利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症的临床研究
利妥昔单抗用于初诊CD20阳性B-ALL患儿的效果及预后分析
作者简介:王健,女,主治医师,主要从事儿童白血病方面的研究㊂㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2023.12.011利妥昔单抗用于初诊C D 20阳性B -A L L 患儿的效果及预后分析王 健1,马林楠2西安市儿童医院:1.血液肿瘤科;2.药学部,陕西西安710003摘 要:目的 观察利妥昔单抗辅助C C L G -A L L 2008方案治疗初诊C D 20阳性B 系急性淋巴细胞白血病(B -A L L )患儿的疗效,探讨影响患儿预后的相关因素,并建立预后风险系数模型㊂方法 收集2018年5月至2020年5月在该院初诊C D 20阳性B -A L L 的168例患儿的临床资料进行回顾性分析㊂根据治疗方法不同分为对照组(84例,采用C C L G -A L L 2008方案治疗)和观察组(84例,采用利妥昔单抗联合C C L G -A L L 2008方案治疗)㊂比较两组治疗效果和治疗期间不良反应的发生情况,分析影响观察组患儿预后的相关因素,并建立风险系数模型㊂结果 观察组患儿近期疗效显著优于对照组(P <0.05),两组患儿治疗期间不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂C o x 回归模型分析显示T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁微小残留病灶(M R D )阳性及M L L /A F 4阳性是观察组患儿预后的独立影响因素(P <0.05)㊂风险系数模型=0.287ˑX T 315I突变+0.940ˑX F L T 3突变+0.954ˑX M R D 阳性+1.416ˑX M L L /A F 4阳性㊂受试者工作特征(R O C )曲线分析结果显示该风险系数模型判断预后的A U C 为0.840(95%C I :0.696~0.985,P <0.001),灵敏度为0.846,特异度为0.746㊂结论 利妥昔单抗联合C C L G -A L L 2008方案治疗初诊C D 20阳性B -A L L 患儿效果显著,其预后可能与T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁M R D 阳性及M L L /A F 4阳性相关,临床据此建立的风险系数模型对预后判断具有较高的准确性㊂关键词:利妥昔单抗; C C L G -A L L 2008方案; C D 20阳性; B 系急性淋巴细胞白血病; 预后中图法分类号:R 733.71文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)12-1716-05A n a l y s i s o n e f f e c t a n d p r o gn o s i s o f r i t u x i m a b i n c h i l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a gn o s e d C D 20p o s i t i v e B -A L L WA N G J i a n 1,MA L i n n a n21.D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y a n d O n c o l o g y ;2.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y ,X i 'a n C h i l d r e n 's H o s pi t a l ,X i 'a n ,S h a a n x i 710003,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o o b s e r v e t h e ef f i c a c y o f r i t u x i m a b i n a s s i s t e d C C L G -A L L 2008r eg i m e n f o r t r e a t i n g th e c hi l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d C D 20p o s i t i v e B -l i n e a c u t e l y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a (B -A L L ),t o i n -v e s t i g a t e t h e r e l e v a n t f a c t o r s a f f e c t i n g t h e i r p r o g n o s i s a n d t o e s t a b l i s h t h e p r o g n o s i s r i s k c o e f f i c i e n t m o d e l .M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t a o f 168c h i l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d C D 20p o s i t i v e B -A L L i n t h i s h o s pi -t a l f r o m M a y 