物化学第五章_非甾体抗炎药
非甾体抗炎药课件.ppt
F
Cl
H3 C
塞来昔布
Celecoxib
H3 C
O S
O
O
O
罗非昔布
Rofecoxib
依托昔布
Etoricoxib
构效关系
此部分变化最大，多数为五
元环，以平面结构为多，且
在环上连有一吸电子基团
与523位的缬氨酸结合
甲磺酰基或磺酰胺基
取代活性最强
O O
S
H2N
F
N
N
F
两个苯环较为重要
F
存在与其共平面的取代基时活性较强
R2
R3
+ H+
2、鉴别
➢ 酸水解后重排，呈芳伯胺反应
4-羟基氢化偶氮苯
转位重排
2，4-二氨基联苯酚 对羟基邻氨基苯胺
➢ 与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐
➢ 再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀
构效关系
吡唑酮类
吡咯、异恶唑替代
吡唑环有活性；环戊烷
、
环戊烯烷无活性
H，活性增加；CH3
取代活性消失
侧袋—具有某些特殊结构的分子可在此建立共价结合）；
②COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性。
共性：具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯环
O
O
O
S
O
C H3
O
C H3
S
O
C H3
S
F
F
F
SC-57666
F
O
O
F
S
H2 N
N
DuP-697
L-776967
O
O
O
Br
S
H3 C
非甾体抗炎药
适应症：
用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关 节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用 于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内 脏平滑肌绞痛无效。（WHO儿童高热首选-不诱发溃疡、瑞 士综合征）
不良反应：
1、常规剂量下，乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起 恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过 敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、 贫血、肝功能损害等，很少引起胃肠道出血。
• 体内的水杨酸，25%在肝内氧化代谢，约25%以原形由肾脏排泄，其 余的和葡萄糖醛酸结合后随尿排出。
• 本品酸性，在碱性尿液排泄85%，在酸性5%。（酸酸碱碱促吸收， 酸碱碱酸促排泄）
• 口服1g/次以下剂量，按一级动力学消除，T1/2=2-3h； • 口服1g/次以上剂量，按零级消除，T1/2=15-30h；增加剂量易中毒。
2、过量中毒造成肝坏死，使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸预 防肝损伤
吲哚美辛
• 最强的COX抑制剂之一，适用于解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可 用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛（西药类癌痛 药）；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等；能抗血小板聚集，故 可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸；用于胆绞痛、输尿管结石 引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛，也可用 于其他不易控制的发热。
按作用机制
1. COX-2高度选择性：塞来昔布、罗非昔布 等
2. COX-2一定的选择性：尼美舒利、双氯芬 酸、依托度酸、美洛昔康等
3. 非选择性：吲哚美辛、对乙酰氨基酚、布 洛芬等。
按“代”数分类
• 一代：阿司匹林、吲哚美辛 • 二代：布洛芬、尼美舒利 • 三代：塞来昔布 • 很少用--略
第五节-非甾体抗炎药§1解热镇痛-制药2010
对乙酰氨基酚醚化后产物非 那西丁(Phenacetin), 曾用 于临床，与扑热息痛，咖啡 因成复方名为APC。扑热息痛 (Paracetamol)毒性小于非那 西丁，目前仍广泛应用于临 床。但也有报道有致肝肿瘤， 安全性值得注意。扑热息痛 是乙酰苯胺和非那西丁
(Phenacetin)的代谢物。
NHCOCH3
退热药通常只含有解 热镇痛药，最主要的 作用就是“退热”。 因此，严格来说，退 热药并不属感冒药， 只是感冒者出现发热 时才用。这类药常用 的有美林（含有布洛 芬）、泰诺林（含有 对乙酰氨基酚）等。
不论任何人，只有在 体温大于38.5℃时， 才能使用退热药
➢在1887年合成非那西丁（Phenacetin)
-对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著
-曾广泛用于临床
70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌 及对视网膜产生毒性
被各国陆续废弃使用
对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol) 1893年上市的解热镇痛药 -临床上对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果良好 -毒性低于Phenacetin 上市50年后发现是Phenacetin 和乙酰苯胺（Acetanilide） 的体内活性代谢产物 在Phenacetin被撤消后，成为主要用药
解热镇痛药与镇痛药比较
作用部位
外周
作用靶点
环氧酶
-不能代替吗啡类使用
-它只对慢性钝痛有良好的作用
无成瘾性
中枢 阿片受体
常用的解热镇痛药按其化学结构类 型分为三类：
水杨酸类 乙酰苯胺类 吡唑酮类
苯胺类 注：本节主要介绍乙酰
1、发展概况 苯胺（acetanilide）类
NH2
（1）苯胺及乙酰苯胺
非甾体抗炎药..
