非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展
非小细胞肺癌靶向治疗的进展和挑战
非小细胞肺癌靶向治疗的进展和挑战近年来，癌症成为全球的头号健康挑战，其中非小细胞肺癌（NSCLC）尤为突出。
许多研究表明，NSCLC患者的病情和预后与分子靶向治疗密切相关。
本文将探讨NSCLC靶向治疗的进展和挑战，并对未来的研究方向进行展望。
靶向治疗是一种利用特定药物干扰肿瘤细胞特定靶标的治疗方法，相对于传统的放化疗，靶向治疗具有更高的疗效和较低的副作用。
对于NSCLC，美国FDA已批准了多种靶向药物，包括EGFR抑制剂（如吉非替尼、埃克替尼）、ALK抑制剂（如克唑替尼、阿拉肽）以及PD-1/PD-L1抗体（如帕博利珠单抗、肺炎奥匹替尼）。
这些药物已经证实在治疗NSCLC中具有显著的疗效。
EGFR是NSCLC中最常见的突变基因，约有10%到30%的患者存在EGFR突变。
EGFR抑制剂通过抑制EGFR信号通路的活性，达到杀伤肿瘤细胞的目的。
吉非替尼和埃克替尼是目前最常用的EGFR抑制剂，临床研究显示这些药物在EGFR突变阳性的NSCLC患者中具有较高的有效率和较长的生存期。
ALK融合基因也是NSCLC的重要靶标，约占NSCLC患者的3%到7%。
针对ALK融合基因的抑制剂已经获得FDA的批准，这些药物对ALK阳性的NSCLC患者具有显著的治疗效果。
另外，PD-1/PD-L1抗体是近年来NSCLC靶向治疗的新方法。
PD-1和PD-L1抗体通过发挥免疫调节作用，增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
研究显示PD-1/PD-L1抗体可以在一定程度上改善NSCLC患者的生存期和生活质量。
然而，靶向治疗在NSCLC的应用仍面临一些挑战。
首先，许多NSCLC患者出现耐药现象，使得治疗效果变差。
耐药机制包括细胞突变、信号通路重组和免疫逃逸等。
其次，目前已经获得批准的靶向药物主要针对EGFR和ALK突变，而对于其他靶标如ROS1、BRAF、MET和RET，目前缺乏有效的靶向药物。
此外，NSCLC中EGFR和ALK突变的发生率在不同种族或地理区域存在差异，这也给治疗带来一定的困扰。
非小细胞肺癌分子靶向治疗的现状及进展
ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
分子靶向治疗是一种针对肿瘤发生、发展过程 的细胞信号传导及其他生物学途径的治疗手段。其 特点是能选择性地作用于肿瘤细胞，定向阻断癌细 胞的增殖、转移、信号传导，阻止肿瘤新生血管的生 成，破坏癌细胞的新陈代谢［１］，故特异性高，不良反 应小，拥有良好的发展前景。肺癌靶向治疗涉及肿 瘤细胞生长的多个重要环节，目前研究较为成熟且 应用于临床的主要有两个作用点，一个是血管内皮 生长因子受体（ＶＥＧＦＲ），另一个为表皮生长因子受 体（ＥＧＦＲ）。此外，还有最新发现的ＥＭＬ４一ＡＬＫ。 本文主要针对上述三种靶点的研究及进展进行 综述。
ＭｄｉｃⅡＺ Ｕ”ｉｗ船打ｙ，Ｈｊ＾ｉ ２３００３２，函ｉ起口
Ｃｂｒ，。Ｐ５户。行ｄｉ起ｇ口“ｆ，ｌｏｒ：ＬｆＵ
Ｒｏ”ｇ—ｙ“，Ｅ僻口ｉＺ：加以ｇｙ“ｆｉ“＠ｇ，挖ｎｉＺ．∞研
ｃａｎｃｅｒ
【Ａｂｓｔｍｃｔ】
ｈａｓ ｒｅａｃｈｅｄ
ａ
Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ
ｉｓ
ａ
ｃｏｍｍｏｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ，ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｏ．１～１０ ｍｇ／ｋｇ，采集血清检测发现血ＶＥＧＦ水平
ＶＥＧＦＲ抑制剂
明显降低，其中１例获得部分缓解，１２例获得稳定， 疾病控制率５２％。该试验虽然没有很好的定义抗 血管生成疗法在肿瘤治疗中的作用，但证实了贝伐 单抗可以预防肿瘤的发展，甚至可诱导肿瘤的回归。 Ｓａｎｄｌｅｒ等［４３做的贝伐单抗联合化疗的试验，将８７８ 例晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者（ⅢＢ或Ⅳ期） 分成卡铂＋紫杉醇＋贝伐单抗（１５ ｍｇ／ｋｇ）组和卡 铂＋紫杉醇组，结果显示在卡铂＋紫杉醇＋贝伐单
晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展
晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展肺癌目前的发病率及病死率呈持续增长趋势，多数患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改善患者的生活质量为终点，多数患者的中位生存期多不超过1年。
随着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，可以根据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的靶向药物，针对性的应用分子靶向药物已改善了无数患者的临床疗效。
目前已发现的这些肺癌靶点包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排等，基于上述靶点的靶向药物很多已进入临床使用，并且取得了令人满意的临床效果，期待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来希望。
标签：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向治疗肺癌已成为我国乃至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。
非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的主要治疗选择。
