Hedgehog信号对骨髓间充质干细胞成软骨细胞分化的调控
Shh在雷奈酸锶促进骨髓间充质干细胞成骨分化过程中的作用_靳思思
液蛋白 （ bone sialoprotein，BSP） 、ALP 和 骨 钙 素 （ osteocalcin，OCN） 等［2-3］，其中，Ｒunx2 特异性表达于成 骨细胞，是启动成骨作用的一个关键的转录因子［4］。 成骨细 胞 来 源 于 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 （ bone marrow
Байду номын сангаас
ALP 活性增高，钙结节形成增加。Sr（ 0． 1 ～ 5 mmol / L） 作用 BMSCs 7 d，可明显促进 Shh 和 Ｒunx2 蛋白的表达，且
Shh 蛋白在 1 mmol / L Sr 作用时表达最多，而 Ｒunx2 在 3 mmol / L Sr 作用时表达最多。1 mmol / L Sr 作用 BMSCs 不同
中国病理生理杂志 Chinese Journal of Pathophysiology 2014，30（ 1） ： 159-164 ［文章编号］ 1000-4718（ 2014） 01-0159-06
·159·
Shh 在雷奈酸锶促进骨髓间充质干细胞 成骨分化过程中的作用*
靳思思1，2 ， 胡洁芬1，2 ， 吴 文2△
Sonic Hedgehog（ Shh） 属于 Hedgehog 家族成员，
研究对象，根 据 不 同 实 验 需 要 将 细 胞 种 植 于 培 养 皿 或培养板中，待细胞融合至 80% ～ 90% 融合后加入 含不同药物浓度的成骨诱导液 （ 含 10% 胎牛血清、 1 × 10 － 8 mol / L 地塞米松、10 mmol / L β-甘油磷酸钠 和 50 mg / L 抗坏血酸的 DMEM / F12 培养液） 培养。 2． 3 ALP 活性检测 选取第 3 代细胞 1 × 1011 / L 密
表没食子儿茶素没食子酸酯在干细胞增殖及成骨分化作用中的研究现状
表没食子儿茶素没食子酸酯在干细胞增殖及成骨分化作用中的研究现状梅宏翔;张懿丹;张城浩;刘恩言;陈昊;赵志河;廖文【摘要】表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是茶叶中多酚类化合物的主要组成部分.近年来许多研究证明,作为一种抗氧化剂,EGCG能够参与调节多种生命过程,在抗炎以及抑制肿瘤生长等方面都具有重要作用.流行病学调查和动物实验都证实,EGCG能够抑制牙周炎及其引起的骨质流失,是牙周治疗的潜在辅助治疗药物.由于兼具抗炎和促成骨功能,EGCG在骨质缺损修复的组织工程材料改性中也具有极大的潜力.本文就EGCG对干细胞的增殖及成骨分化的作用机制进行综述,并总结其作为组织工程材料的优劣,为EGCG在牙周炎辅助治疗药物和骨组织工程材料等方面的研究与应用提供理论依据.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2019(046)004【总页数】6页(P431-436)【关键词】表没食子儿茶素没食子酸酯;增殖;成骨分化;组织工程【作者】梅宏翔;张懿丹;张城浩;刘恩言;陈昊;赵志河;廖文【作者单位】口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医学院成都 610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医学院成都 610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院正畸科成都 610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医学院成都 610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医学院成都 610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院正畸科成都 610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院正畸科成都 610041【正文语种】中文【中图分类】Q254牙周炎是常见的口腔疾病之一，能够破坏牙齿支持组织（包括牙槽骨和牙周膜），最终导致牙齿脱落[1]。
Hedgehog信号通路与多发性骨髓瘤耐药性的评述