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
Aspirin的合成
原料 水杨酸、醋酐、硫酸 合成反应 副反应 苯酚引起；酸酐 本品的制备是以水杨酸为原料，在硫酸催化 下经醋酐乙酰化而得到。
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
Aspirin的合成
阿司匹林的合成过程中可能会产生副产物乙酰水杨酸酐，该副 产物的含量超过0.003%（W/W）会引起过敏反应，阿司匹林成品 中含量应控制在此限量以下。
概述
人类的类固醇代谢过程
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
非甾体抗炎药和甾体抗炎药的区别
在过去很长一段时间里，临床使用的抗炎（注意是抗炎，不是消炎） 类药物都是激素等在药物分子结构上具有甾体母核的药物，我们把它 们叫做甾体类抗炎药。 非甾体药物是相对于甾体类药物而言，一般来说指的是非甾体抗炎药。 它们的主要化学结构里面没有甾体类抗炎药的甾环结构。
COOH OCOCH 3 2
OCOCH 3 O O + (CH 3 CO) 2O O
OCOCH 3
乙酰水杨酸酐
非甾体抗炎药
概述
分类
机理
阿司匹林
发展前景
Aspirin药效与副作用
感冒、头痛、炎症、发烧 抗血栓，预防心血管疾病 预防结肠癌 胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡，引起胃出血 本品长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于本品抑制了胃壁前列腺 素的合成，致使黏膜易受损伤。
O HO OH
OH
HO
O O OH O
F
O
O
非甾体抗炎药
药物化学--非甾体抗炎药
药物化学--非甾体抗炎药药物化学--非甾体抗炎药一、最佳选择题1、以布洛芬为代表的芳基烷酸类药物在临床上的作用是A.中枢兴奋B.利尿C.降压D.消炎、镇痛、解热E.抗病毒【正确答案】：D布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。
2、非甾体抗炎药物的作用机制是 BA.β-内酰胺酶抑制剂B.花生四烯酸环氧化酶抑制剂C.二氢叶酸还原酶抑制剂D.D-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成E.磷酸二酯酶抑制剂非甾体抗炎药物的作用机制主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。
3、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体A.安乃近B.吡罗昔康C.萘普生D.羟布宗E.双氯芬酸钠【正确答案】：C临床上萘普生用S-构型的右旋光学活性异构体。
萘普生抑制前列腺素生物合成的括性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍，但比吲哚美辛低，仅为其的1／300。
S（+）-异构体代表S右旋的异构体。
看下图，注意H原子是在纸面外头的，跟我们之前讲的规则翻转一下（最小的原子离眼睛最远）应该是逆时针；所以应该是S型的；4、下列化学结构中哪个是别嘌醇【正确答案】：B A.秋水仙碱 B.别嘌醇Ｃ.安乃近D.巯嘌呤E.吡罗昔康5、萘普生属于下列哪一类药物A.吡唑酮类B.芬那酸类C.芳基乙酸类D.芳基丙酸类E.1，2-苯并噻嗪类【正确答案】：D非甾体抗炎药按其结构类型可分为：3，5-吡唑烷二酮类药物、芬那酸类药物、芳基烷酸类药物、1，2-苯并噻嗪类药物以及近年发展的选择性COX-2抑制剂。
一、3，5-吡唑烷二酮类：保泰松二、芬那酸类：甲芬那酸(扑湿痛)、氯芬那酸(抗风湿灵)、氟芬那酸三、芳基烷酸类(一)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠、奈丁美酮、芬布芬(二)芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬四、1，2-苯并噻嗪类舒多昔康、美洛昔康、伊索昔康、吡罗昔康、美洛昔康五、选择性COX-2抑制剂：塞来昔布6、下列哪个药物属于选择性COX-2抑制剂A.安乃近B.塞来昔布C.吡罗昔康D.甲芬那酸E.双氯芬酸钠【正确答案】：B选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮，塞来昔布，美洛昔康抗痛风药：别嘌醇，秋水仙碱，丙磺舒吡罗昔康本品分子存在互变异构，因此具有酸性，属于1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药。
非甾体抗炎药
布洛芬 奈普生 酮布洛芬 芬布芬
谢谢观看！
• 非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病如风湿 性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑 性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
炎症的生理病理：
• • • • • 炎症介质释放 血管扩张 毛细血管通透性和渗出液增加 白细胞渗出，并趋化和吞噬 结缔组织细胞增生
抗炎药的作用
• 治疗胶原组织疾病 • —如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。
非甾体抗炎药
nonsteroidal antinflammatory drugs
目录
• • • • • • • 小组分工情况 炎症及抗炎药作用 前言 非甾体抗炎药分类 3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类