随着人们对导致NSCLC的关键分子及基因的研究，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物，靶向药物的应用，明显改善了患者的预后。
目前，已经发现的肺癌驱动基因包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。
本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC治疗中的地位及相关机制综述如下：1 表皮生长因子受体（EGFR）突变EGFR过表达能激活下游重要的信号通路，从而导致细胞增殖、转移及血管生成等。
在NSCLC的研究中，像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近出现的则在此基础上有了进一步的发展。
回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往无吸烟史等临床特点可以增加EGFR TKI治疗的敏感性。
这个结论的分子基础是，18～21号外显子突变能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。
非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展
内皮抑素抗肿瘤血管生长药物
内皮抑素具有抑制内
非小细胞肺癌的放疗研究进展
张建东
皮细胞增殖、迁移，诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期的作用，但 其成本较高，临床应用受限。目前，临床应用较多的内皮抑 素抗肿瘤血管生长药物是恩度。王万金采用ＤＤＰ与ＤＤＰ 联合恩度治疗ＮｓｃＬＣ患者，其有效率分别为１９．５％、 ３５．４％，中位生存期分别为３．６、６．３个月，不良反应无统计 学差异。该研究证实，ＤＤＰ联合恩度方案对初治、复治 ＮｓｃＬＣ患者均有良好疗效，值得临床推广应用。 ３多靶点同时阻断药物
血管内皮生长因子抑制剂也是在ＮｓＣＬｃ治疗中得到肯 定的靶向药物，抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期 ＮｓｃＬｃ的一线方案已显示出其优势。ＥｃＯＣ４５９９和ＡＶＡＩＬ 的临床研究显示，与单独化疗比较，贝伐单抗联合标准一线 化疗能显著改善非鳞癌进展期ＮｓＣＬｃ患者的０ｓ；说明将 ＶＥＧＦ抑制剂作为进展期ＮｓｃＬｃ的维持治疗很有必要。 ５中药 ＜医宗必读》云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。” 此说明恶性肿瘤一旦形成，其显著特点就是大量消耗人体正 气，迅速耗气伤阴。因此，治疗应从整体出发，调节人体机 能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存，辨证与辨病 相结合，以个体化治疗为特色，其对延长患者生命、提高其生 活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复 方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用，其前期临床试 验结果证实，治疗组Ｐ胯较对照组明显延长，提示该药既可 改善临床证候，且有控制肿瘤病情发展作用。 总之，维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要 手段，已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治
出丕医药２Ｑ！Ｑ生筮三Ｑ鲞筮兰！塑
血不良反应发生率高达３１％。 用。ＮｓｃＬＣ的治疗目的是提高患者生存期，保证其有良好 的生活质量。虽然化疗治疗ＮｓｃＬＣ取得较好疗效，但其毕 竟是一种细胞毒性攻击方式，与分子靶向治疗药物比较特异 性差。因此，ＮｓｃＬＣ的药物治疗方向将从单纯化疗向化疗 与分子靶向治疗结合转变。相信随着更多分子靶向治疗药 物问世，将会造福更多的ＮＳＣＬｃ患者。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展摘要：由于精准医学时代的到来，因此使得分子靶向治疗药物得到了更好的应用，特别是在非小细胞肺癌晚期病患方面有着较好的表现，对病患的总生存期实现了显著的延长，促使病患的生活质量得以增加，然而在具体用药情况方面，使用了一段时间之后会发生耐药情况，借助分子医学研究的持续进行的现状，现今对部分靶点出现耐药的原因有着较好的掌握，并且针对不同的耐药机制可以去制造新的药物，借助基因检测技术的发展能够使得精准医疗方案得到更好的展现，希望能够给非小细胞肺癌病患带来更多的帮助。
关键词：晚期；非小细胞肺癌；靶向治疗；研究进展1主要治疗靶点和药物1.1EGFＲ突变表皮生长因子受体基因突变主要位于人7号染色体短臂12-14区的18-21外显子。
外显子19(19del)缺失和外显子21号点突变是最常见的，它们能激活酪氨酸激酶结构域，属于EGFＲ-TKIs的敏感突变。
数据显示，48.6%的非小细胞肺癌活检中存在EGFＲ突变，非吸烟女性的突变率高于吸烟男性。
在对年轻肺腺癌患者的研究中，90.5%的患者19号和21号外显子发生了突变。
表皮生长因子EGFＲ-TKIs是针对表皮生长因子EGFＲ靶点开发的，是研究最广泛、应用最广泛的靶向药物，已成为先进的表皮生长因子EGFＲ突变非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。
吉非替尼为代表的第一代可逆性EGFＲ-TKIs，在EGFＲ突变的非小细胞肺癌患者中发现。
Afatinib、dacitinib、lenatinib等第二代不可逆EGFＲ-TKIs能有效地解决第一代可逆EGFＲ-TKIs的耐药性问题，特别是对19外显子突变和L858Ｒ/T790M双突变的患者，但由于其在EGFＲ的选择上缺乏特异性，临床应用后出现多种器官不良反应。
