多肽类药物个人见解
多肽类药物在糖尿病治疗中的作用机制

多肽类药物在糖尿病治疗中的作用机制引言:糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,严重影响人们的健康和生活质量。
多肽类药物作为一类新型的药物,在糖尿病治疗中发挥着重要的作用。
本文将探讨多肽类药物在治疗糖尿病时的具体作用机制。
一、GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂是目前应用较广泛的多肽类药物之一。
GLP-1受体激动剂通过模拟胰岛素样增加肠道产生GLP-1,并能活化淋巴细胞上改善胰岛细胞功能,以提高胰岛素分泌能力。
此外,GLP-1受体激动剂还能抑制葡萄糖生成和提高餐后饱腹感,减少摄食量,有助于控制血糖水平。
二、DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂也是常见的多肽类药物之一。
该类药物能抑制DPP-4酶的活性,从而延长内源GLP-1的半衰期,增加其在体内的作用时间。
DPP-4抑制剂通过提高胰岛素分泌和减少胰高血糖素分泌,使血糖控制更加稳定。
三、PYY受体激动剂PYY是由肠道产生的多肽,在血液中起到调节食欲和能量代谢的作用。
PYY 受体激动剂可以模拟并增强PYY对中枢神经系统的影响,从而通过减少摄食和增加能量消耗来降低血糖水平。
研究表明,PYY受体激动剂不仅可以改善胰岛细胞功能,还可促进脂肪氧化、减少脂肪存储等。
四、Amylin样肽类药物Amylin样肽类药物主要通过模拟胰岛素同源多肽(IAPP)来降低血糖水平。
IAPP是胰岛细胞同时与胰岛素共存的一种激素。
它通过抑制食欲、减缓胃排空速度和抑制胃酸分泌等方式来调节血糖。
Amylin样肽类药物在糖尿病治疗中的应用主要是通过提高IAPP的浓度,增强其降低血糖的效果。
五、GLP-1和Insulin联合使用GLP-1与胰岛素联合使用也是一种常见的多肽类药物治疗方案。
这种联合治疗能够兼具GLP-1激动剂和胰岛素替代治疗的优点,同时增加了血糖控制的稳定性。
GLP-1可以减少肝脏产生葡萄糖并增加胰岛素分泌,而外源胰岛素则可以增加机体对葡萄糖的利用以及促进组织对营养摄取。
结论:多肽类药物在糖尿病治疗中的作用机制多元且复杂。
多肽药物在临床治疗中的应用

多肽药物在临床治疗中的应用多肽药物是以氨基酸为基础单元,由少量氨基酸组成的生物分子。
与传统的小分子化合物相比,多肽药物具有更高的特异性和更少的副作用,因此在临床治疗中具有独特的优势。
本文将探讨多肽药物在临床治疗中的应用,包括其优点、缺点及已经或即将上市的多肽药物。
一、多肽药物的优点1、高度特异性多肽药物的氨基酸序列非常特异性,这意味着它们可以仅仅靶向一种分子或细胞表面受体,而不会对其他分子和细胞产生不良反应。
这使得多肽药物在治疗肿瘤、自身免疫病、神经系统疾病、传染病等方面具有很大的优势,因为大多数这些疾病的病因都可以追溯到细胞受体水平上。
2、安全性高相对于传统的小分子化合物药物,多肽药物作用上更加精准,对人体造成的毒副作用更小,因此安全性更高。
多肽药物作用的目标是蛋白质或肽,而这些大分子一般不能通过细胞膜,因此多肽药物一般是注射进入体内。
这种注射方式可以有效减少口服药物的剂量,从而降低了毒副作用。
3、良好的可调节性由于多肽药物的氨基酸序列是精准的,因此调控药物活性非常方便。
有许多生物技术可以在多肽药物分子上添加不同的化学反应物,以增强或减少其对靶标的亲和力和特异性。
这种调节性也使得多肽药物在癌症、糖尿病等治疗领域具有广阔的应用前景。
二、多肽药物的缺点1、药代动力学差异大多肽药物的药代动力学特征与小分子化合物不同,这在临床实践中也带来了一些挑战。
多肽药物分子结构复杂,对代谢酶和药物转运蛋白的亲和力较低,导致它们往往被迅速清除。
这就要求在多肽药物研发中需要对药代动力学进行更为深入细致的研究,以确保治疗效果的可控性和稳定性。
2、贮存条件高多肽药物一般要求在低温下保存,以维持其活性和稳定性。
这在药品运输和装配中也增加了一定的困难。
这种贮存条件的高要求,会使多肽药物的生产成本增加,从而影响其实际应用的情况。
三、多肽药物的应用1、胰岛素胰岛素是多肽药物中应用最为广泛的一类。
胰岛素在胰腺中合成、贮存,用于调节血糖浓度。
多肽在抗癌方面的应用