2018t o M a y 2020w e r e c o l l e c t e d a n d r e t r o s p e c t i v e l y a n a l yz e d .T h e p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o t h e c o n t r o l g r o u p (84c a s e s ,t r e a t e d w i t h t h e C C L G -A L L 2008r e g i m e n )a n d o b s e r v a t i o n g r o u p (84c a s e s ,t r e a t e d w i t h r i t u x i m a b c o m b i n e d w i t h t h e C C L G -A L L 2008r e g i m e n )a c c o r d i n g to t h e d i f f e r e n t t r e a t m e n t m e t h o d s .T h e t r e a t m e n t e f f e c t s a n d a d v e r s e r e a c t i o n s d u r i n g t h e t r e a t m e n t p e r i o d w e r e c o m pa r e db e t w e e n t h e t w o g r o u p s ,t h e r e l e v a n t f ac t o r s a f f e c t i n g t h e p r o g n o s i s o f t h e c h i ld re n p a t i e n t s i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p we r e a n a -l y z e d ,a n d t h e r i s k c o ef f i c i e n t m o d e l w a s e s t a b l i s h e d .R e s u l t s T h e s h o r t -t e r m e f f i c a c y of t h e o b s e r v a t i o ng r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y b e t t e r th a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p (P <0.05),a n d t h e r e w a s n o s t a ti s t i c a l l y s i gn i f i -c a n t d i f f e r e n c e i n t h e a d v e r s e r e a c t i o n s o c c u r r e n c e s i t u a t i o n d u r i n g t r e a t m e n t p e r i o d b e t w e e n t h e t w o g r o u p s (P >0.05).T h e C o x r e g r e s s i o n m o d e l a n a l ys i s s h o w e d t h a t t h e T 315I m u t a t i o n ,F L T 3m u t a t i o n ,m i n i m a l r e -s i d u a l l e s i o n s (M R D )p o s i t i v e a n d M L L /A F 4p o s i t i v e w e r e t h e i n d e p e n d e n t f a c t o r s a f f e c t i n g t h e p r o gn o s i s o f t h e c h i l d r e n p a t i e n t s (P <0.05).T h e r i s c o e f f i c i e n t m o d e l =0.287ˑX T 315I m u t a t i o n +0.940ˑX F L T 3m u t a t i o n +0.954ˑX M R D p o s i t i v e +1.416ˑX M L L /A F 4p o s i t i v e .T h e r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c (R O C )c u r v e a n a l y s i s r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e a r e a u n d e r t h e c u r v e (A U C )o f t h e r i s k c o e f f i c i e n t m o d e l f o r j u d g i n g t h e p r o g n o s i s w a s 0.840(95%C I :0.696-0.985,P <0.001),t h e s e n s i t i v i t y w a s 0.846,a n d t h e s p e c i f i c i t y wa s 0.746.C o n c l u s i o n T h e r i t u x i m abc o m b i n ed w