生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则.doc
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)
![生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)](https://img.taocdn.com/s3/m/ac51c7724b73f242336c5f82.png)
【发布单位】国家食品药品监督管理局【发布文号】国食药监注[2005]493号【发布日期】2005-10-14【生效日期】2005-10-14【失效日期】【所属类别】政策参考【文件来源】国家食品药品监督管理局生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则(国食药监注[2005]493号)各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。
国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
CDE-76个常见一般性技术问题解答
评，完成审评后由业务管理处按同审评序列注册申请的申报时间顺序制作 送签文件和放行。因此，申报时间靠后但先完成审评的注册申请，需等待 排在其前面的任务完成后才能转入下一环节。纳入优先审评程序的注册申
2017-05-23
请不受按序放行的限制，各环节均应第一时间处理。
国产注册申请应请向省局提出撤回申请，由省局把撤回申请和省局意见单
同规格品种” 项填写该制剂已被受理或关联审批的原料药、辅料、药包材、
关于原辅包关联申报的制剂申
23
请表填报问题
制剂或不同规格品种的受理号/登记号及名称。完成临床研究申请上市的申 请，还需填写原临床申请受理号、临床试验批件号、临床试验登记号或生
2018-03-12
物等效性试验备案号等。
按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（2017 年第 134 号）规定：
关于根据药品批准文件要求完 按照《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（2015 年第 122 号）要
28
成上市后相关技术研究的申报 求，此类情形应按补充申请申报，按照《药品注册管理办法》附件 4 药品
2018-03-12
方式
补充申请注册事项第 18 项办理。
29Байду номын сангаас
关于已上市眼用制剂增加单剂 量装量规格的申报方式
相应平台进行备案。
33
关于进口产品多个包装厂的申 申请人可在申请表中机构 3（进口药品国外包装厂）一栏可填写多个包装厂
2018-03-12
序号
问题
解答
发布日期
报
名称和地址，各包装厂中间用分号间隔以示区别。
按照《药品注册管理办法》（局令第 28 号）第二十四条规定，申请人委托
国家药品监督管理局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告
国家药品监督管理局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2021.06.17•【文号】国家药品监督管理局通告2021年第40号•【施行日期】2021.06.17•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2021年第40号国家药监局关于发布《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告为配合药品注册管理办法实施，国家药品监督管理局组织制定了《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》，现予发布。
本通告自发布之日起实施。
特此通告。
附件：已上市生物制品变更事项及申报资料要求国家药监局2021年6月17日附件已上市生物制品变更事项及申报资料要求一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市生物制品药学变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市生物制品临床变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。
（三）药品上市许可持有人主体变更。
（四）使用药品商品名。
（五）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。
二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产生物制品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产生物制品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市生物制品药学变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市生物制品临床变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明事项。
（四）境外生产药品分包装及其变更。
（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项（一）国家药品监管部门发布的已上市生物制品药学变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
（二）国家药品监管部门发布的已上市生物制品临床变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。
（三）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。
生物制品常见变更类别及技术要求
生物制品是一类由生物学方法制备的药品，包括生物制剂、生物制剂制品、生物制品原料药、生物制品药物等，是现代医学领域中不可或缺的一部分。
由于其特殊的生产工艺和制作过程，生物制品在生产、质量控制和变更管理方面有着独特的要求。
为保证生物制品的安全性、有效性和稳定性，对生物制品的变更管理要求是尤为严格的。
下面将就生物制品常见变更类别及技术要求做一个详细的介绍。
一、生物制品的变更类别生物制品的变更种类繁多，按照变更的内容和影响程度可以划分为以下几类：1. 生产工艺变更生产工艺变更是指对生物制品生产中的工艺流程、设备、原辅料等进行改变，包括但不限于改变生产线、生产工艺步骤、生产设备、原料来源等。
这类变更对产品质量有较大的影响，因此需要经过严格的审核和批准。
2. 质量控制变更质量控制变更指对生物制品的质量控制体系、检测方法、检测设备等进行改变。
这类变更对产品的质量评价、质量标准、质量控制有着直接的影响，通常需要进行验证和确认。
3. 包装标签变更包装标签变更包括对生物制品的包装材料、包装工艺、标签内容等进行改变。
这类变更对产品的识别、存储、运输等方面有较大的影响，需要进行严格的管理和批准。
4. 原料变更原料变更是指生物制品生产中所使用的原辅料、辅助材料等发生改变，这类变更对产品的质量安全有着直接的影响，因此需要进行严格的审核和验证。
5. 注册申报变更注册申报变更是指对已经注册的生物制品进行相关注册申报变更，包括但不限于剂型、规格、适应症、生产厂家等方面的变更。
这类变更对产品的注册资料、生产许可证、药品监管等方面有着重大影响，需要经过相关部门的批准和确认。
二、生物制品变更管理的技术要求为了确保生物制品的质量、安全和有效性，对生物制品的变更管理有着严格的技术要求，主要包括以下几个方面：1. 变更管理制度生物制品生产企业应建立健全的变更管理制度，明确变更管理的责任部门和人员，制定变更管理的流程和程序，明确变更的分类、审核、批准、实施和确认等环节的要求，以确保变更管理的规范和可控性。
生物制品变更指导原则
生物制品变更指导原则生物制品变更指导原则是指导和规范生物制品生产过程中变更的管理和实施原则。
其中包括如何识别变更，如何评估变更对生产和品质的影响，如何实施变更以及如何跟踪和监控变更的影响等方面。
生物制品变更指导原则的主要目的是确保生产商采取合适的方法来控制和管理变更，以确保产品的品质、安全性和有效性得到维护。
此外，指导原则还要求生产商在变更过程中遵守严格的规定和程序，以确保变更是正确和合适的。
下面是生物制品变更指导原则需要考虑的一些方面：1.变更定义：对生产流程、工艺、设备、材料、规格等的任何改变都应纳入变更，包括主动变更和事故响应变更。
变更应根据其潜在影响和重要性进行分类。
2.变更管理计划：生产商应制定一个变更管理计划，明确变更管理的流程和程序，如何识别、规划、执行、验证和跟踪变更。
计划应明确规定哪些变更需要提交变更申请，并明确变更申请的审批程序。
3.变更申请和评估：生产商应通过书面变更申请向监管机构提交变更计划和变更评估。
变更评估中应考虑变更的质量风险和影响，评估应包括实验室、生产和将变更应用于生产中的数据评估。
如果变更被批准，应更新登记证。
4.变更实施：生产商应实施变更，并跟踪变更的影响，并通过记录等方式留下变更的证据，确保变更的可追溯性。
变更实施后，应确定是否需要进一步验证和确认变更的有效性和安全性。
5.变更上报和监控：生产商应向监管机构和许可证颁发机构报告变更，并按照规定时间表申报变更，更新其变更登记证。
生产商应定期检查和验证变更，并跟踪变更的影响，保证变更不会对产品品质和可靠性造成影响。
总之，生物制品变更指导原则是确保生物制品的质量、安全和有效性得到维护的重要工具。
得到包括制药公司、监管机构以及消费者的广泛接受，也是实现生物制品生产相关标准化和规范化的关键性步骤。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿及其起草说明
附件3指导原则编号：已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家药品监督管理局二O二O年四月目录一、前言 (1)二、基本考量 (2)（一）主体责任和持续合规 (2)（二）变更风险评估和管理 (2)（三）变更可比性研究 (4)（四）关联变更 (7)三、变更分类 (7)四、沟通交流 (8)五、生物制品常见变更类别及技术要求 (8)（一）原料药/原液 (9)（二）制剂 (34)（三）按生物制品管理的体外诊断试剂 (58)六、参考文献 (61)七、名词解释 (63)八、缩写词列表 (65)一、前言本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称持有人）开展已上市生物制品药学的变更研究。