多肽在抗癌方面的应用癌症是一种具有高度危害性的疾病,影响着全球范围内数以百万计的人。
虽然现代医学已经取得了一定的进展,例如化疗和放疗等,但是这些治疗方法的副作用却是不可避免的,同时还存在着抗药性等问题,因此,寻找新型的治疗方法成为了一种迫切的需求。
近年来,多肽作为一种新型的治疗药物,逐渐受到了人们的关注,尤其是在抗癌方面的应用上。
一、多肽在抗癌方面的作用多肽是由多个氨基酸残基组成的生物大分子,具有很强的生物活性和生物特异性。
它可以识别和结合细胞膜上的肿瘤特异性抗原,进而发挥抗癌作用。
多肽在抗癌方面的作用主要包括以下方面:1. 抑制肿瘤生长和扩散:多肽可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散,降低肿瘤的恶性程度,从而减轻患者的病情。
2. 促进肿瘤细胞凋亡:多肽可以促进肿瘤细胞的凋亡,从而降低肿瘤细胞的数量,达到治疗的效果。
3. 增强免疫功能:多肽可以增强免疫功能,提高机体的免疫力,从而帮助机体抵抗肿瘤的侵袭。
二、多肽在抗癌药物中的应用多肽在抗癌药物中的应用已经被广泛研究,并取得了一定的进展。
目前,已经有很多种多肽药物被应用于临床治疗中,例如:1. 肿瘤坏死因子(TNF):TNF多肽可以识别肿瘤细胞,并在肿瘤细胞表面结合,从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
2. 靶向肿瘤细胞表面受体的多肽:这种多肽可以识别肿瘤细胞表面的受体,从而发挥针对性的抗癌作用。
3. 血管生成抑制因子:这种多肽可以抑制肿瘤血管的生成和生长,从而降低肿瘤的恶性程度。
三、多肽在抗癌药物中的优势相比于传统的抗癌药物,多肽在抗癌药物中具有以下优势:1. 高度特异性:多肽可以识别肿瘤细胞表面的特异性抗原,具有高度特异性,因此可以减少对正常细胞的损伤。
2. 高度生物活性:多肽具有很强的生物活性,可以发挥出很好的抗癌作用。
3. 低毒性和副作用:多肽相比于传统的抗癌药物,具有低毒性和副作用,可以减少患者在治疗过程中的痛苦和不良反应。
四、多肽在抗癌药物中的挑战多肽在抗癌药物中的应用还存在一些挑战,例如:1. 通过细胞膜:多肽需要通过细胞膜才能进入肿瘤细胞内部,但是肿瘤细胞的细胞膜具有一定的选择性通透性,因此多肽需要克服这个难题。
多肽药物在治疗癌症中的作用与挑战

多肽药物在治疗癌症中的作用与挑战引言:癌症是一种严重的疾病,全球范围内造成了数以百万计的死亡。
尽管有许多不同的治疗方法,但目前仍然有许多类型的癌症缺乏有效的治疗手段。
然而,随着科学技术的发展,多肽药物在治疗癌症方面显示出了巨大的潜力。
本文将探讨多肽药物在癌症治疗中的作用以及目前面临的挑战。
一、多肽药物的作用机制:多肽药物是由氨基酸组成的短链肽,可以通过靶向癌细胞的表面受体和信号通路来发挥治疗作用。
多肽药物可以通过特异性结合靶标进行免疫疗法、药物递送和肿瘤成像等作用。
此外,多肽药物还可以通过调节免疫系统、促进细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等机制来抑制癌症生长和扩散。
二、多肽药物的应用:1. 免疫疗法:多肽药物可以通过增强免疫细胞对癌细胞的识别和攻击来增强免疫疗法的效果。
例如,利用特定肿瘤抗原的多肽疫苗可以激活患者的免疫系统来抑制肿瘤生长。
2. 药物递送:多肽药物可以用于传递抗癌药物到癌细胞内部,从而增加药物的局部浓度并减少对正常细胞的毒性。
这种方法可以提高药物的治疗效果,同时降低毒副作用。
3. 肿瘤成像:多肽药物可以通过特异性结合肿瘤细胞的受体来实现检测和监测肿瘤的目的,为肿瘤的早期诊断和治疗提供有力的辅助手段。
三、多肽药物在癌症治疗中的挑战:尽管多肽药物在癌症治疗中显示出了巨大的潜力,但在实际应用中仍然面临许多挑战。
其中包括以下几个方面:1. 生产和制备难度:多肽药物的合成和制备过程需要耗费大量的时间和资源。
此外,多肽药物的稳定性也是一个问题,容易在体内被降解。
2. 免疫反应:多肽药物可能会引发免疫反应,导致患者产生不良反应。
因此,研究人员需要寻找稳定和不会引发免疫反应的多肽药物。
3. 靶向性:多肽药物需要具有足够的靶向性,以确保它们能够准确地定位到癌细胞并发挥治疗作用。
而有些多肽药物可能会附着在正常细胞上,导致不良效果或产生毒性。
4. 耐药性:癌症细胞往往会发展出耐药性,使得多肽药物的疗效降低或失效。
