点一、名词解释：1、药物毒理学：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
2、毒物：指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质。
3、终毒物：是指与内源性靶分子反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质4、治疗指数：药物的LD50和ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index,TI），用以表示药物的安全性.TI= LD50/ ED50此值越大越安全.但仅仅用TI来判断两个药物的安全性并完全可靠（参见P4)5、毒性反应:在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时对机体的危害性的反应.如异烟肼－肝损伤；氯霉素－灰婴综合征等.6、毒代动力学(TK）：运用药代动力学的原理和方法,定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点，进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
7、半数致死量（LD50）：指化学物质能引起50%动物死亡的剂量.8、安全范围(MOS）：LD5和ED95 的比值，称作安全范围。
MOS=LD5/ED95越大越安全9、最大耐受量（MTD):又称最大耐受浓度，指药物在除急性毒性动物实验外的实验(短期重复实验、亚慢性毒性试验、慢性毒性实验）中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度.10、停药反应：长期用药因减量太快或突然停药时引起的不良反应，包括“反跳现象"(原病复发或加重）及“停药症状”(病人出现一些原来疾病没有的症状）.11、镇痛剂肾病：非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”.二、简答题1. 药物毒理学的基本目的是什么？❑指导临床合理用药❑指导药物合成❑降低药物的毒副作用❑减少因毒性导致的新药研发失败2、药物(毒物)在组织中的储存部位有哪些?举例说明。
1-3-药物毒理学绪论
第一章药物毒理学绪论药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。
✹是研究药物对生命有机体有害作用的科学✹是毒理学的分支学科之一✹是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。
第一节毒理学概述毒理学 (toxicology) ：传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。
一、毒理学简史:(一)古代与中世纪毒理学✹萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。
✹最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。
✹公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。
✹我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。
如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。
(二 )启蒙时代毒理学✹产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学✹产业革命后(19世纪)工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学(三 )现代毒理学✹二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。
✹ 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。
✹ 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强✹ 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。
1.现代毒理学特点：✹研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。
✹研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。
药物毒理学
第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。
2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。
3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。
4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。
6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。
7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。
9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。
11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。
12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。
13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。
14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。
15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。
16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。
18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。
19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。
20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。
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药物毒理学
一•名词解释
药物毒理学(drug toxicology):是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
毒物：通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。
毒
素：一般指天然存在的毒性物质。
变态反应：是一类免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生反应，也称过敏反应。
急性毒性实验(acute toxicity)是指机体一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒反应，甚至引起死亡。
P120遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen)：大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。
因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为遗传毒性致癌物。
非遗传毒性致癌物(nongenotoxic carcinogen)：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相矢基因的转录与翻译，促进细胞的过度增值，其并不直接作用于遗传物质，故称非遗传毒性致癌物。
P128致畸性：指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如
(先天性缺陷)的特征
P129致畸指数：指药物对母体的半数致死量与最小致畸剂量之比，
通过试验获得。
P突变(mutation ):是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性
改变。
P137心理依赖性(psychological dependenee)指使用某药物后能产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性或连续性用药的欲望，产生钱婆性用药行为，以获得满足或避免不适感。
生理依赖性(physiological dependenee):是指反复用药后，机体调
整内稳态而出现一种新的平恒状态，处于适应态的病人需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破，将出现戒断综合征。
微核(micronucleus )是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称为微核
二、填空题沙利度胺药害事件导致胎丿L畸形属于遗传毒性和发育毒性描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性
会判断量反应和质反应：量反应：毒性效应强弱呈连续增减的变量,如：血压的升降。
质反应：有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳性等表示。
P4药物不良反应包括：副作用、毒性反应(含特殊毒性)、后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应等
P药物对肝脏损伤的类型：肝细胞死亡、脂肪肝、小管胆汁淤积、肝-纤维化、血管损伤、胆道损害、过敏性肝炎、肝肿瘤
P29微泡脂肪变性与四环素丙戊酸钠、水杨酸盐、治疗免疫缺陷病毒感染的抗病毒核昔类似物有矢大泡脂肪变性与乙醇等有尖
P36尿排出速率的三个过程：肾小球过滤、肾小管重吸收和肾小管分
泌
P61药物对神经系统毒性按神经毒性靶器官作用类型分为：神经元损害、轴索损害、髓鞘损害和影响神经递质功能
P65药物对神经系统损害按损害部位和功能障碍可分为脑损實和櫃裡
异常、脑神经损害、脊髓损害和神经肌肉损害等
P39药物对肾脏损伤的评价：
1肾小球滤过率：肌昔和血清尿素氮
2肾血流量
戒毒治疗包括脱毒、预防复吸和回归社会三方面
三、问答题
P6新药的临床前安全性评价的目的主要是：
1发现中毒剂量
2发现毒性反应
3确定安全范围
4寻找毒性靶器官
5判断毒性的可逆性
P24肝小叶1、2、3带的特点：
1带肝细胞抵御有害因素的能力最强
2带肝细胞营养、代谢和再生能力部位3带具最强的解毒作用
P26对乙酰氨基酚怎么引起肝细胞坏死的？
对乙酰氨基酚经微粒体P450生物转化后，生成活性代谢产物
NAPQI （N乙酰对苯醍亚胺）
P33药物对肝脏损伤的评价
1肝脏毒性综合征
2形态评价
3血液实验
P36药物对肾脏损伤的类型：
1急性肾功能衰竭
2慢性肾功能衰竭
3毒性刺激的适应症
P39药物对肾脏损伤的评价：
1肾小球滤过率：肌背和血清尿素氮
2肾血流量
急性毒性实验的主要目的：
1求出药物对一种和几种实验动物的致死量，已初步估计药物对人类毒害的危险性。
2阐明药物急性毒性的剂量和中毒特性
3研究中毒或发病及可治愈情况，为临床研究急救治疗提供依据。
4为长期毒性试验及致突变试验选择剂量提供依据。
急性毒性实验中其他常用试验方法
1最大给药量法测定
2近似致死剂量法
3固定剂量法
4上下法
5累计剂量设计法。