CML治疗史(过去,现状和未来)
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
2023-2028全球及中国慢性粒细胞白血病(CML)治疗行业市场调研及投资前景分析报告
2023-2028全球及中国慢性粒细胞白血病（CML）治疗行业市场调研及投资前景分析报告2023年至2028年全球及中国慢性粒细胞白血病（CML）治疗行业市场调研及投资前景分析报告一、引言慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血干细胞系的恶性肿瘤，其特征是骨髓中出现异常成熟和过度增殖的粒细胞。
慢性粒细胞白血病在全球范围内造成了严重的医疗和经济负担，并对患者的生存质量产生了负面影响。
本报告旨在调查和分析2023年至2028年全球及中国慢性粒细胞白血病治疗行业的市场情况，并提供投资前景分析。
二、CML治疗市场概述CML的治疗领域主要包括药物治疗、手术治疗和其他辅助治疗。
药物治疗是目前主要的治疗方法，其中包括目标治疗药物、化疗药物和免疫治疗药物。
根据研究数据显示，全球CML治疗市场规模呈现增长趋势，预计到2028年将达到数十亿美元。
三、全球CML治疗市场调研结果1. 全球CML治疗市场增长动力分析全球CML治疗市场的增长主要受到人口老龄化、慢性病患者增多、医疗技术的发展和医疗保健支出的增加等因素的驱动。
2. 全球CML治疗市场竞争格局分析全球CML治疗市场竞争激烈，主要企业包括辉瑞公司、诺华制药公司、布里斯托-梅尔斯公司等。
这些公司通过开发新药物、合作研究和市场推广等方式来争夺市场份额。
3. 全球CML治疗市场技术创新分析全球CML治疗领域的技术创新主要包括靶向治疗药物的研发、靶向治疗药物的个体化治疗和创新的细胞免疫疗法等。
四、中国CML治疗市场调研结果1. 中国CML治疗市场发展概况中国是全球人口最多的国家之一，CML患者人数庞大，因此，中国的CML治疗市场潜力巨大。
预计到2028年，中国CML治疗市场规模将迅速扩大。
2. 中国CML治疗市场现状分析中国CML治疗市场目前主要依赖进口药物，国内药物生产水平相对较低。
此外，中国CML治疗市场还存在一些问题，比如药物价格较高、药物的临床疗效和安全性等。
3. 中国CML治疗市场发展趋势预测随着中国医疗技术水平的提高和药物研发的加速，中国CML治疗市场将迎来新的发展机遇。
CML治疗现状
目前CML慢性期的治疗方法
1. 化学药物治疗（化疗）：白消安、羟基脲 2. α-干扰素治疗 3. 造血异基因干细胞移植（40岁以下的患者）：为目前唯一可根
治的办法 4. 酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗：如伊马替尼和二代TKI
进展至加速期和急变期的患者应按照急性白血病的 治疗原则用药。
（一） 干扰素治疗 &
胞。杀死异常白细胞，对正常细胞长期无影响。
血液学不良反应及处理
中性粒细胞减少处理
3-4级中性粒细胞减少（ ANC<1000/mm3 ） 停药至ANC≥1500/mm3
随后恢复用药（原剂量） 如复发（ANC<1000/mm3 ），停药至
ANC≥1500/mm3，恢复用药时减量至300mg
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. v2 2012.
非血液学不良反应
绝大多数为轻中度，多数不需减量或停药，支持对症处理可缓解
积极不良反应处理，坚持伊马替尼治疗 是取得最佳疗效的保证
伊马替尼可引起肝功能检测异常。在应用伊马替的患者， 扑热息痛每日用量不应超过1300mg。
伊马替尼抑制增加环孢霉素A血浆浓度，由于环孢霉素A治 疗窗窄，合并用药时应考虑。
伊马替尼增加匹莫齐特血浆浓度。由于匹莫齐特治疗窗窄， 合并用药时应考虑。
伊马替尼增加辛伐他汀血浆浓度。合并用药时需调整辛伐 他汀剂量。
致癌性
伊马替尼治疗患者其癌症发生率同正常人群相比没有差异 同正常人群相比，伊马替尼治疗患者：
继发性肿瘤的总体发生率并无增高 膀胱癌、肾癌或前列腺癌的发病率 并无增高
Pilot PR et al. Leukemia. 2006;20:148.