浅析多肽类抗生素的生物活性和作用机制

浅析多肽类抗生素的生物活性和作用机制目前,多肽药物由于具有生物活性高、药用剂量少、副作用低和易于进入应用等特点,已经广泛应用于临床。
化学多肽合成是一种经典的多肽药物合成方法,多肽药物的合成不仅具有很重要的理论意义,而且具有重要的应用价值,多肽药物的研究成为了医学,应用生命科学及分子生物学研究的重点对象。
化学合成多肽类抗生素不易产生耐药菌株,无毒无残留,在畜禽疾病治疗与预防中具有广阔的应用前景。
对于多肽抗生素来说,并不是所有天然抗菌肽的序列都是必须的,因而可选取抗菌肽的活性片段进行化学多肽合成,从而得到活性更高的新型多肽抗生素。
通过增加、删除或者替换某些氨基酸而合成新型的多肽,研究其抑菌活性及其他特点,有可能发现更好的多肽抗生素。
在CRO公司排名中靠前的美迪西,其多肽合成研究团队紧密地围绕多肽药物研究的主题,致力于解决限制多肽药物发展和应用的核心问题,目前已建立了从上游非天然氨基酸结构单元的合成、多肽药物修饰和大规模合成,到下游多肽药物信号转导通路和作用机制研究的完善体系。
通过化学、生物学、医学、药学等多学科合作与交叉,在基础和应用研究中取得了突出成绩。
为了克服天然多肽抗生素的不足之处,化学多肽合成主要是从提高抗菌活性,增强稳定性,去除冗余序列,降低分子量和降低溶血性等方面进行设计合成多肽类抗生素。
C端酰胺化作用,氨基酸的替换、插入、删除以及随机组合肽库都可以合成新的多肽抗生素。
适当地改造一级序列可以增加抗菌肽的电荷和两亲性,从而增加其抗菌活性。
1、多肽类抗生素的生物活性多肽类抗生素中,不一样的抗生素所具有的抗菌效果不一样,可分别对立革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、真菌、病毒、螺旋体、原虫的感染,对败血症、呼吸道感染、泌尿道感染、牛乳腺炎等疾病有较好的医治效果。
小剂量时抑菌,大剂量时杀菌。
多肽类抗生素的效果机理也各不相同,多粘菌素类可改变细菌胞浆膜的功用,而杆菌肽则效果于细胞壁和细胞质。
多肽类抗生素的最大长处是细菌不易发生耐药性,但缺陷为毒性较大,除对细菌细胞膜危害外,对动物细胞膜也起效果,首要对肾、神经系统有必定毒性。
多肽药物的研究及应用

多肽药物的研究及应用多肽药物是目前生物医学领域中备受瞩目的一种疗法。
它们拥有许多优点,例如较高的特异性和生物活性、较好的药代动力学、较小的潜在毒性等。
因此,在过去的几十年中,多肽药物已经成为研究的热点。
本文将从多肽药物的定义、研究进展和应用的角度探讨它们在医学领域中的作用。
一、多肽药物的定义多肽药物是由2到50个氨基酸残基组成的天然或合成的生物分子,它们可以通过肽键连接在一起。
它们可以通过带电、亲水或亲疏水的特性与靶标蛋白相互作用,从而具有药物活性。
多肽药物通过特定的受体或酶的识别,达到治疗的效果。
二、多肽药物的研究进展1. 多肽药物合成技术的进步多肽药物的研究进展和应用,无法离开多肽的合成技术。
近年来,针对多肽药物的合成技术不断发展,合成成本得到了降低,合成效率也得到了提升。
目前,多肽合成技术的常用方法有化学合成、生物合成、分子印迹法、固相合成等。
2. 多肽药物的设计与筛选多肽药物的接受性受到许多因素影响,例如口服可及性、生物稳定性和免疫原型。
因此,多肽药物的设计和优化显得尤为重要。
利用计算机辅助设计和评估技术,可以调整多肽药物的特征,例如亲水性和电性等,在一定程度上预测和改善其生物利用度。
筛选优化后的多肽药物,可以使用现代的技术和设备进行验证活性和特异性,例如生物传感器、生物成像、活细胞学等。
三、多肽药物的应用多肽药物在疾病治疗等方面有着广泛的应用。
下面分别介绍几种常见的多肽药物应用。
1. 降糖药现代医学中,许多人将胰岛素视为降糖药。
实际上,由于胰岛素本身并不能长时间稳定的存在于人体里,因此,现在最常用的降糖药物是胰岛素释放激素类多肽。
2. 肿瘤诊断与治疗许多肿瘤生长与表面标记物相关。
这就是为什么多肽药物可以作为肿瘤诊断和治疗的一种好方法。
例如,有一个名为Somatostatin受体的标记可以适用于神经内分泌和小细胞肺癌,同时充当治疗剂。
3. 肌无力症的治疗肌无力症是由于神经肌肉接口中可溶性蛋白质骨架上乙酰氯酶活性不足而导致的自体免疫疾病。
多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点