6比6创劳动竞赛活动方案活动名称：6比6创劳动竞赛活动方案一、活动背景：为了增强员工之间的团队合作意识、提高工作效率，激发员工的潜能，营造积极向上的工作氛围，公司计划举办一次创劳动竞赛活动。
此次活动旨在通过6比6的团队对抗形式，促进员工间的合作、竞争与成长，提高员工的工作素质和团队凝聚力。
二、活动目标：1.增强团队意识：通过竞赛活动，让员工深刻感受到整个团队的重要性，增强员工间的合作意识和团队凝聚力。
2.激发工作热情：通过竞争激励，调动员工的工作热情和潜能，提高员工的工作效率和质量。
3.提升工作技能和能力：通过活动的实践性，让员工在实际工作中学习、锻炼和提高自己的工作技能和能力。
三、活动内容：1.活动时间：本次活动计划为期15天，具体时间为XX年XX月XX日至XX年XX月XX日。
2.参赛人数：共分为6个小组，每个小组由6名员工组成。
3.活动流程：3.1 报名阶段：- 公司通过内部通知，宣布创劳动竞赛活动的举办，并征集参赛小组。
- 员工可以自由组队报名，每个小组需至少有6名参赛成员，报名截止时间为XX年XX月XX日。
3.2 筹备阶段：- 小组成员确定后，每个小组负责选出一名队长，队长负责协调和组织小组成员准备工作。
- 小组成员需要根据活动要求，制定详细的工作计划和分工，并将计划提交给组委会。
- 组委会根据小组提交的计划，对计划的科学性和可行性进行评审，给出意见和建议。
- 小组按照组委会的评审意见，完善工作计划。
3.3 比赛阶段：- 活动正式开始后，每个小组根据自己制定的工作计划，按时完成各项任务。
- 组委会将根据工作计划的制定情况和任务完成情况，对每个小组进行及时的评分和排名。
- 每个小组的工作成果将由组委会专家评审，并给出评价意见和建议。
- 同时，每个小组也要对其他小组的工作成果进行评审，以促进相互学习和进步。
3.4 结果评选和颁奖仪式：- 比赛结束后，组委会将根据小组的综合评分和评审意见，确定获奖小组。
Hedgehog信号对骨髓间充质干细胞成软骨细胞分化的调控
Hedgehog信号对骨髓间充质干细胞成软骨细胞分化的调控软骨内成骨是骨髓间充质干细胞主要成骨方式，其主要通过软骨的形成与退化、骨组织逐渐替代软骨组织等方式成骨。
而Hh信号转导通路的异常激活与多种骨关节软骨慢性退行性疾病相关。
骨髓间充质干细胞成软骨分化虽然各信号通路都可以单独起作用，但是其是一个复杂的过程，共同发挥调控作用更为重要，本文主要对Hh信号对骨髓间充质干细胞成软骨细胞分化的调控进行了分析。
Hedgehog（Hh）基因编码的蛋白质前体金疯子内裂解、脂质化等形成含有N末端和C末端的多聚体，包括Sonichedgehog、Indianhedgehog、Deerthedgehog三种同源基因，其中N末端具有传递信号的功能。
在细胞膜上，Hh信号转导通路的手提为Smoothened和Patched，其中前者是信号通路激活所必需的受体之一，为特殊的7次跨膜蛋白；后者对信号通路起负性调节作用，为12次跨膜蛋白。
Hh配体形成后可作用于相应细胞膜受体。
如果没有配体存在，前者转录激活因子Gli蛋白，通过结合后者来抑制其活性，并与微管结合蛋白形成复合体并附着在微管上无法进入细胞核，最终Gli被蛋白酶分解，逐渐被蛋白激酶A磷酸化。
分解的产物可抑制细胞核中Hh靶基因的转录，是一种转录抑制因子。
当存在编码Hh配体，Hh解除其对Smo的抑制，配体会与Ptc受体结合，释放的Smo与Co2、Fu结合形成复合物，从而抑制Gli的分解，抑制PKA活性，能够激活相应的Hh靶基因，使完整的Gli进入细胞核。
一、Hedgehog信号与骨髓间充质干细胞成软骨组织分化和发育1、Indianhedgehog（Ihh）调控软骨细胞分化根据相关研究发现，软骨细胞肥大化是软骨内骨化过程中的关键步骤，Ihh在BMSC增殖和成软骨分化过程中，具有调控作用，通过甲状旁腺激素相关蛋白途径，能够调节软骨细胞分化，通过与PTHrP形成负反馈轴来影响软骨分化，PTHrP再作用于效应细胞膜受体甲状旁腺激素受体，从而使其保持增殖状态，抑制局部区域内软骨细胞持续肥大。
尿酸通过上调PLCβ3促进人骨髓间充质干细胞的成骨分化演示课件
02
PLCβ3与成骨分化的关系
PLCβ3的结构和功能
PLCβ3的结构
PLCβ3是一种磷脂酶Cβ家族的成员，由多个结构域组成，包括PH结构域、EF手结构域、X-Y连接区 、C2结构域和催化结构域。
PLCβ3的功能
PLCβ3在细胞信号传导中起重要作用，能够水解膜上的磷脂酰肌醇，生成第二信使DAG和IP3，从而 激活蛋白激酶C（PKC）和钙离子信号通路。
引言
研究背景和意义
尿酸与骨代谢关系
尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，近年来研究发现其与骨代谢密切相关，但具体机制尚 不明确。
人骨髓间充质干细胞（hMSCs）在骨再生医学中的应用
hMSCs具有多向分化潜能，可向成骨细胞、脂肪细胞等分化，是骨再生医学的重要种 子细胞。
PLCβ3在成骨分化中的作用
PLCβ3是一种磷脂酶Cβ亚型，参与细胞内信号传导，已有研究表明其在成骨分化过程 中发挥重要作用。
PLCβ3作为骨质疏松治疗靶点的可行性分析
要点一
PLCβ3在成骨分化中 的作用
PLCβ3是一种磷脂酶Cβ亚型，参与细 胞内信号传导。研究表明，PLCβ3在 成骨细胞的分化和功能中发挥重要作 用，通过调节成骨相关基因的表达和 细胞骨架重排等机制促进成骨分化。
要点二
PLCβ3与骨质疏松的 关系
在骨质疏松患者和动物模型中， PLCβ3的表达和功能通常受到抑制。 通过上调PLCβ3的表达或活性，可以 恢复成骨细胞的正常功能，增加骨密 度和质量，从而治疗骨质疏松。
采用RT-PCR和Western blot等方法检测 PLCβ3的mRNA和蛋白表达水平。
成骨分化相关指标检测
信号通路研究
通过碱性磷酸酶（ALP）活性测定、矿化结 节形成等实验评估hMSCs的成骨分化能力 。
Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞的调控作用
DOI：10.3969/j.issn.1674-2591.2020.06.010•综述・Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞的调控作用张玲莉，杜玉香，叶长林［摘要］骨髓间充质干细胞具有分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等多种细胞的潜能，对骨发育和骨的稳态维持至关重要。
Hedgehog分泌信号在多种组织器官形成和疾病过程中具有重要调控作用。
本文通过查阅国内外文献，主要综述Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞三向分化的调控作用，在骨相关疾病中Hedgehog信号通路的研究进展，以及通过不同干预手段介导Hedgehog信号通路对骨髓间充质干细胞的影响，为进一步的研究提供思路。
［关键词］Hedgehog信号通路；骨髓间充质干细胞；成骨分化中图分类号：R681；R394.2文献标志码：ARegulations of Hedgehog signaling pathway on bone mesenchymal stem cellsZHANG Ling-H,DU Yu-xiang,YE Chang-Un,School of Kinesiology,Shanghai University of Sport,Shanghai200438,China[Abstract]Bone mesenchymal stem cells can differentiate into osteoblasts,chondrocytes,adipocytes and other cells，playing a vital role in bone development and maintenance of bone homeostasis.Hedgehog signaling is involved in the different process of organ formation and diseasese progress.This paper mainly summarized the regulation effect of Hedgehog signaling pathway on bone mesenchymal stem cell differentiation and the research progress of Hedgehog signaling pathway in bone-related diseases，as well as intervention methods targeting Hedgehog signaling pathway，providing ideas for further research.[Key words]Hedgehog signaling pathway；bone marrow mesenchymal stem cells；osteogenic differentiation在发育过程中分泌信号分子在细胞命运决定和器官形成过程中起关键作用，其中Hedgehog (Hh)家族的分泌蛋白是研究最广泛的信号通路之一，在包括精子、神经、肌肉和骨骼等多种组织器官形成和稳态维持等方面具有重要作用。