已上市生物制品药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证生物制品质量的重要手段。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
为指导持有人有针对性地开展已上市生物制品药学变更研究，加强生物制品全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》的规定和要求，特制订本指导原则。
本指导原则旨在从技术角度阐述已上市生物制品药学变更研究的基本思路和关注重点，适用于疫苗、血液制品、生物技术产品和按生物制品管理的体外诊断试剂等。
由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更的实际开展变更研究。
本指导原则仅反映了当前对已上市生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实施变更。
各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。
如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明已上市生物制品药学变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生不良影响，在有充分依据的基础上，也可不必完全按照本指导原则进行变更研究。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料* 变更理由说明；* 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；* 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；* 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；* 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份* 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；* 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；* 非BSE牛源地的证明材料。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。
一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。
详见下表。
生产变更分类表（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料*变更理由说明；*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；*非BSE牛源地的证明材料。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则
前言
本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管
理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当
局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。
包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。
其中包括原液制备，半成品配制及成品分
装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之
内。
本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行 GMP 规范要求。
一、原则
（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，
在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA 提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA 组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
二、概述
（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。
1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I 类，请参考《药品注册管理办法》附件 4 药品补充申请注册事项及申报资料要求；
2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报 SFDA 审批；
3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA 备案。
详见下表。
生产变更分类表
生产变更内容类型一、主要原辅材料
原料或起始原材料I
培养基或其主要成份II
关键原辅料的来源II
牛血清及胰酶等II 二、菌毒种库及细胞库
原始种子库I
主代种子库II
工作种子库III 三、生产工艺
减少或增加工艺步骤II
病毒灭活方法变更I
培养时间变更II
分离、纯化方法变更II
参数变更II
缓冲液III
生产规模改变II 四、配制
防腐剂II
佐剂（新佐剂除外）II
赋型剂II
稳定剂II
稀释剂（新稀释剂除外）III 五、成品
检定方法I
质量标准I
六、主要生产设备（如消毒、I
冻干、分装、发酵罐血液
制品生产用离心机、压滤
机）
一般生产设备II
（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。
1．原材料或起始原材料
*变更理由说明；
*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；
*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；
*至少连续 3 批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；
*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。
2．培养基主要成份
*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；
*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；
*非 BSE 牛源地的证明材料。
3．菌毒种、细胞株主代种子库
*种子库制备、分析、检定资料；
*连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测；
*应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。
4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析*变更原因说明；
*工艺验证资料；
*连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的
分析、生物学检测；
*两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性
研究；
*应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。
5．病毒灭活方法变更
*变更原因说明；
*病毒灭活验证资料；
*连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；
*根据情况进行适当的临床试验。
6．培养时间改变
*变更原因说明；
*培养时间的优化研究资料；
*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
*连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；
*根据情况进行适当的临床试验。
7．分离、纯化方法的变更
*变更说明；
*验证资料；
*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；
*变更前、后连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；
*应进行适当的临床试验。
8．缓冲液、参数改变；
*变更原因及变更前后缓冲液组成对比；
*变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；
*连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料；
*应进行适当的临床试验。
9．生产规模改变（单批10 倍以上规模）
*关键设备、工艺变更后的验证资料；
*两种生产规模连续 3 批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据；
*新规模条件下产品质量的稳定性研究；
*根据情况进行适当的临床试验。
10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机）
*变更原因说明；
*变更后的设备和工艺验证资料；
*变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测；
*变更前、后连续 3 批产品生产与质量分析资料；
*必要时进行稳定性研究；
11．防腐剂、佐剂、辅料；
*变更原因说明；
*变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；
*变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；
*变更后产品的质量标准；
*稳定性研究；
*必要时进行适当的临床试验。