伊马替尼治疗CML患
目前的CML治疗
▪ 2001年5月在美国FDA经快通道批准IM用于治疗 IFNa 失效或不耐受的CML-CP和进展期CML。
▪ 2001年开始了国际随机临床III期试验（IRIS）， 对比IM（400mg/天）与IFNa + Ara-C（IFNa 500 万单位/天/M2皮下注射+ Ara-C 20mg(H)q.d. X 10天/月）治疗初诊未经治疗的CML-CP各553例。
³400mg/d治疗12个月未达 CCyR(Ph>0)
▪ 继发性伊马替尼耐药：治疗过程中任何时 间明确发生了白血病细胞负荷增加。
▪ 机制 BCR-ABL基因扩增或高表达 BCR-ABL区点突变
耐药
原发性
继发性
³300mg/d治疗3个月未获血液学效 应
³400mg/d治疗3个月Ph³65%
失血液学效应 失CCyR
³400mg/d治疗6个月未达 MCyR(Ph>35%)
伊马替尼治疗期间疾病的监测
▪ 体检 ▪ 全血细胞计数 ▪ 骨髓中期细胞染色体核型 ▪ 定量PCR检测BCR-ABL
伊马替尼治疗期间疾病的监测
▪ FISH检测BCR-ABL（外周血） ▪ 定性PCR（低敏感性）检测BCR-ABL ▪ BCR-ABL激酶突变筛查 ▪ 伊马替尼血浆水平
疗效
▪ NCCN指南推荐新诊断的CP-CML患者，初 始治疗用甲磺酸伊马替尼标准剂量400mg qd（I类推荐）。
** 应每2周测定一次直 至确定CHR。以后视情 况而定，或可每3月一
中西医治疗慢性粒细胞白血病进展
中西医治疗慢性粒细胞白血病进展杨英姿【摘要】@@ 慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病,中位生存期3～4年,全球年发病率约为十万分之一,约占成人白血病的15%～20%.近年来,中西医治疗CML有较好效果,综述如下.【期刊名称】《实用中医药杂志》【年(卷),期】2010(026)006【总页数】2页(P445-446)【作者】杨英姿【作者单位】重庆市垫江县中医院肿瘤科,重庆,垫江,408300【正文语种】中文【中图分类】R733.72慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病,中位生存期 3～4年,全球年发病率约为十万分之一,约占成人白血病的 15%～20%。
近年来,中西医治疗CML有较好效果,综述如下。
1 西医治疗单药治疗。
羟基脲(HU)为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物,曾被推荐为 CML 单药治疗的首选药,但对加速期 CML疗效差,急变期 CML基本无效[1]。
马利兰(BU)属烷化剂,为细胞周期非特异性药物,对大多 CML慢性期患者疗效确切,但有明显不良反应如骨髓抑制、皮疹、肺间质纤维化等[2]。
干扰素(IFN-a)治疗 CML至今已近 20年历史,曾作为不能进行异基因干细胞移植的 ph+CML的一线治疗[3]。
但在2006年版 NCCNCML治疗指南中已将其调整为二线用药。
分子靶向治疗。
①伊马替尼(Imatinib)人工合成的特异性酪氨酸激酶抑制剂(STI571,商品名 Gleevec)是 2-苯氨嘧啶的衍生物,可抑制 pH阳性白血病克隆的增殖和抗凋亡作用,成为第 1个成功治疗 pH阳性 CML的靶向药物[4],新近研究表明其能增强抗原提呈细胞的抗原提呈功能,并解除 T细胞对于肿瘤的免疫耐受[5]。
伊马替尼能获得明显高的主要细胞学遗传学反应和完全细胞遗传学反应因此研究人员提出伊马替尼可作为 CML早期的一线治疗药物。
②Dasatinib在结构上与伊马替尼无关,其活化的构型结合到 abl,不但可抑制 abl激酶,还可抑制 Scr家族激酶。
中国慢性粒细胞白血病诊治现状和展望
