合成工艺路线
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
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第一节 概 述
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化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
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二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
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一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
硝酸甘油的工艺合成路线
硝酸甘油的工艺合成路线
硝酸甘油的工艺合成路线如下：
1. 以甘油为原料，首先进行酸酐化反应。
将甘油与硫酸混合，加热至一定温度进行酸酐化反应。
这个过程中，甘油的一个羟基会被硫酸脱水剥夺，形成硫酸甘酯。
反应式如下：
C3H8O3 + H2SO4 →C3H5(NO3)3 + H2O
2. 在酸酐化反应的基础上，进行硝化反应。
硫酸甘酯与稀硝酸混合，通过硝化反应在甘油分子中引入硝基。
反应式如下：
C3H5(NO3)3 + HNO3 →C3H5(NO3)3·H2O
3. 进行纯化和提纯。
将反应产物通过蒸馏、洗涤以及除去残余酸液等步骤进行纯化和提纯，得到纯的硝酸甘油。
需要注意的是，硝酸甘油的合成过程中涉及到很强的酸、氧化剂和剧毒物质，需要在严格的实验室条件下操作，并且需要严格控制反应条件和温度以确保安全。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
合成工艺路线
合成工艺路线合成工艺路线是指通过一系列的化学反应步骤，将原料转化为目标产品的工艺过程。
在合成工艺中，需要考虑原料的选择、反应条件的调控、催化剂的使用等因素，以实现高效、节能、环保的生产过程。
下面将介绍一种合成工艺路线。
我选择了以苯为原料合成对苯二胺的工艺路线作为案例。
对苯二胺是一种重要的工业原料，广泛应用于染料、塑料、橡胶等领域。
首先，原料的选择是关键。
苯是一种广泛存在的化工原料，具有丰富的资源和较低的价格，因此选择苯作为起始原料是合适的。
此外，还需要选择一种适合的氨源，用于合成氨基苯。
常用的氨源有硝酸铵、硝酸钠等。
其次，反应步骤的设计是关键。
苯和氨基苯的合成可以通过硝化反应和还原反应来实现。
硝化反应是将苯转化为硝基苯的反应，常用的硝化剂有硝酸和硝酸铵。
还原反应是将硝基苯转化为氨基苯的反应，常用的还原剂有亚硫酸钠和亚硫酸铵。
在实际工艺中，为了提高反应速率和选择性，通常需要使用催化剂。
对于硝化反应，常用的催化剂有碱式氧化铜、二氧化硅等；对于还原反应，常用的催化剂有铁粉、活性炭等。
催化剂的选择要考虑到催化活性、稳定性和成本等因素。
在反应条件的调控方面，温度、压力和PH值是关键参数。
硝化反应通常在较低温度下进行，常见的反应温度为0-30摄氏度；还原反应通常在较高温度下进行，常见的反应温度为80-100摄氏度。
压力方面，硝化反应通常在大气压下进行，而还原反应通常需要一定的压力，常见的压力范围为1-5MPa。
PH 值对反应速率和产物选择性有较大影响，因此需要通过酸碱调节剂来控制。
最后，需要考虑产物的分离和纯化。
对苯二胺是具有毒性的物质，因此在分离和纯化过程中需要注意安全。
通常采用蒸馏和结晶等方法进行分离和纯化。
综上所述，以苯为原料合成对苯二胺的工艺路线包括硝化反应和还原反应两个步骤。
在反应中，需要选择适合的催化剂、调控反应条件，并采取相应的安全措施进行产物的分离和纯化。
通过合理的工艺设计和条件控制，可以实现高效、节能、环保的对苯二胺合成工艺。
4-3合成工艺的路线设计与选择
一个化合物往往可由多种方法合成，这些 路线的收率、操作复杂程度和稳定性以及原料 辅料的供应状况等可能不尽相同。
在众多的合成路线中选择一个合理、经 济、安全的工艺是实施实验室小试或放大生产 的关键。
3.1 化学反应的多样性与复杂性
合成工艺是由若干化学变化过程及物理变 化过程组成的，一个相同的化学变化往往可以 由多种化学反应来实现。因此，选择合适的化 学反应是合理生产的关键。
汇聚型组合的特征是以直线型组合方式合成目
标分子的片断，再将这些片断组合成目标分子：
A, B, C D, E, F, G H, I, J
ABC
DEFG
ABCDEFG
HIJ
TM
汇聚法的另一个优点是如果某个片断合成失败，不
影响其它片断的合成，在实验和生产中可减少损失。
假定两种方法的每步反应的收率相同，通
3.3 原材料供应情况
选择工艺路线，还应考虑每一合成路线所 用的各种原材料的来源、规格和供应情况，其 基本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括两方面： (1) 转化率高，选择性好； (2) 原子利用率高。
3.4 选择合成工艺路线的一般原则
①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代 基，使副反应尽可能少，收率尽量高；
此法反应条件温和，适用于热敏性或反应活性 低的羧酸以及溶解度小或结构复杂的醇。
除采用烷醇酯之外，合成中还经常使用含杂原 子的活性酯，如硫醇酯、吡啶酯、三硝基苯酯、 异丙烯酯和三唑酯等作酰化剂。
O
R
S
O RO
O
N
N
R
S
N
H3COH2C O
O
N
R
S
N
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