Sonic Hedgehog信号通路在心血管系统疾病中的研究进展
Sonic Hedgehog信号通路在心血管系统疾病中的研究进展张苑;张伟伟;陈磊磊【摘要】Sonic Hedgehog(Shh)在Hedgehog家族中表达最为广泛,Shh信号通路存在于多种动物体内,Shh信号通路对调节心肌细胞发育、心血管系统形成、细胞分化、组织损伤后修复、组织再生等过程发挥重要作用,其异常激活参与多种肿瘤细胞的发生过程.近年来研究发现,Shh信号通路不仅参与胚胎时期的心肌细胞发育、心血管系统形成,也可促进心肌细胞/血管再生、招募内皮祖细胞移位至损伤区域、减少再灌注心律失常,对缺血缺氧后心肌细胞的保护起关键作用.总结Shh信号通路转导机制及其在心血管系统疾病中发挥的作用,有望为先天性心脏病的修复以及缺血性心脏病的分子靶向治疗提供新思路.%Sonic Hedgehog(Shh)is the most widely expressed in the Hedgehog family,Shh signaling pathway exists in a variety of animals,and the Shh signaling pathway plays an important role in regulating myocardial cell development,cardi-ovascular system formation,cell differentiation and tissue repair after injury and tissue regeneration process,and its abnormal activation occurs in a variety of tumor cells.In recent years,studies found that Shh signaling pathway not only participates in embryonic cardiac development,the cardiovascular system formation,but also can promote myocardial cell regeneration, recruit vascular/endothelial progenitor cell to injury sites,reduce the displacement of reperfusion arrhythmia,and protect myocardial cells after hypoxia ischemia.Summary of the mechanism of Shh signaling pathway and its role in cardiovascular diseases,is expected to provide a newapproach for the repair of cardiovascular disease and the molecular targeted therapy of ischemic cardiac disease.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)020【总页数】7页(P3989-3994,4000)【关键词】Shh;心血管系统疾病;心肌细胞【作者】张苑;张伟伟;陈磊磊【作者单位】南京医科大学第一附属医院心内科,南京210029;南京医科大学第一附属医院心内科,南京210029;南京医科大学第一附属医院心内科,南京210029【正文语种】中文【中图分类】R541.1;R541.41980年Nusslein-Volhard和Wieschaus[1]发现了调节果蝇体节极性的Hedgehog基因。
Indian+hedgehog信号通路与骨关节炎相关性的研究进展
不充分，最重要的是有致畸陛而止步临床‘３“”。。因此寻找一种