中华内科学杂志2013-12-25发表评论分享慢性粒细胞白血病(CML)是一类发生在造血干细胞的以髓系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病，95%的患者骨髓中可找到Ph染色体，即t(9；22)(q34；qll)，并均可检测到BCR-ABL融合基因。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的出现，彻底改变了CML的治疗过程和理念，使CML 药物治疗的主要目标从追求症状缓解或血液学反应转变为追求细胞遗传学反应和分子学反应，争取患者获得长期无疾病进展生存并改善生活质量。
笔者结合国内外最新的临床实践和研究数据，概述我国目前CML领域的诊疗现状和展望。
一、中国CML现状1.流行病学现状：我国1986-1988年进行的全国白血病发病情况调查结果显示，CML的年发病率为0.36/10万，低于西方国家，但中国CML患者较西方国家患者年轻，中位发病年龄为40~50岁，而西方国家的中位发病年龄为65岁。
2.治疗现状：中国CML的治疗模式多样，羟基脲依旧是治疗CML最常用的药物之一，三分之一的患者接受了伊马替尼治疗，四分之一使用干扰素(IFN)治疗，阿糖胞苷、环磷酰胺等亦有使用。
一项关于CML的流行病学调查显示，在2001-2006年间上海地区21家中心的615例患者，使用伊马替尼、IFNα和羟基脲的患者分别占35.3%、33.0%和12.7%，接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)的患者仅占4.6%。
伊马替尼治疗CML的疗效确切，我院初诊CML慢性期（CML-CP)患者使用伊马替尼治疗，10年无疾病进展生存率为96%，但其价格相比其他药物要高得多。
随着经济的发展和国家在医疗领域的投入，越来越多的患者将能够使用伊马替尼，比如上海地区2001年仅有5%的患者使用伊马替尼，2006年该比例巳达60.7%，相信随着越来越多地区将伊马替尼列入医保基本用药目录，会有更多的患者从中受益。
allo-HSCT仍是目前惟一可以治愈CML的方法。
CML治疗的回顾与展望ppt课件
• 在3个月时BCR-ABL减少> 2 vs ≤ 2-log 的患者在24个月时获得的
MMR率分别为100%、54% （P<0.001）
• 在6个月时BCR-ABL减少> 2 vs ≤ 2-log 的患者在24个月时获得的
MMR率分别为86%、0% （P<0.001）
Branford S, et al. Leukemia. 2003;(17):2401-2409.
100
90
BCR-ABL% (国际标准) 80
≤ 0.1 (MMR)
70
≤ 0.01 (CMR)
60
可获得的标本（ %）
50
40
30
20
10
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
样本分析时间点（月）
CMR, 完全分子学反应；MMR, 主要分子学反应
ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML 患者治疗至关重要
(Adherence Assessment with Glivec: Indicators and Outcomes) 研究目的：
▪ 一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验 ▪ 评估伊马替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗
干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率
使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低
干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头 痛等。严重的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。
Guilhot F,et al. N Engl J Med.1997;337:223-229.