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感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
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➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
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案例二
根据阿司匹林的合成工艺和结构性质，设计特殊杂质检查项目和测定方法。
◆合成工艺路线:
ONa
CO2COONa
3
+ CH3COOH
可能的特殊杂质：
根据合成路线，可能存在的特殊杂质有水杨酸、苯酚以及反应副产物等，同时由于阿司匹林具有酯结构，在药物的贮藏或制剂过程中易引起水解，产生水杨酸。
因此原料药和制剂中游离水杨酸是必须控制的特殊杂质，可利用水杨酸有游离酚羟基，阿司匹林无游离酚羟基，采用三氯化铁（硫酸铁铵）比色法进行控制；也可采用HPLC法检测。
♦限量检查方法：
（1）比色法——游离水杨酸的检查
取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与水杨酸对照液（0.1mg/ml）1ml同法制得结果比较，不得更深（0.1%）。
药物中游离水杨酸含量未知时，应取水杨酸系列对照液做标准曲线进行半定量，以求得样品中游离水杨酸的含量范围，然后根据实际样品质量，参考药典限度要求，确定本产品中游离水杨酸限量。
比色法为2005年版《中国药典》方法，其只能检查游离水杨酸的量，不能控制其他有关物质的量。
而且在样品溶解过程中，易发生水解反应，可能导致游离水杨酸含量偏高。
2010年版中国药典改用HPLC法检查。
（2）HPLC法——游离水杨酸和有关物质的检查
①色谱条件初步选择: 取合成原料、中间体、粗品、成品适量，分别用含1%冰醋酸的甲醇溶解，配制成0.1～1mg/ml的溶液（注意：阿司匹林易水解，不能用含水流动相作溶剂）。
以ODS柱为分析柱，检测波长可考虑阿司匹林和水杨酸均有较大吸收的波长处，待流动相条件基本确定后，最根据检测灵敏度要求进行调整。
首先考察流动相中有机相种类，可从最常用的甲醇开始选择，如有必要，改用乙腈、四氢呋喃，或几种有机溶剂合用。
同时选择流动相中有机相比例，对于极性较大的成分，可从50%的有机相开始，根据色谱峰的保留时间，降低有机相比例或升高有机相比例。
一般有机相比例宜从高到低进行选择，这样样品出峰较快，可以在较短时间内获得较合适的有机相比例。
阿司匹林、水杨酸均具酸性，流动相中宜添加1%～5%的冰醋酸（注意：若用缓冲盐，应添加到水相中，并测定pH值，常规ODS柱使用pH为2～8）。
取合成粗品，注入高效液相色谱仪，观察各成分峰形状、保留时间、分离情况，调整流动相成分和比例，使柱效、分离度达到一定要求，保留时间适中。
②杂质归属与方法专属性考察: 取空白溶剂（配制样品溶液的溶剂）、合成原料、中间体、粗品、成品溶液，在上述基本确定的色谱条件下进行分析，比较色谱图，确定样品溶剂峰、水杨酸峰、其它有关杂质峰，必要时，可将有关杂质添加到样品液中，以确定杂质的归属，同时将成品的色谱图与粗品色谱图进行比较，分析最后纯化精制工序的效果，如果杂质峰较大，就有必要考虑合成工艺或精制方法的改进。
在这步分析中应尽可能记录较长的层析时间，以便确定合理的色谱图记录时间。
同时采用破坏试验，以产生可能的降解产物，考察方法的专属性。
取成品，加适宜浓度的酸、碱或过氧化氢溶液，放置一定时间或加热一定时间（视样品稳定性而异），或采用烘箱烘烤、日光照射等，然后制成一定浓度溶液，进样分析，破坏程度以样品主峰分解20%以内为宜。
观察产生的杂质峰是否完全分离，并同时取破坏用空白试剂进样分析，以排除干扰。
根据以上分析情况进一步调整流动相和检测波长，以达到最佳化。
③检测限和样品测定液浓度的确定：对不同浓度样品液进行测定，比较杂质峰个数，确定合适的样品液浓度范围。
并考察阿司匹林和水杨酸的检测灵敏度。
分别取阿司匹林和水杨酸溶液，采取逐步稀释法，以信噪比等于2～3确定检测限。
根据检测限和杂质的限量要求，进一步确定样品测定液浓度。
④限量检查方法的确定: 水杨酸可采用外标法，其他有关杂质可采用主成分自身对照法。
原料药中水杨酸限量为0.1%，其它有关杂质总量一般可控制在0.5%。
取阿司匹林成品，根据上述确定浓度配制供试品溶液（如1∼5mg/ml），取一定量供试品溶液，稀释200倍，作为自身对照液(如5∼25μg/ml)；另取水杨酸对照品适量，制成浓度相当于供试液1/1000倍的溶液（如1∼5μg/ml)，作为水杨酸对照液；也可将自身对照液和水杨酸对照液配成混合对照溶液。
取混合对照溶液注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使对照液主成分峰高为满量程的10%～20%，
两峰分离度达到一定要求，再精密吸取对照液和供试品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的一定倍数（根据实际考察结果确定记录时间，一般至少为主成分峰保留时间的2倍）。
供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，不得大于对照液中水杨酸峰面积（也可采用外标法计算水杨酸含量）；其它各杂质峰面积和不得大于对照液中阿司匹林峰面积（也可规定单个杂质峰面积不得大于对照液中阿司匹林峰面积的1/2等，以控制单个杂质量）。
⌧该案例说明的主要问题：
特殊杂质检查方法的建立，包括：色谱条件（流动相、检测波长）的选择、杂质归属、方法学评价、限量确定等内容。
注意以上阿司匹林色谱条件的选择和方法确定仅为举例，主要是介绍方法设计过程，并非真实测定条件。
1。