《结核病化疗方案》

《结核病化疗方案》、抗结核化学药物治疗（简称化疗）（一）化疗原则化疗的主要作用在于缩短传染期、降低死亡率、感染率及患病率。

对于每个具体患者，则为达到临床及生物学治愈的主要措施，合理化疗是指对活动性结核病坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。

所谓早期主要指早期治疗患者，一旦发现和确诊后立即给药治疗;联合是指根据病情及抗结核药的作用特点，联合两种以上药物，以增强与确保疗效;适量是指根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量;规律即使患者必须严格按照化疗方案规定的用药方法，有规律地坚持治疗，不可随意更改方案或无故随意停药，亦不可随意间断用药;全程乃指患者必须按照方案所定的疗程坚持治满疗程，短程化疗通常为6～9个月。

一般而言，初治患者按照上述原则规范治疗，疗效高达98%，复发率低于2%。

活动性肺结核是化疗的适应证。

对硬结已久的病灶则不需化疗。

至于部分硬结、痰菌阴性者，可观察一阶段，若x线病灶无活动表现、痰菌仍阴性、又无明显结核毒性症状，亦不必化疗。

1、早期、联用、适量、规律和全程用药活动性病灶处于渗出阶段，或有干酪样坏死，甚至形成空洞，病灶内结核菌以a群菌为主，生长代谢旺盛，抗结核药物常可发挥最大的杀菌或抑菌作用。

病灶局部血运丰富、药物浓度亦当，有助于促使炎症成分吸收、空洞缩小或闭合、痰菌转阴。

故对活动性病灶早期合理化疗，效果满意。

实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106～1010个。

从未接触过抗结核药物的结核菌，对药物的敏感性并不完全相同。

大约每105～106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。

同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个，同时耐3种药物的菌则更少。

可见如单用一种药物治疗，虽可消灭在部分敏感菌，但有可能留下少数耐药菌继续繁殖，最终耐药菌优势生长。

如联用两种或两种以上药物，耐药菌减少，效果较单药为佳。

用药剂量要适当，药量不足，组织内药物信以达到有效浓度，且细菌易产生继发性耐药。

药量过大则易产生不良反应。

结核菌生长缓慢，有时仅偶尔繁殖（b、c菌群），因此应使药物在体内长期保持有效浓度。

规律地全程用药，不过早停药，是化疗成功的关键。

2、药物与结核菌血液中（包括巨噬细胞内）药物浓度在常规剂量下，达到试管内最低抑菌浓度（mic）的10倍以上时才能起杀菌作用，否则仅有抑菌作用。

常规用量的异烟肼及利福平在细胞内外均能达到该水平，称全杀菌剂。

链霉素及吡嗪酰胺亦是杀菌剂，但链霉素在偏碱的环境中才能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结核菌无效。

吡嗪酰胺虽可渗入吞噬细胞，但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用，故两者都只能作为半杀菌剂。

乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等均为抑菌剂，常规剂量时药物浓度均不能达到mic的10倍以上，加大剂量则容易发生不良反应。

早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼的杀菌作用是最强，链霉素次之。

炎症使组织局部ph下降，细菌代谢减慢（c菌群），连同一些被吞噬在细胞内的结核菌（b菌群），均地利福平及吡嗪酰胺敏感。

杀灭此类残留菌（b菌群），有助于减少日后复发。

（二）化疗方法1、“标准”化疗与短程化疗过去常规采用12～18个月疗法，称“标准”化疗，但因疗程过长，许多患者不能完成，疗效受到限制。

自利福平问世后，与其他药物联用，发现6～9个月疗法（短程化疗）与标准化疗效果相同，故目前广泛采用短程化疗，但该方案中要求必须包括两种杀菌药物，异烟肼及利福平，具有较强杀菌（对a菌群）及灭菌（对b、c菌群）效果。

2、.间歇用药、两阶段用药实验表明，结核菌与药物接触数小时后，常延缓数天生长。

因此，有规律地每周用药3次（间歇用药），能达到与每天用药同样的效果。

在开始化疗的1～3个月内，每天用药（强化阶段），以后每周3次间歇用药（巩固阶段），其效果与每日用药基本相同，有利于监督用药，保证完成全程化疗。

使用每周3次用药的间歇疗法时，仍应联合用药，每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大;但链霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺等不良反应较多，每次用药剂量不宜增加。

3、督导用药抗结核用药至少半年，偶需长达一年半，患者常难以坚持。

医护人员按时督促用药，加强访视，取得患者合作尤为必要。

强化阶段每日一次用药，即可形成高峰血药浓度，较每日分次用药疗效尤佳，且方便患者，提高患者坚持用药率及完成全程。

（三）抗结核药物理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，不良反应减少，价廉、使用方便，药源充足;经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并能渗入吞噬细胞、腹膜腔或脑脊液内，疗效迅速而持久。

1、异烟肼（isoniazid，h）具有杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。

其作用主要是抑制结核菌脱氧核糖核酸（dna）的合成，并阻碍细菌细胞壁的合成。

口服后，吸收快，渗入组织，通过血脑屏障，杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌。

胸水、干酪样病灶及脑脊液中的药物浓度亦相当高。

常用剂量为成人每日300mg （或每日4～8mg/kg），一次口服;小儿每日5-10mg/kg（每日不超过300mg）。

结核性脑膜炎及急性粟型结核时剂量可适当增加（加大剂量时有可能并发周围神经炎，可用维生素b6每日300mg预防;但大剂量维生素b6亦可影响异烟肼的疗效，故使用一般剂量异烟肼时，无必要加用维生素b6），待急性毒性症状缓解后可恢复常规剂量。