GCT9310 7
30
CML的发现及其诊治历史
CML的发现及其诊治历史1845年，贝内特和德国病理学家魏尔啸对慢性髓性白血病进行了描述，后来被研究者再次归类为“慢性粒细胞白血病”。
20世纪前半叶，放疗广泛应用于慢性髓性白血病。
20世纪50年代开始，白消安和羟基脲成为慢性髓性白血病的主要治疗手段并持续多年。
1960年，诺埃尔和亨格福德首次在慢性髓性白血病患者染色体核型中发现特征性的染色体异常：明显缩短的22 号染色体长臂，这种异常染色体被称为“费城染色体”。
一百多年来，魏尔啸的“白血”一直驻留在肿瘤学的边缘。
1973年，慢性粒细胞白血病突然跃上中心舞台。
珍妮特罗利在检查白血病细胞时，证实所谓的“费城染色体异常”实为人22号和9号染色体易位形成的，而非22 号染色体末端遗传物质的缺失所致。
罗利的研究显示，慢性粒细胞白血病细胞具有鲜明和独特的基因异常，可能是人们发现的第一个人类致癌基因。
罗利的观察引发了一场旷日持久的大追捕——寻找9号染色体与22号染色体融合所产生的神秘嵌合基因。
1983年，慢性髓性白血病的遗传学致病基础明朗化。
历经十多年，这个基因的面目终于一点一点地浮现出来。
荷兰研究人员分离出了第9号染色体上的基因，他们称之为ABL。
这个团队同美国马里兰州的合作者共同分离出了ABL在第22号染色体上的伙伴，一个名为BCR的基因。
白血病细胞中，由这两个基因融合产生的基因被命名为BCR-ABL，这种融合基因可进一步编码产生具有高度的酪氨酸激酶活性的融合蛋白质，小鼠实验证实该蛋白可能会导致白血病的发生。
20世纪80年代，干扰素-α的出现是慢性髓性白血病治疗史上的巨大进步，其可诱导血液学和细胞遗传学反应并延长生存期，使清除异常费城染色体成为可能。
虽然采用干扰素-α治疗获得完全细胞遗传学反应的比例有限，但完全细胞遗传学反应却被公认为预测长期生存的重要指标，因此早期获得完全细胞遗传学反应是长期生存的重要替代终点。
20世纪70年代末，造血干细胞移植技术的出现提供了治愈慢性髓性白血病的手段。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第二
第三
CML治疗的未来——二代TKI一线治疗
二代TKI（如，尼洛替尼）治疗：
• 使CML获得更深层次的缓解 • 卓越疗效，有助于患者达到无病生存的状态 • 获得更深层的缓解，更少疾病进展，患者或可能实 现停药
结 论
• 干扰素和化疗不能阻止疾病进展，且不良反应常见
• 干细胞移植治疗有可能治愈CML，但干细胞来源困难， 早期死亡率高
（三）靶向治疗
靶向治疗的特点
靶向治疗
针对分子学病因发挥作用：
• 阻断或关闭刺激机体产生异常白细胞的信号，抑制致 病白细胞的增殖
格列卫靶向治疗
格列卫（也称为伊马替尼）即是这种靶向治疗药物的代表，
它可以直接与癌蛋白结合，阻断信号传导，从而阻止影响。
靶向治疗的优点
与常规治疗相比，靶向治疗优点为：
1. 疗效卓越，预估中位生存期长达19年
2. 安全性好，患者易于耐受
靶
向
治
疗
3. 适用于Ph+慢性期，急变期，加速期的 CML患者
对不同治疗进行比较
化疗+干扰素 预计生存时间 6年 移植治疗 有望治愈 靶向治疗 19年
5年生存率
治疗风险 生活质量 副作用 经济费用
• 格列卫靶向治疗革命性延长患者生存期达19年，疗效卓 越，安全性好 • CML治疗的未来旨在实现更深层缓解， 甚至停药，仍在探索中……
• 常见：发热、寒战、厌食、疲乏、体重降低、抑郁、外周神经病变等 • 超过90%患者出现流感样的全身反应 • 超过50%患者需减量 • 近20%患者需停药
– 疗效与剂量显著相关，必须接受足够 大剂量的治疗才能获得预期疗效
加速期或急变期疗效差
化疗的特点
化 疗
马利兰和 羟基脲
“敌我不分”
并不能影响 疾病的最终 进展，并容 易导致复发
格列卫治疗的正确使用方法
推荐的起始治疗剂量：
1. 慢性期：400mg/天 2. 加速期和急变期：600mg/天
无严重药物不良反应且血象许可的话，在下列情况可考虑 从 400mg/ 天 增 加 到 600mg/ 天 ， 或 从 600mg/ 天 增 加 到 800mg/天：
1. 疾病进展 2. 治疗至少3个月后未获得满意的血液学反应 3. 治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应 4. 治疗12个月已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失
1990
1980
1986-2003，IFN- 1983-1994，羟基脲
1970
1983-1994，马利兰
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
1960
诊断后的时间（年）
IV；bCML IIIA；cCML III。 IFN-，干扰素-α；OS，总生存；SCT，干细胞移植
aCML
Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group.