•
•
苯并噻嗪类
COX-2抑制剂
小组分工情况
• 搜集资料： • 资料整理及ppt制作：
• 注意：非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、 镇痛作用，如吡罗昔康兼具有抗炎和镇痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、镇痛和解热三种 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的肾 上腺皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。
前言
• 非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物。它代 表了处方药和非处方药的主要市场。 • 解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物， 其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇 痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药 （NSAIDs）。
– 1971年前，人们广泛接受的观点是Shen提出 的非甾体抗炎药（NSAIAs）通过与假定的抗 炎受体的相互作用。
• 由此，促迚了非甾体抗炎药的发展，使之迅速发 展成为一类临床上常有的多品种的抗炎药物。 • 1971年，Vane发表了吲哚美辛、阿司匹林、水 杨酸盐可以抑制无细胞制备的几内亚猪肺从花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它们的临床应用基于同一机理。同时Vane 也提出阿司匹林是通过抑制环氧合酶阻断前列腺 素的合成而产生抗炎作用。
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
非甾体抗炎药
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药1、前列腺素〔prostaglandin，PG〕：一类具有五元脂环带二个侧链〔上链7个碳原子，下链为8个碳原子〕的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。
.2、解热镇痛药〔antipyretic analgesics〕：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。
.其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。
3、非甾类抗炎药〔nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID〕：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
.这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包含解热镇痛药、抗痛风药。
4、COX-2抑制剂〔COX-2 inhibitors〕：环氧酶存在两种异构体，根底性的COX-1和诱导性的COX-2。
COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白。
它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。
COX-1和COX-2属于不同的基因表达。
COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。
COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反响。
COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可预防非甾类抗炎药的肠道刺激。
一、单项选择题：1)以下药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中〔〕A. 布洛芬B. 阿司匹林C. 双氯酚酸D. 萘普生E. 萘普酮2)以下环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小〔〕A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 酮洛芬3)以下非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物〔〕A. 布洛芬B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 保泰松4)以下非甾体抗炎药物中那个在体外无活性〔〕A. 萘普酮B. 双氯酚酸C. 塞利西布D. 萘普生E. 阿司匹林5)临床上使用的布洛芬为何种异构体〔〕A. 左旋体B. 右旋体C. 内消旋体D. 外消旋体E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。
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§1. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表 现为红肿、疼痛等. 非甾体抗炎药→相对甾体抗炎药(如醋酸地 塞米松)而言. 解热镇痛药( 阿司匹林 )也具有抗炎抗风 湿作用(苯胺类除外), 但副作用较大.