异烟肼在体内通过乙酰化灭活，乙酰化的速度常有个体差异，快速乙酰化者血药浓度较低，有认为间歇用药时须增加剂量。

本药常规剂量很少发生不良反应，偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒（兴奋或抑制）、肝脏损害（血清丙氨酸氨基转移酶升高）等。

单用异烟肼3个月，痰菌耐药率可达70%。

2、利福平（rifin，r）为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。

其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的rna聚合酶，阻碍其mrna 合成。

利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌（a、b、c菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。

成人每日1次，空腹口服450～600mg。

本药不良反应轻微，除消化道不适、流感症候群外，偶有短暂性肝功能损害。

长效利福霉素类衍生物如利福喷丁（rifapentine，dl473）在人体内半衰期长，每周口服一次，疗效与每日服用利福平相仿。

螺旋哌啶利福霉素（ansamycin，lm427，利福布丁）对某些已对其它抗结核药物失效的菌株（如鸟复合分枝杆菌）的作用较利福平强。

3、链霉素（streptomycin，s）为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀菌作用，能干扰结核菌的酶活性，阻碍蛋白合成。

对细胞内的结核菌作用较少。

剂量：成人每日肌肉注射1g（50岁以上或肾功能减退者可用0.5～0.75g）。

间歇疗法为每周2次，每次肌注射1g。

妊娠妇女慎用。

链霉素的主要不良反应为第8对颅神经损害，表现为眩晕、耳鸣、耳聋、严重者应及时停药，肾功能严重减损者不宜使用。

其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等，过敏性休克较少见。

单独用药易产生耐药性。

其他氨基糖苷类抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用，但效果均不及链霉素，不良反应相仿。

4、吡嗪酰胺（pyrazinamide，z）能杀灭吞噬细胞内，酸性环境中的结核菌。

剂量：每日1.5g，分3次口服，偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。

5、乙胺丁醇（ethambutol，e）对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物产生耐药性。

剂量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改为15mg/kg，不良反应甚少为其优点，偶有胃肠不适。

剂量过大时可起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲目点等，一旦停药多能恢复。

6、对氨基水杨酸内（sodiumpara-aminosalicylate.p）为抑菌药，与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用，可延缓对其他药物发生耐药性。

其抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸（paba）竞争，影响结核菌的代谢。

剂量：成人每日8～12g，每2～3次口服。

不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。

本药饭后服用可减轻胃肠道反应，亦可每日12g加于5%～10%葡萄糖液500ml中避光静脉滴注，1个月后仍改为口服。

（四）化疗方案视病情轻重、有无痰菌和细菌耐药情况，以及经济状况、药源供应等，选择化疗方案。

无论选择何种，必须符合前述化疗原则方能奏效。

1、初治方案未经抗结核药物治疗的病例中，有的痰涂片结核菌阳性（涂阳），病情较重，有传染性;也有的涂片阴性，病变范围不大，所用化疗方案亦有强弱不同。

初治涂阳病例，不论其培养是否为阳性，均可用以异烟肼（h）、利福平（r）及吡嗪酰胺（z）组合为基础的6个月短程化疗方案。

痰菌常很快转阴，疗程短，便于随访管理。

（1）前2个月强化期用链霉素（或乙胺丁醇）、异烟肼、利福平及吡嗪酰胺，每日1次;后4个月继续用异烟肼及利福平，每日1次，以2s（e）hrz/4hr表示。

（2）亦可在巩固期隔日用药（即每周用药3次）以2s（e）hrz/4h3r3。

（右下角数字为每周用药次数）。

（3）亦可全程间歇用药，以2s3（e3）h3r3z3/4h3r3表示。

（4）强化期用异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠（或乙胺下醇），巩固期用2种药10个月，以2hsp（e）/10hp（e）表示。

（5）强化期1个月用异烟肼、链霉素，巩固期11个月每周用药2次，以1hs/11h2s2表示。

以上（1）、（2）、（3）为短程化疗方案，（4）、（5）为“标准方案”。

若条件许可，尽量使用短程化疗方案。

初治涂阴培阴患者，除粟粒性肺结核或有明显新社会洞患者可采用初治涂阳的方案外，可用以下化疗方案：①2shrz/2h2r2;②3h2r2z2/2h2r2（全程隔日应用）;③1sh/11hp（或e）。

对初治患者，国际防痨及肺病联合会推荐的适用于国家防痨的化学方案（表二），可供制订治疗方案时参考。

2、复治方案初治化疗不合理，结核菌产生继发耐药，痰菌持续阳性，病变迁延反复。

复治病例应选择联合敏感药物。

药物敏感试验有助于选择用药，但费时较久、费用较大。

临床上多根据患者以往用药情况，选择过去未用过的很少用过的，或曾规则联合使用过药物（可能其致病菌仍对之敏感），另订方案，联合二种或二种以上敏感药物。

复治病例，一般可用以下方案：（1）2s（e）hrz/4hr，督促化疗，保证规律用药。

6个月疗程结束时，若痰菌仍未转阴，巩固期可延长2个月。

如延长治疗仍痰菌持续阳性，可采用下列复治方案。

（2）初治规则治疗失败的患者，可用2s3h3z3e3/6h3r3e3。

（3）慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那毒素（k）、丙硫异烟胺（1321th）、卷曲霉素（cp），应严密观察药物不良反应，疗程以6～12个月为宜。