安全的可临床应用的Ｉｈｈ通路抑制剂成为其临床转化的难点。 ＩＰＩ一２６９６０９是一种Ｃｙｃｌｏｐａ—ｍｉｎｅ衍生物，它的酸稳定性及 水溶性更好，在抑制Ｉｈｈ通路方面更具潜力ｐ…；ＩＰＩ一９２６是 ＩＰＩ一２６９６０９的同类异构体，它的选择性更好、代谢更稳定，也具 有很大的潜力，已作为ｈｅｄｇｅ—ｈｏｇ信号通路抑制剂进入治疗肿 瘤的Ｉ期临床试验旧…。 依普黄酮，又名异丙氧基异黄酮，是一种人工合成的异黄 酮类植物雌激素，进人人体后可增加雌激素的作用进而治疗骨 质疏松ｍ Ｊ。１９８３年依普黄酮在日本被批准为骨质疏松症的治 疗药物后已在很多国家上市。２０１０年Ｌｉｐｉｎｓｋｉ等。４１。用小分子 筛选法，对４ ２４０种复合物进行筛选，发现依普黄酮可以在Ｉｈｈ 通路的Ｐｔｃｈｌ下游、Ｇｌｉｌ上游，即Ｓｍｏ水平抑制Ｉｈｈ通路。可见 依普黄酮除了有雌激素替代作用外，还可能通过抑制Ｉｈｈ通路 在ＯＡ的治疗中发挥作用。 三、展望
ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路可能通过促进软骨细胞肥大样
变，从而参与了ＯＡ的发病过程。针对Ｉｎｄｉａｎ ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通 路的阻断剂可能成为治疗ＯＡ的治疗靶点。以上近年来发现的 少数细胞毒性较小的Ｉｎｄｉａｎ ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路抑制剂，如可达 到抑制软骨细胞肥大、关节软骨退行性变进而治疗ＯＡ的目的， 则具有重要的临床意义。在不远的将来，寻找更多且不良反应 少的Ｉｎｄｉａｎ ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路抑制剂将有望为ＯＡ的治疗带来 全新突破。 参考文献
１．Ｉｎｄｉａｎ
１．软骨细胞中的Ｉｎｄｉａｎ ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路：在前肥大软骨 细胞中，ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路的激活始于活化的Ｉｈｈ蛋白的产生。 活化的Ｉｈｈ蛋白是由ｌｈｈ蛋白经过自我催化分解而产生的一种 胆同醇化氨基末端信号片段（ＨｈＮ）。随后，活化的ｌｈｈ蛋白 ＨｈＮ通过棕榈化而固定到细胞膜上。ＨｈＮ从细胞膜的释放依 赖于派送蛋白（Ｄｉｓｐ），一种结构上类似于Ｈｈ蛋白受体碎片蛋 白（Ｐｔｃ／Ｐｔｃｈｌ）的１２次跨膜蛋白’。 大量研究表明，软骨细胞表面分泌两种特殊的Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信 号通路膜蛋白，包括具有１２次跨膜结构的Ｐｔｃｈｌ和具有７次跨 膜结构的平滑蛋白（Ｓｍｏ）。当缺乏Ｉｈｈ蛋白时，Ｐｔｅｈｌ抑制Ｓｍｏ 的活性，后者通过蛋白酶切作用使通路下游的锌指转录因子ｃｉ 的ｃ末端形成一个转录抑制区，抑制细胞核内下游基因的表 达。当活化的Ｉｈｈ蛋白含量增高并与Ｐｔｃｈｌ结合后，即可解除 Ｐｔｃｈｌ对Ｓｍｏ的抑制作用，激活Ｈｈ通路，从而使完整的ｃｉ片段 进入细胞核，发挥转录激活子的作用，增强目的基因的转录表 达水平】８。下游的ｃｉ家族在脊柱动物体内存在３个亚型，即 Ｇｌｉｌ、Ｇｌｉ２和Ｇｌｉ３。其中Ｇｌｉｌ的功能相对简单，主要作为转录启 动子存在，Ｇｌｉ一１含量增高主要提示Ｈｈ通路激活；而Ｇｌｉ２和
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Hedgehog信号对骨髓间充质干细胞成软骨细胞分化的调控
软骨内成骨是骨髓间充质干细胞主要成骨方式，其主要通过软骨的形成与退化、骨组织逐渐替代软骨组织等方式成骨。
而Hh信号转导通路的异常激活与多种骨关节软骨慢性退行性疾病相关。
骨髓间充质干细胞成软骨分化虽然各信号通路都可以单独起作用，但是其是一个复杂的过程，共同发挥调控作用更为重要，本文主要对Hh信号对骨髓间充质干细胞成软骨细胞分化的调控进行了分析。
Hedgehog（Hh）基因编码的蛋白质前体金疯子内裂解、脂质化等形成含有N末端和C末端的多聚体，包括Sonic hedgehog、Indian hedgehog、Desert hedgehog 三种同源基因，其中N末端具有传递信号的功能。
在细胞膜上，Hh信号转导通路的手提为Smoothened和Patched，其中前者是信号通路激活所必需的受体之一，为特殊的7次跨膜蛋白；后者对信号通路起负性调节作用，为12次跨膜蛋白。
Hh配体形成后可作用于相应细胞膜受体。
如果没有配体存在，前者转录激活因子Gli蛋白，通过结合后者来抑制其活性，并与微管结合蛋白形成复合体并附着在微管上无法进入细胞核，最终Gli被蛋白酶分解，逐渐被蛋白激酶A磷酸化。
分解的产物可抑制细胞核中Hh靶基因的转录，是一种转录抑制因子。