i t h C C L G -A L L 2008re g i m e n h a s s i g n if i c a n t e f f e c t i n t r e a t i ng th e c h i l d r e n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d C D 20p o s i t i v e B -A L L ,a n d i t s p r o g n o s i s m a y be r e l a t e d t o T 315I m u t a t i o n ,F L T 3m u t a t i o n ,M R D p o s i t i v e a n d M L L /A F 4p o s i t i v e .T h e r i s k c o ef f i c i e n t m o d e l e s t a b l i s h e d o n t h i s b a s i s i n c l i n i c h a s h i gh a c -㊃6171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.c u r a c y i n j ud g i n g t he p r o g n o s i s.K e y w o r d s:r i t u x i m a b; C C L G-A L L2008s c h e m e; C D20p o s i t i v e; B-l i n e a c u t e l y m p h o c y t i c l e u k e m i a; p r o g n o s i s急性淋巴细胞白血病(A L L)是造血干细胞发生恶性增殖而抑制正常造血功能的血液系统恶性肿瘤,多起源于B系淋巴祖细胞㊂调查显示B系A L L(B-A L L)发病率总体呈上升趋势,近年来有关B-A L L的研究不断增多,已取得一定成果[1]㊂临床普遍采用分阶段分级治疗的方法,即根据患儿病情程度,通过缓解诱导㊁巩固强化及维持治疗3个阶段,以达到杀灭白血病细胞㊁降低复发风险的目的,即C C L G-A L L 2008方案,已广泛用于临床[2]㊂但研究显示,仍有部分患者难以达到理想效果[3]㊂近年来分子靶向治疗在A L L中的应用备受临床关注,其中利妥昔单抗作为C D20单克隆抗体,已被用于B细胞淋巴瘤[4],既往报道还显示利妥昔单抗有助于使患儿获得更好的生存效益[5]㊂近年来本院将C C L G-A L L2008方案作为初诊C D20阳性A L L患儿的基本治疗方案,并给予利妥昔单抗干预㊂本研究通过回顾性研究,对比分析探讨该方案的临床疗效,并对可能影响患儿预后的相关因素进行分析,为优化治疗方案提供参考㊂1资料与方法1.1一般资料收集2018年5月至2020年5月本院收治的168例初诊C D20阳性B-A L L患儿临床资料㊂纳入标准:(1)均符合中华医学会推荐的B-A L L 诊断标准,且C D20阳性[6];(2)患儿临床资料完整㊂排除标准:(1)各种原因导致未按要求完成治疗和随访者;(2)严重肝肾功能障碍者;(3)合并有淋巴瘤㊁再生障碍性贫血者;(4)随访期间意外死亡者㊂根据治疗方法的不同将患儿分为对照组(84例,采用C C L G-A L L2008方案治疗)和观察组(84例,采用利妥昔单抗联合C C L G-A L L2008方案治疗)㊂对照组中男36例,女48例;年龄2~11岁,平均(6.69ʃ2.76)岁;低危30例,中危32例,高危22例;初诊时W B Cȡ50ˑ109/L者39例㊂观察组中男40例,女44例;年龄2~12岁,平均(6.75ʃ2.81)岁;低危32例,中危28例,高危24例;初诊时白细胞计数(W B C)ȡ50ˑ109/L者35例㊂两组患儿基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂1.2治疗方案两组患儿均参照C C L G-A L L2008方案按诱导缓解治疗㊁早期强化巩固治疗㊁延迟强化治疗及维持治疗的流程进行分级治疗[7]㊂观察组患儿在对照组的基础上联合应用利妥昔单抗,具体用法:在诱导缓解治疗期第8天和第11天时静脉滴注利妥昔单抗[信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字S2*******,规格:10m Lʒ100m g]各1次,每次375m g/m2;分别在巩固治疗期第1天和第8天时静脉滴注利妥昔单抗各1次,每次375m g/m2㊂1.3观察指标参照美国国立癌症研究所化疗毒性分级标准,记录两组患儿不良反应发生情况[8]㊂在完成诱导和强化巩固治疗后进入随访,随访以电话和入院复诊形式进行,记录总生存率,以患儿死亡为随访终点,随访截至2022年6月㊂参照‘血液病诊断及疗效标准“[9]评估疗效,将疗效分为完全缓解(C R)㊁部分缓解(P R)㊁疾病稳定(S D)及疾病进展(P D)㊂患儿病情危险分级参照2018版指南标准,以F A B分型标准记录B-A L L形态学分型㊂采用全自动血液分析仪检测W B C和血红蛋白(H b)水平;采用聚合酶链反应检测T315I㊁F L T3突变情况及M L L/A F4阳性情况;采用直接免疫荧光标记和流式细胞术检测C D34,以阳性细胞数占比ȡ10%为C D34阳性;采用骨髓细胞制备染色体标本,以直接法进行染色体R显带,记录细胞遗传学核型分析结果㊂以E D T A-K2抗凝骨髓3~ 4m L作为检验标本,采用流式细胞仪进行检测,检出异常原始细胞或有异常表型者即微小残留病灶(M R D)阳性㊂1.4统计学处理选用S P S