65%
不能阻止疾病进 展 差 常见，患者耐受 性差 低
62%
早期死亡率高 初期较差 移植相关并发症多 高 受供者来源、 年龄等限制
89%
一旦不遵医嘱， 疾病复发或快速 进展 高 少见，患者耐受 性好 高
可实现性
较易实现
较易实现
格列卫简介
格列卫是世界上第一个成功的靶向治疗药物
Prix Galien Award
格列卫治疗的适应症
1. 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病 （Ph+ CML）的慢性期、加速期或急变期
2. 用于治疗难治复发成人费城染色体阳性的急性淋巴细 胞白血病（Ph+ ALL） 3. 用于治疗不能切除和 / 或发生转移的恶性胃肠间质瘤 （GIST）的成人患者 4. 用于 Kit（CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复 发风险的成人患者的辅助治疗（极低及低复发风险的 患者不应该接受该辅助治疗）
格列卫治疗CML每天不得低于300mg
格列卫治疗获得的疗效
第一 疾病获得控制，绝 大多数患者不会从 慢性期进展到加速 期或急变期 可以延长生命。预估的中位生存时间长达19年。 IRIS研究显示，坚持格列卫治疗8年的CML患者因 疾病本身导致的死亡仅7% 药物引起的不良反应少，使您可以像正常人一样 生活
羟基脲 ：核糖核酸还原酶抑制剂
1. 血液学缓解率相近 2. 毒性低 3. 缺点：停服后白细胞数回升较快，故必须维持治疗；连续服药 数月后可出现耐药
（二） 干细胞移植治疗
造血干细胞移植治疗CML的现状
优点：有可能治愈CML的方法
• 慢性期：5年生存率：50 - 60%
缺点：
• • • • • 患者年龄的限制 干细胞来源困难 早期死亡率高 移植相关并发症 生存质量差
慢性粒细胞性白血病的治疗进展
过去30年中CML治疗的进展 …
1.0
生存率（所有疾病分期Ph+ CML）
可用最佳疗法 OS
5-年
2010
0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2
2002-2008，伊马替尼a
伊马替尼a 93% IFN- 或 SCT + 2线伊马替尼b 71% IFN- 或 SCTc 63% IFN- 53% 1997-2008，IFN或SCT 羟基脲 b + 2线伊马替尼 46% 马利兰 38% 1995-2008，IFN-或SCTc 2000
2
近30年来CML治疗方法的进展 …
1980年前，主要应用羟基脲和马利兰 1983 - 1998年，干扰素联合化疗 1998 - 至今，伊马替尼治疗 2009 - 至今，二代酪氨酸激酶抑制剂达希纳
（一） 干扰素治疗 &化学治疗
干扰素治疗的特点
对于慢性期患者：
– 疗效不佳，不能阻止疾病进展 – 不良反应常见，导致患者耐受性差
格列卫被 Science 杂志评 为“具有里程碑意义” 的发现，与人类基因工 程等并列为 2001 年世界 十大科技突破之一。
格列卫的发明历程
1992年
1994年9月 1997年11月 1998年6月 首次在瑞士汽巴-嘉基药厂（瑞士诺华公司 前身）实验室合成 用于动物的毒理学研究 研制成功胶囊制剂用于人体研究 开始临床试验； 注册商标： 英文 Glivec® /Gleevec ® 中文 格列卫®
发生恶心、 呕吐
脱发
化疗的特点
• 慢性期血液学缓解率高，但不能使Ph染 色体 减少或消失
• 不能防止疾病的进展（加速或急变）， 对患者生存时间无影响 • 副作用多且症状明显
• 易产生耐药性及急性变
慢性期CML常用化疗药物
马利兰：烷化剂
1. 血液学缓解率：70 - 80% 2. 严重的副作用：骨髓抑制、肺和骨髓纤维化、 色素沉着