当存在编码Hh配体，Hh解除其对Smo的抑制，配体会与Ptc受体结合，释放的Smo与Cos2、Fu结合形成复合物，从而抑制Gli的分解，抑制PKA活性，能够激活相应的Hh靶基因，使完整的Gli进入细胞核。
一、Hedgehog信号与骨髓间充质干细胞成软骨组织分化和发育
1.Indian hedgehog（Ihh）调控软骨细胞分化
根据相关研究发现，软骨细胞肥大化是软骨内骨化过程中的关键步骤，Ihh 在BMSC增殖和成软骨分化过程中，具有调控作用，通过甲状旁腺激素相关蛋白途径，能够调节软骨细胞分化，通过与PTHrP形成负反馈轴来影响软骨分化，PTHrP再作用于效应细胞膜受体甲状旁腺激素受体，从而使其保持增殖状态，抑制局部区域内软骨细胞持续肥大。
并且，为了使BMSC向成软骨细胞分化，通过PKA途径负向调控Ihh表达，抑制其肥大老化。
软骨细胞在PTHrP合成降到一定水平时，会停止增生并肥大化。
缺乏Ihh时，会进一步促进软骨细胞肥大老化。
根据相关研究发现，Ihh还进一步参与了滑膜关节软骨的形成及维持。
但是在含PTHrP-/-个体的软骨组织中，当Hh特异性抑制剂环靶明存在时，可以延迟软骨细胞肥大。
由此可见，Ihh其具体调控机制尚未阐明，可能不依赖PTHrP途径来促进软骨细胞肥大。
在软骨内成骨不同时期中，Ihh通过不同途径来维持骨稳定生长，调控软骨细胞的分化发育。
2.Sonic hedgehog（Shh）调控软骨细胞分化
在调节软骨细胞分化过程中，Shh能够促进胚胎时期肌体和脊髓中的BMSC 向软骨细胞分化，发挥着与Ihh不同的作用。
根据相关研究发现，通过骨形态，前体节中胚层Shh发生蛋白信号转导通路，能够调控软骨细胞分化与增值，使
Nkx3.2和Sox9形成自调节回路，并且对分化晚期有特异性作用。
同时Shh可以使软骨细胞特异性胞外基质II型胶原蛋白和聚集蛋白聚糖合成增加。
研究发现，通过上调Shh信号，苍术内脂III激活转录因子Glil入核，能够维持骨表型，促进软骨分化。
3.Hedgehog信号与其他转导通路串话调控软骨细胞分化
根据相关研究发现，在与其他信号转导通路之间，Hh信号转导通路存在着广泛的串话，如：在转化生长因子Wnt/β-catenin和-β、BMP等信号转导通路，Hh信号转导通路存在上游调控BMSC成软骨分化。
Ihh与Runx基因在早起软骨细胞行程中关系密切，上调的Glil蛋白能够协同促进BMSC向成软骨细胞分化，能够激活Runx2和Runx3表达。
另外，通过与Ihh相互影响，多种软骨细胞肥大和终末分化调节因子可以发挥作用，如：维生素D3和纤维母细胞生长因子受体-3等。
为了维持软骨细胞表型和胞外基质分泌，Shh可诱导Nkx3.2来调控Runx 的表达。
由此可见，个新号通路虽然可单独起作用，但是BMSC成软骨分化是一个复杂的过程，通过串话共同发挥调控作用。
二、Hedgehog信号与骨髓间充质干细胞成软骨退变
软骨退变的实质是软骨细胞的异常分化，其与多种慢性骨关节疾病密切相关，如：类风湿关节炎、骨关节炎等等，经过细胞肥大、终末分化、矿化、凋亡的过程，与软骨内成骨过程中的软骨细胞分化阶段类似。
正常软骨细胞主要分泌II型胶原蛋白和AGC，当软骨细胞发生退变时，各种蛋白促进了软骨钙化，如：特异性分泌X型胶原蛋白、蛋白聚糖酶等。
胚胎发育成熟后，当机体处于病理状态，进入沉默状态的Hh信号转导通路会再次被激活。
Wei等研究发现，在OA 的软骨和关节液中，Ihh增高程度与软骨细胞肥大相关基因MMP-13和X型胶原蛋白表达程度呈正相关，Ihh表达明显增高，用siRNA转染和环靶明作用于软骨细胞抑制Hh信号转导通路，结果MMP-13和X型胶原蛋白表达下调。
因此，Ihh 信号转导通路的激活在人OA软骨中可促进软骨细胞肥大并上调MMP-13表达，从而破坏软骨结构。
在成骨细胞分化和软骨细胞成熟过程中，Runx2必不可少。
根据Wang等研究发现，椎间盘退变患者的终板软骨内Hh信号转导通路明显激活，X型胶原蛋白和MMP-13表达量与软骨退变程度呈正相关吧，表达明显增高。
利用siRNA转染抑制Ihh表达，可以进一步明确相关机制，II型胶原蛋白明显增加，软骨细胞内转录因子Glil、I型胶原蛋白等含量减少，而当质粒重组过表达Ihh后，结果相反。
因此，在椎间盘退变终板软骨细胞内，Hh信号转导通路通过减少II型胶原蛋白和增加软骨肥大钙化标志物I型胶原蛋白等方式促进了软骨细胞退变。
由此可见，在慢性骨关节疾病软骨病理形成过程中，Hh信号转导通路具有重要促进作用。
课题项目：南京医科大学康达学院科研发展基金《矿化胶原组分对骨髓间充质干细胞的成骨分化调控》，编号KD2015KYJJZD002。