多肽类药物的发展及其在制剂学上的难点随着生物技术和药物研发的不断进步,多肽类药物在药物领域中扮演着越来越重要的角色。
与传统的小分子化学药物相比,多肽类药物具有较高的靶向性和特异性,可以更精准地调控生物体内的生理功能。
然而,多肽类药物的开发与制剂却面临着诸多挑战,其中不乏深度和广度的考察。
1. 多肽类药物的发展历程1.1 早期多肽类药物的局限性在多肽类药物的发展历程中,早期的多肽药物受到生物利用度低、稳定性差以及药效持续时间短等局限性的影响,限制了其在临床应用中的广泛应用。
1.2 技术进步带来的发展随着生物技术的不断进步,生物合成技术、蛋白质工程技术等技术的发展,为多肽类药物的研发和生产提供了更多可能性,使得一些传统难以合成的复杂多肽类药物得以实现。
2. 制剂学上的难点2.1 生物利用度和稳定性多肽类药物通常需要通过口服或注射等方式给药,然而其生物利用度往往较低,因为多肽类药物容易在胃肠道被降解,稳定性差,需求更高效的给药途径和技术手段。
2.2 维持合适的药物浓度多肽类药物的生理活性通常需要维持在较低的浓度范围内才能达到最佳的治疗效果,需要研发出更加精确的给药系统来维持合适的药物浓度。
2.3 克服免疫原性由于多肽类药物往往具有较高的免疫原性,给药过程中极易引起免疫反应,因此需要选择合适的给药途径和制剂来克服免疫原性的影响。
3. 个人观点和理解多肽类药物的发展和制剂学上的难点,是我从事相关研究以来一直关注的话题。
个人认为,随着生物技术和纳米技术的不断成熟,我们有望克服目前多肽类药物面临的种种挑战,为其在临床上的应用提供更多可能性。
我也坚信,通过深入研究和探讨,我能更好地理解和应对多肽类药物发展中的种种困难,为相关领域的科学研究作出更大的贡献。
通过以上对多肽类药物的发展及在制剂学上的难点的全面评估,相信我能够更深入地理解这一主题,并在我的未来研究和实践中有所收获。
在当前的医药领域中,多肽类药物的发展势头迅猛,成为备受关注的研究热点。
多肽在药物研发中的应用探究

多肽在药物研发中的应用探究随着现代生物技术的快速发展和生命科学的广泛应用,越来越多的生物成分被使用在药品的研发领域。
其中,多肽(Peptide)是近年来备受关注的一种生物成分。
多肽具有分子量小、低毒性、良好的生物活性、较好的组织渗透性等优点,因此在药物研发中具有广泛的应用前景。
本文将就此进行探讨。
一、多肽是什么?多肽是由两个或两个以上氨基酸残基连接在一起的生物分子,其长度通常小于100个氨基酸。
多肽可以在细胞内或细胞外合成,并具有特定的功能和活性。
与蛋白质不同,多肽没有规则的三级结构和交叉链。
二、多肽在药物研发中的应用多肽在药物研发中具有广泛的应用前景,主要体现在以下几个方面:1. 新药研发多肽可以用于治疗多种疾病,包括肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病和免疫系统疾病等。
其中,最常见的应用是用于癌症治疗。
许多多肽分子可以识别特定的癌细胞表面分子,并在其表面紧密结合,导致癌细胞凋亡或刺激免疫系统消灭癌细胞。
目前,多肽治疗已经成为新药研发领域的一个热点。
2. 药物传递多肽可以通过黏附或引导作用进入组织和细胞内,具有良好的组织渗透性。
因此,多肽可以被用于制造靶向性药物,提高药物的活性和生物利用度。
例如,在肝细胞中,壳聚糖-多肽复合物被用于构建的靶向型RNA干扰负载系统,以提高RNA干扰的传递效率。
3. 仿生材料多肽可以作为仿生材料的组成成分。
以自组装为主要形式的仿生材料的技术已经成熟,主要应用于组织工程、分子诊疗、药物传递等领域。
多肽的重复序列和吸附单元可以使其在溶液中产生自组装行为,自 spontaneouslytaily形成纳米结构和微观结构,用于加强材料的机械强度和保护材料的生物活性。
三、多肽的制备多肽的制备主要分为化学合成法、生物合成法和表达系统法。
其中,化学合成法虽然易于操作和控制反应条件,但它的成本较高,且产生的产物纯度不如生物合成法。
因此,生物合成法和表达系统法在许多研究中得到广泛应用。
四、多肽的市场前景由于多肽具有低毒性、高特异性、良好的渗透性和生物活性等优点,多肽市场呈上升趋势。
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多肽类药物氨基酸是蛋白质的基本单位,两个以上的氨基酸缩合形成肽链(polypeptidechain)。
蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子,目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。
但是,蛋白质类药物也有缺点,如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。
令人惊喜的是,人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性,且功能更显着。
随着对这类生物活性多肽的进一步研究,已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。
从生物学角度看,多肽和蛋白质的区别只是前者结构小一些,后者结构大一些。
在人的生命活动中,蛋白质不断分解变化,蛋白质分解后形成多肽,多肽聚合又形成蛋白质。
在人体中,多肽是涉及各种细胞功能的生物活性物质,几乎所有的细胞都能合成多肽,所有细胞又受多肽调节。
生命科学之所以将目光投向多肽,原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反应的信使角色。
蛋白质和多肽之间在分子量上并无明确的区分,习惯上将胰岛素(51个氨基酸组44)10的(或2成,分子量5733)视为多肽和蛋白质的界限。
也有人将分子量小于10×氨基酸链称为多肽。
目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽,仅-12-9mol/L,~10脑中就存在近40种,它们在生物体内的浓度很低,血液中一般仅有10但生理活性很强,在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。
人们比较熟悉的有谷胱甘肽(3肽)、催产素(9肽)、加压素(9肽)、脑啡肽(5肽)、β-内啡肽(31肽)、P物质(10肽)等。
作为药用的肽,通常是由几个到二十几个氨基酸组成的比较短的多肽。
开发和发展内源性活性物质作为治疗疾病的药物具有重要的实用价值,因为它是最符合人体生物学调节规律的治疗手段,可以避免许多其他类型药物给人体带来的不良反应。
目前,全世界已经应用于临床的多肽类药物约有几十种,包括人们熟知的胰岛素、.胸腺肽、抗艾滋病新药T20以及肽类激素等。
近几年蛋白质/多肽类药物市场的发展速度惊人,年增长率达24%,与增长率仅为9%的总体医药市场相比,该领域令人注目。
鉴于多肽生物活性高,一些肽在人的生长发育、细胞分化、大脑活动、肿瘤病变、免疫防御、生殖控制、抗衰防老及分子进化等方面又具有极其特殊的功能,多肽类药物的研发自然成为近年生命科学的一大热门领域。
1.多肽药物的优势多肽药物是近年来世界新药研究开发的热点,也是我国生物医药研究的重点方向之一。
与传统药物相比,多肽药物具有以下明显的优势:(1)活性高,在很低的剂量和浓度下即可表现出显着的高活性;(2)分子量小,相对蛋白质而言易于人工化学合成,方便进行结构改造;(3)合成效率高。
近年来技术的进步使多肽的固相合成变得简单,过程自动化,易于控制;(4)副作用小。
由于许多多肽药物采用与人同源的序列,加之分子量小,无抗原性,不易引起免疫反应。
2.常见多肽药物分类生物技术的发展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发,目前已有40种以上重要的治疗药物上市,700多种生物技术药物正进行Ⅰ~Ⅲ期临床试验或接受FDA审。
FDA评估)种以上的药物进入最后的批准阶段评,其中200(Ⅲ期临床与2.1根据分泌部位分类2.1.1加压素及其衍生物:脑神经垂体素、加压素、鞣酸加压素、去氨精加压素、苯赖加压素、鸟加压素(POR-8)等。
催产素及其衍生物:催产素、去氨基催产素、催产素酒石酸等。
2.1.2.2.1.3促皮质素及其衍生物:促皮质素、锌促皮质素(ACTH-Zn)、磷锌促皮质素、明胶促皮质素、羧纤促皮质素、丝赖促皮质18肽、甘精促皮质18肽、锌促皮质24肽、促皮质24肽、25肽、28肽等。
2.1.4下丘脑-垂体肽激素:促性腺素释放激素、促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素(CHRH)、生长激素抑制素(CHIH,l4肽)、促黑色素细胞抑制激素(MRIH)、促黑色素细胞释放激素(MRH)、催乳素释放激素(PRH)、催乳素抑制激素(PIH)、促皮质素释放激素(LRH)等。