目前，奥西替尼作为不可逆的第三代表皮生长因子EGFＲ-TKIs，已显示出良好的抗癌作用，不仅逆转了EGFＲ-TKIs第一代和第二代耐药T790M突变，而且人体副作用很小[1]。
晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展68页PPT
Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Avastin 15mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Two-stage design – Initially, 210 patients were randomised to one of the three arms (1:1:1) – following assessment, 1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG + Avastin arm – no crossover allowed
12
18
24
30
36
Months
Sandler A, NEJM 2019
Gemcitabine-cisplatin +/- Avastin in NSCLC: a phase III trial
CG alone 6
Previously untreated, stage IIIb,
IV or recurrent NSCLC (n=830)
OS 高加索人(n=945)
亚裔(n=121) 腺癌(n=412)
11.3月 10.5月 17.6月 12.0月
鳞癌(n=347)
10.2月
B组(CV) 10.1月 9.1月 20.4月 10.2月
8.9月
P 0.0441 0.0025 0.4992 0.0673
0.0567
结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人， 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展
非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展随着现代医学的不断发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗逐渐向分子靶向治疗的方向转变。
与传统的化疗相比，分子靶向治疗具有更好的疗效和减少副作用的优势。
目前，已有多种分子靶向药物在NSCLC治疗中得到了广泛应用，但仍存在着一定的局限性。
一、细胞增殖信号通路靶向药物EGFR是一种位于细胞膜表面的受体酪氨酸激酶，是NSCLC中常见的分子靶标。
根据EGFR的突变类型不同，分子靶向药物的应用效果也有所不同。
EGFR突变型NSCLC患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有良好的反应，经过治疗可以改善症状、延长生存期和提高整体生活质量。
目前常用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和培美曲塞。
除了EGFR以外，ALK的融合突变也是NSCLC中重要的分子靶标。
与EGFR突变相比，ALK融合只在一小部分NSCLC患者中出现，但ALK融合NSCLC对ALK抑制剂的治疗反应非常明显。
一些ALK抑制剂，如克唑替尼和阿雷替尼，在NSCLC治疗中已被广泛应用。
二、免疫检查点抑制剂细胞免疫检查点是一种可调节T细胞功能的信号通路，可被肿瘤细胞利用来逃避免疫攻击。
免疫检查点抑制剂的作用是激活T细胞，增强免疫应答，并促进肿瘤细胞的死亡。
NSCLC患者中PD-1、PD-L1和CTLA-4均是免疫检查点分子靶标。
现在，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂已成功用于NSCLC一线治疗，可在治疗晚期的患者中产生较好的治疗效果。
可能值得注意的是，免疫检查点抑制剂仅适用于PD-L1表达阳性的患者。
三、靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路在NSCLC中也扮演着重要的角色。
PI3K/Akt/mTOR 信号通路作为一个细胞生长和增殖信号通路，可促进肿瘤细胞的恶性生长。
因此，靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路的治疗药物可通过调节细胞周期和调节细胞凋亡等机制来抑制肿瘤细胞的生长。
但是，靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路治疗药物在NSCLC的疗效研究尚处于起步阶段，并未获得广泛应用。
非小细胞肺癌靶向治疗进展课件
•非小细胞肺癌靶向治疗进展
•11
其他
❖ 一、索拉非尼 （ sorafenib ） 索拉非尼(sorafenib，Nexavar)是一种新型小分子口服多激酶抑制剂，于2005年 12月20日被美国FDA快速批准用于治疗晚期。肾细胞癌，2006年11月30日在中 国上市。WILHELM等首先发现索拉非尼是c．RAF激酶抑制药，之后又发现它还 能抑制血管内皮生长因子2(VEGFR一2)、血管内皮生长因子3(VEGFR-3)以及血 小板源生长因子p(PDGFR—p)的酪氨酸激酶的活性。索拉非尼既可通过阻断由 RAF／MEl溉RK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可通过 作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿 瘤生长的目的，因此，它被称为多激酶抑制药，具有双重抗肿瘤作用。 索拉非尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，52例晚期NSCLC病人接受索拉 非尼400mg，bid口服治疗，结果显示SD58％(30／52)，平均无疾病进展生存期 为23．7wk，虽然没有达到PR，但有15例(29％)病人肿瘤缩小，其中4例肿瘤缩 小30％以上，病人平均总生存期29．3mo。ADJEI等报道了一项关于索拉非尼联 合吉非替尼治疗难治和复发的晚期NSCLC病人32例，结果PR3％，SD63％，中 位无疾病进展生存时间4．5mo，且未出现严重的不良反应。表明索拉非尼与吉 非替尼联合治疗NSCLC耐受性较好，目前索拉非尼治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验 正在进行中