选择性COX-2抑制剂
塞利西布代谢
选择性COX-2抑制剂
塞利西布合成
Celebrex的构效关系
与523位的缬氨酸结合 O O S H2N N N F F 4-位以氟取代最佳
F
此部分变化最大，多数为五 元环，以平面结构为多，且 在环上连有一吸电基团
Celebrex 的 合 成
CH 3 H3 C O O O S H2 N N H
吗啡类镇痛药解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体 适应症: 中枢镇痛、 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制
抑制PG的生物合成 外周钝痛 无成瘾、无耐药
外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
解热镇痛药的结构类型
水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近
OH
前列腺素合成酶 O OH
（非甾抗炎药可抑制此酶）
OH
O O 血栓素A2 (TXA2)
OH
O
OH PGI 2(前列环素,Prostacy clin) OH OH OH O 血栓素B2 (TXB2) HO HO O OH 6-keto PGF1 O
O O
O
选择性COX-2抑制剂
1.COX-2选择性抑制剂的分子基础
解热镇痛药的作用机制
解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合 成.(抑制了PG环氧酶) 但发现, 中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯 一原因. 发热作用有可能有外周作用参与.
在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可 阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源 性白细胞致热原.
O F
O F
CH 3 CH 3 CH 3ONa CH 3OH O O S H2N HO F F O CH 3 N N F F F
F
F
NH2 . HCl
COX-1和COX-2的结构
COX-1
亚铁红素 385位酪氨酸 385位酪氨酸
COX-2
憎水区域
憎水区域
袋状亲水区
+
120位精氨酸
+
120位精氨酸
COX-1和COX-2的结构
COX-1 COX-2
385位酪氨酸
385位酪氨酸 磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
+ +
120位精氨酸
+
+
120位精氨酸
§2.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢, 使发热的体温降至正常 对正常人的体温没有影响
3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性):
在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色. 水溶液变化更快. 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应. 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.
O OH OH [O] O OH OH [O] O O O OH
黄色
O OH OH O O HO HO OH O HO O O O O O O O
COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结 构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯 曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性 较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧 的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基 （Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称 为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对 COX-2 选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋 底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比 COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为 侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径 稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团 的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作 用。
非甾体抗炎药的作用机制
抑制PG的合成酶, 从而抑制PG 的生物合成. 临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、 关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性 脊椎炎等
细胞膜磷脂
磷脂酶A2 O 花生四烯酸 环氧化酶 OH O O PGH2 血栓素合成酶 O
OH
（Aspirine可抑制此酶）
一. 水杨酸类:阿司匹林
HO O O O
O OH OH Salicylic Acid
2-(乙酰氧基)苯甲酸
理化性质
1.性状:
白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带 醋酸臭味,味微酸. 在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解, 在水中或无水乙醚中微溶.
2. 弱酸性和水解性:
在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解, 但 同时分解. 阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.
选择性COX-2抑制剂
COX-1
COX-2
选择性COX-2抑制剂
2．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂
在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。 经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。
选择性COX-2抑制剂
塞利西布Celebrex
O O S H 2N N N F F CH3
F
塞利西布为一典型的COX-2抑制 剂，为根据其COX酶的特征运用 现代药物设计的方法所设计的新 药。非甾体抗炎药物作用的靶点 为COX抑制剂，传统的非甾体抗 炎药是通过抑制存在包括在胃肠 道和肾脏等部位的COX异构酶减 少生理上的前列腺素的形成来产 生其生物活性。因此，它不可避 免产生对胃肠道和肾脏的毒性。