2.1.5消化道激素:促胃泌素34肽、17肽、14肽、5肽、4肽,胰泌素27肽、胆囊收缩素39肽、33肽、8肽,抑胃肽、胃动肽、血管活性肽、胰多肽、P物质、神经降压肽、蛙皮肽14肽、10肽等。
2.1.6其他激素和活性肽:胸腺素a1(28肽)、胰高血糖素(29肽)、降钙素(32肽)、血管紧张肽Ⅰ(10肽)、Ⅱ(8肽)、Ⅲ(7肽)、脑啡肽、内啡肽、睡眠肽、记忆肽、松果肽、胰蛋白酶抑制剂、舒缓激肽(8肽)、蛙皮降压肽(8肽)等。
2.2根据功能分类2.2.1多肽疫苗传染性疾病,例如肝炎、流感、疟疾和血吸虫病等,流行很广,危害很大。
目前,虽然可用化学药物治疗且疗效较好,但治愈后再感染率很高,在疫区需对再次感染者不停地进行治疗。
因此,若要从根本上防治这些传染性疾病,就必须借助于疫苗。
虽然灭活或减毒疫苗有一定效果,但仍有引起感染的可能性。
因此,对于危险性很大的传染病,如艾滋病等,人们就不敢使用灭活或减毒疫苗,对于这类疾病来说,发展合成多肽疫苗显得尤为重要。
20世纪80年代初,Lerner提出了发展合成多肽疫苗的方法。
首先确定天然抗原(如病毒或其亚单位)的氨基酸序列,并寻找抗原决定簇肽段;然后合成抗原肽,并试验其诱导产生抗体的能力,选出具有免疫性和保护性的特异性抗原肽制备疫苗。
.多肽抗原作为完整病毒的一部分,不具备传染疾病的危险性,并可以大量合成生产,是未来疫苗发展的重要途径之一。
合成多肽疫苗研究的第一步是确定抗原肽,其后的关键是制备出有很好免疫原性,同时又无毒副作用的多肽抗原,并结合使用适当的佐剂,以得到较好的免疫效果。
由抗原肽制备的合成多肽抗原主要有3类:(1)抗原肽-载体复合抗原;(2)多抗原肽抗原;(3)多价合成多肽疫苗抗原。
目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均无理想的疫苗,核酸疫苗和多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。
1999年美国NIH 公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗,对人体进行的Ⅰ期临床试验结果,证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫,并有较好的安全性。
我国清华大学也证实HIV-I膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。
丙肝病毒多肽疫苗也显示有良好的发展前景,国外学者从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一段多肽,它可刺激机体产生保护性抗体。
其它病毒(如甲肝、麻疹、辛德毕斯病毒等)的多肽疫苗及抗肿瘤,避孕等多肽疫苗的研究也取得了较大进展。
例如,美国学者NaZ等从噬菌体肽库内筛选出一个12氨基酸小肽,它能特异性地与人卵子结合,阻止精子与卵子的结合,可用于避孕疫苗。
2.2.2抗肿瘤多肽肿瘤的发生虽然是多种原因作用的结果,但最终都要涉及癌基因的表达调控。
不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同,选择特异性小肽作用于肿瘤发生时所需的调控因子等,封闭其活性位点,可防止肿瘤发生。
现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤生长调控因子,筛选与这些靶点特异结合的多肽,已成为寻找抗癌药物的新热点。
美国学者发现了一个短肽(6个氨基酸),它在体内能显着抑制腺癌的生长,包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡率很高的恶性肿瘤开辟了一条新路。
流感病毒血凝素-2氨基端模拟肽能进入肿瘤细胞,激活抗癌基因p53,诱导肿瘤细胞的的一个衍生物对小细胞肺癌的生长有明显的抑制作用。
)肽(10物质P凋亡。
.与正常细胞相比,肿瘤细胞对多种具有抗菌活性的多肽更敏感,目前对引起这种差别的原因还不完全清楚,初步认为与以下几个因素有关:①由于肿瘤细胞的高代谢引起细胞膜电位的改变;②肿瘤细胞膜外表面含有更高的酸性磷脂;③肿瘤细胞的细胞骨架或胞外基质的变化。