•非小细胞肺癌靶向治疗进展
•10
❖ ZD6474 ZD6474是一种新型口服、作用于VEGF、EGF 和RET 受体酪氨酸激
酶抑制剂。它也是首个双通路抑制剂，可同时作用于血管内皮生长因子 受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）的信号通路抑制剂，它 被设计用于阻断引起肿瘤血管新生（新的血管生成以供给肿瘤生长所需 养份）的关键信号传导通路，这就意味着该药可同时阻止肿瘤的新生血 管生长和肿瘤细胞的扩增，而且口服用药极为方便。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。
ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。
5中药5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。
0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。
因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。
中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。
南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。
总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。
无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。
非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展刘世青,毕建伟(山东大学附属千佛山医院,济南250014)近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。
目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。
1以表皮生长因子为靶点的药物1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。
由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。
因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。
2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。
Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行Ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。
此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。
近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。
当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。
后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。
储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。
由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。
易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。
易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的Ñ~Ò级反应。
1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。
Ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。
有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。
特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。
1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG1单抗隆抗体。
研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。
2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的Ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。
爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。
2以抑制血管生长为靶点的药物NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。
血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。
2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。
A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。
在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。
之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出102山东医药2010年第50卷第21期血不良反应发生率高达31%。
2.2抑制基质金属蛋白酶(MM P)药物MM P是一类能降解细胞外基质(EC M)和基底膜的分泌性跨膜蛋白,该类药物能降解EC M,促进肿瘤生长和血管生成。
有研究显示, N SCLC患者高表达MM P-2、MM P-9多提示预后不良。
B M S-275291是一种新的MM P抑制剂,有研究发现其治疗N S CLC 的疗效并未提高。
2.3内皮抑素抗肿瘤血管生长药物内皮抑素具有抑制内皮细胞增殖、迁移,诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期的作用,但其成本较高,临床应用受限。
目前,临床应用较多的内皮抑素抗肿瘤血管生长药物是恩度。
王万金采用DD P与DDP 联合恩度治疗NSCLC患者,其有效率分别为19.5%、35.4%,中位生存期分别为3.6、6.3个月,不良反应无统计学差异。
该研究证实,DDP联合恩度方案对初治、复治N SCLC患者均有良好疗效,值得临床推广应用。
3多靶点同时阻断药物3.1ZD6474(凡德他尼)凡德他尼是首个发现的能同时阻滞表皮生长因子和VEGF子信号传导的小分子TK I,具有抑制肿瘤增殖和血管生成作用。
在日本进行的一项Ñ期临床试验中,凡德他尼100~300m g/d治疗NSCLC的有效率达44.4%。
H eym ach等采用凡德他尼联合多西紫杉醇治疗铂类化疗方案无效的晚期NSCLC患者,结果与单用多西紫杉醇治疗者比较,该方案能显著延长患者的肿瘤PFS,提示凡德他尼可提高晚期NSCLC患者的化疗效果。
凡德他尼的主要不良反应是Ñ~Ò度皮疹及无症状QT间期延长(发生率21.7%)。
3.2BA y439006(索拉非尼)索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物,具有双重抗肿瘤作用,一方面通过抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶/丝裂原活化蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制V EGF和血小板衍生生长因子(PDGFR-B)受体阻断肿瘤新生血管形成,间接抑制肿瘤细胞生长。
临床Ñ期试验结果显示,索拉非尼联合吉非替尼治疗难治性或复发性N S CLC 安全有效;目前正在进行索拉非尼治疗NSCLC的Ò期临床研究。
索拉非尼常见的不良反应是手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压等。
3.3Sun itini b Suniti n i b是一种口服的小分子药物,能抑制VEG F-R1、VEG F-R2、VEG F-R3、PDGFR-B、K I T样酪氨酸激酶3和编码酪氨酸激酶受体基因的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断上述信号传导途径达到抗肿瘤效应。
Sun iti n i b的抗肿瘤活性已在N SCLC患者中得到证实,该药50m g/d的4/2方案(即用药4周、休息2周)为可耐受的剂量密集方案。
但有研究发现该药单用疗效不甚满意,目前正考虑与化疗药物联用治疗N SCLC。
Sun iti nib常见不良反应为全身反应(乏力、虚弱)、胃肠道反应(恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎)、血液学反应(中性粒细胞减少、血小板减少)及皮肤反应(皮炎、皮肤脱色或毛发褪色)。
总之,从临床治疗发展来看,多靶点药物可简化治疗程序,其作用于多个靶点、抑制多个癌症通路,可起到抗肿瘤作用。
NSCLC的治疗目的是提高患者生存期,保证其有良好的生活质量。
虽然化疗治疗N SCLC取得较好疗效,但其毕竟是一种细胞毒性攻击方式,与分子靶向治疗药物比较特异性差。
因此,N SCLC的药物治疗方向将从单纯化疗向化疗与分子靶向治疗结合转变。
相信随着更多分子靶向治疗药物问世,将会造福更多的NSCLC患者。
非小细胞肺癌的放疗研究进展张建东(山东大学附属千佛山医院,济南250014)1早期非小细胞肺癌(NSCLC)放疗1.1常规单纯放疗早期N SCLC是指Ñ~Ò期(T1~3N、T1~2N1)患者,虽然对早期患者首选手术切除治疗的5a生存率为40%~60%,但对高龄、合并内科疾病不能耐受手术及拒绝手术治疗的患者,放疗是其最佳治疗手段。
早期NSCLC放疗疗效明显高于常规放疗,有的疗效与手术相当。
杨焕军等报道73例Ñ、Ò期老年N SCLC患者,放疗组46例,总剂量60~70G y/30~38次;手术组27例均采用肺叶切除+区域淋巴结清扫;结果放疗组与手术组的5a生存率分别为52%、53%,胸腔局部肿瘤控制率分别为30%、34%,远处转移率分别为69%、50%。
于金明等将60例早期N SCLC患者随机分为两组,大分割加速放疗组剂量为4 G y/次、5次/周,总剂量48Gy/2~3周;常规放疗组为2G y/次,5次/周,总剂量66G y/6~7周。
结果前者1、2、3a总生存率和无病生存率分别为80%和65%、60%和50%、43%和33%,后者分别为60%和45%、33%和23%、23%和10%;大分割加速放疗组远处转移率分别为13%、37%,局部复发率分别为23%、50%,放射性肺炎、食管炎及骨髓抑制发生率相当;常规放疗组分别为50%、53%,52%、40%,50%、47%。