S20.0软件包对数据进行统计学分析㊂计数资料以例数㊁百分率表示,组间比较采用χ2检验,等级资料采用非参数检验;采用C o x多因素回归模型分析影响观察组患儿预后的相关因素,建立风险系数模型;采用受试者工作特征(R O C)曲线分析风险系数模型对预后的判断价值㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组患儿疗效和不良反应发生情况的比较观察组患儿整体疗效显著优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1㊂两组患儿胃肠道反应㊁骨痛㊁贫血㊁中性粒细胞减少㊁血小板减少及感染等不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2㊂2.2两组患儿生存情况的比较观察组患儿随访14~48个月,中位随访时间为37.25个月,12例死亡,存活72例,生存率为85.71%㊂对照组随访12~ 48个月,中位随访时间为37.08个月,17例死亡,存活67例,生存率为79.76%㊂两组生存率比较,差异无统计学意义(χ2=1.042,P=0.307)㊂表1两组患儿疗效的比较(n)组别n C R P R S D P D观察组8416342014对照组8410243020Z-2.262P0.024㊃7171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n,J u n e2023,V o l.20,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.表2 两组患儿不良反应发生情况的比较[n (%)]组别不良反应0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度观察组胃肠道反应47(55.95)15(17.86)18(21.43)4(4.76)0(0.00)骨痛58(69.05)20(23.81)6(7.14)0(0.00)0(0.00)贫血60(71.43)13(15.48)11(13.09)0(0.00)0(0.00)中性粒细胞减少66(78.57)14(16.67)4(4.76)0(0.00)0(0.00)血小板减少62(73.81)13(15.48)7(8.33)2(2.38)0(0.00)感染46(54.76)22(26.19)16(19.05)0(0.00)0(0.00)对照组胃肠道反应42(50.00)27(32.14)14(16.67)1(1.19)0(0.00)骨痛64(76.19)20(23.81)0(0.00)0(0.00)0(0.00)贫血66(78.57)13(15.48)5(5.95)0(0.00)0(0.00)中性粒细胞减少70(83.33)14(16.67)0(0.00)0(0.00)0(0.00)血小板减少67(79.76)16(19.05)1(1.19)0(0.00)0(0.00)感染52(61.90)27(32.14)5(5.95)0(0.00)0(0.00)2.3 影响观察组患儿预后的临床特征指标分析 观察组患儿中死亡组㊁存活组的W B C 水平㊁T 315I 突变率㊁F L T 3突变率㊁细胞遗传学结构异常率㊁M R D 阳性率㊁M L L /A F 4阳性率及C D 34阳性率比较,差异均有统计学意义(P <0.05),见表3㊂表3 影响观察组患儿预后的临床特征指标分析[n (%)]指标死亡组(n =12)存活组(n =72)χ2P性别0.7980.372男7(58.33)32(44.44) 女5(41.67)40(55.56)年龄(岁)0.2080.648ɤ68(66.67)43(59.72) >64(33.33)29(40.28)危险分级0.4670.792低危2(16.67)18(25.00) 中危6(50.00)30(41.67) 高危4(33.33)24(33.33)W B C (ˑ109/L )6.9260.008ȡ509(75.00)25(34.72) <503(25.00)47(65.28)H b (g /L )0.8010.371ȡ1104(33.33)34(47.22) <1108(66.67)38(52.78)T 315I 突变6.7460.009是7(58.33)16(22.22) 否5(41.67)56(77.78)F L T 3突变5.0390.025是4(33.33)7(9.72) 否8(66.67)65(90.28)续表3 影响观察组患儿预后的临床特征指标分析[n (%)]指标死亡组(n =12)存活组(n =72)χ2PF A B 分类4.7180.095L 17(58.33)61(84.72) L 22(16.67)5(6.94) L 33(25.00)6(8.33)细胞遗传学4.9110.027正常核型5(41.67)53(73.61) 结构异常7(58.33)19(26.39)M R D 11.7900.001阳性9(75.00)18(25.00) 阴性3(25.00)54(75.00)M L L /A F 4阳性5(41.67)8(11.11)7.3410.007C D 344.4030.036阳性7(58.33)20(27.78) 阴性5(41.67)52(72.22)2.4 影响观察组患儿预后的多因素分析 将2.3结果中可能影响观察组患儿预后的相关因素赋值,见表4㊂将赋值后的因素纳入C o x 多因素回归模型,结果显示T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁M R D 阳性及M L L /A F 4阳性是观察组患儿预后的独立影响因素(P <0.05),见表5㊂表4 可能影响观察组患儿预后的相关因素赋值因素变量名称赋值W B CX 1ȡ50ˑ109/L =1,<50ˑ109/L =0T 315I 突变X 2是=1,否=0F L T 3突变X 3是=1,否=0细胞遗传学X 4结构异常=1,正常核型=0M R DX 5阳性=1,阴性=0㊃8171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.