目前已经发现cecropin及其类似物,magainin及其类似物,cecropinA-magainin,cecropinA-melittin杂合肽及其类似物都对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。
2.2.3抗病毒多肽病毒感染后一般要经历吸附(宿主细胞)、穿入、脱壳、核酸复制,转录翻译,包装等多个阶段。
阻止任一过程均可防止病毒复制。
最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制两个阶段,因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。
病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞,依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。
因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽,用于抗病毒的治疗。
多肽药物可以3种不同的机制起到抗病毒的作用。
第1种是通过直接与病毒粒子相结合而发挥作用。
如α-defensins,modelin-1等对疱疹病毒的作用,polyphemusins对HIV病毒的作用。
第2种是抑制病毒的繁殖,如mellitin和cecropinA对HIV病毒的作用。
第3种机制是通过模仿病毒的侵染过程而起作用。
如蜂毒肽及其类似物的结构与烟草花叶病毒核衣壳与mRNA相互作用的区域具有相似性,通过干扰病毒的组装而对病毒产生作用。
HCV非结构蛋白3区(NS3)是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶,其活性位点已被确定,并且从肽库内筛选到一个6肽(DDIVPC)能显着抑制该酶活性。
同样已从肽库内筛选到能与HIV复制必需的逆转录酶结合的小肽,及能与HIV外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。
这些小肽部分已进入临床试验。
多肽导向药物2.2.4.已知很多毒素(如绿脓杆菌外毒素),细胞因子(如白细胞介素系列)等有较强的肿瘤细胞毒性,但在人类长期或大量使用时也可损伤正常细胞。
将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合,则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位,可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度,降低其副作用。
比如,在很多肿瘤细胞表面存在表皮生长因子的受体,其数量较正常细胞上的数目高几十倍,甚至上百倍,将毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因子融合,可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞,国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓杆菌外毒素融合表达成功。
同从肽库内筛选出能与肿瘤抗原特异结合的小肽,也可用于导向药物,因其分子量小,比鼠源性的单克隆抗体更适合用于导向药物。
2.2.5细胞因子模拟肽利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽,近年成为国内外研究的热点。
国外已筛选到了人促红细胞生成素,人促血小板生成素,人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列有所不同,但具有细胞因子的活性,并且具有分子量小的优点。
这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。
2.2.5.1胸腺肽胸腺五肽(thymopentin,TP5)是目前世界上处方量居第一位的免疫调节剂。
TP5是人工合成的五肽,其氨基酸序列和结构与胸腺生成素的第32~36位的氨基酸组成相同,即为TP的主要活性部位,功能与TP相同。