续表4 可能影响观察组患儿预后的相关因素赋值因素变量名称赋值M L L /A F 4阳性X 6是=1,否=0C D 34X 7阳性=1,阴性=02.5 判断预后的预测模型的构建 根据C o x 多因素分析结果建立判断预后的风险系数模型,风险系数模型=0.287ˑX T 315I 突变+0.940ˑX F L T 3突变+0.954ˑX M R D 阳性+1.416ˑX M L L /A F 4阳性㊂采用R O C 曲线分析风险系数模型判断预后的价值,结果显示风险系数模型判断不良预后的A U C 为0.840(95%C I :0.696~0.985,P <0.001),灵敏度为0.846,特异度为0.746,见图1㊂表5 影响观察组患儿预后的C o x 多因素分析结果指标βS E W a l d χ2P H RH R 的95%C IW B C0.9240.6561.9860.1592.5190.697~9.104T 315I 突变0.2870.1106.8120.0091.3321.074~1.652F L T 3突变0.9400.4065.3580.0212.5611.155~5.679细胞遗传学1.1500.7532.3330.1273.1590.722~13.822M R D 阳性0.9540.3208.9020.0032.5951.387~4.855M L L /A F 4阳性1.4160.40212.4390.0014.1211.876~9.053C D 34阳性0.5050.5520.8380.3601.6570.562~4.885图1 风险系数模型判断患者预后的R O C 曲线分析3 讨 论B -A L L 是以骨髓淋巴细胞异常增生为主要特点的恶性肿瘤,儿童是其高发群体,CD 20属于B 淋巴细胞特异表面抗原,参与肿瘤细胞的分化㊁增殖,C D 20阳性B -A L L 患儿预后较阴性者更差[10]㊂目前,临床多遵循分阶段㊁分层治疗原则,这有助于及时调整㊁优化治疗方案㊂另外,C C L G -2008方案优化用药方案,减少骨髓抑制性药物用量,而增加非骨髓抑制性药物剂量㊂在保障疗效的同时,减轻神经毒性等不良反应㊂近年来有关改进C D 20阳性B -A L L 治疗方案的报道逐渐增多,其中靶向基因治疗将抗肿瘤药物靶向作用于肿瘤细胞组织,进而干扰或激活基因功能,达到抑癌目的[11]㊂利妥昔单抗是近年来用于临床的C D 20单抗类药物,研究证实利妥昔单抗可通过补体依赖细胞毒性作用而发挥抗癌作用[12]㊂还有研究显示,利妥昔单抗与C D 20抗原结合,并保持较高浓度,诱导B -A L L 细胞凋亡,消除B -A L L M R D ,提高患儿对化疗的敏感性[13],这可能是利妥昔单抗配合C C L G -2008方案在初诊CD 20阳性B -A L L 患儿中取得良好近期疗效的原因㊂本研究针对初诊C D 20阳性B -A L L 患儿进行利妥昔单抗干预,结果也显示患儿生存率为85.71%,这与既往报道结果相近[14]㊂另外,本研究中未发生Ⅳ级威胁患儿生命安全的严重不良反应病例,提示利妥昔单抗配合C C L G -2008具有一定疗效,在初诊C D 20阳性B -A L L 患儿中具有可行性㊂但仍有部分患儿难以达到预期效果㊂因而,分析患儿预后相关因素,对指导临床具有重要意义㊂本研究通过C o x 多因素分析显示T 315I 突变㊁F L T 3突变㊁M R D 阳性及M L L /A F 4阳性与预后相关㊂T 315I突变属A B L 激酶区点基因突变,T 315I 突变的发生改变了利妥昔单抗与A T P 结合位点的构型,使B -A L L 产生耐药[15]㊂临床有研究认为博纳替尼可能对T 315I 敏感,但尚未在临床广泛应用[16],其效果还有待今后进一步研究证实㊂F L T 3是血小板源性生长因子受体家族重要成员,既往研究显示F L T 3参与造血干细胞和祖细胞分化㊁增殖等一系列过程,具有重要的生物学作用㊂一旦F L T 3发生突变,可介导下游信号通路的异常转化,影响正常造血[17]㊂而F L T 3突变早期可体现在W B C 异常升高,这提示早期监测W B C可能有助于判断治疗效果和患儿预后,但本研究发现W B C 并非独立影响因素,提示在监测W B C 的同时,还应密切关注病情,并将W B C 异常升高患儿作为高危群体进行F L T 3突变筛查,以指导临床及时调整治疗方案,提高疗效,使患儿获得更好生存效益㊂另外,本研究还显示,M L L /A F 4阳性也是影响患儿预后的高危因素,这与赵莉等[18]结果一致㊂M L L /A F 4是A L L 患儿重要的融合基因,既往研究显示融合基因阳性患儿预后较其他患儿预后更差,这可能是因为M L L /A F 4阳性患儿是由不同机制引起,肿瘤恶性程㊃9171㊃检验医学与临床2023年6月第20卷第12期 L a b M e d C l i n ,J u n e 2023,V o l .20,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.度更高[19],但具体机制仍有待探讨㊂此外,C D34与B-A L L的关系已被临床多次报道[20],本研究显示C D34阳性患儿预后更差,这可能是因为C D34阳性者肿瘤浸润性和增殖能力更强所致㊂但近年来有学者对此提出异议,认为C D34阳性与阴性B-A L L患儿预后并无差异,本研究也显示C D34阳性并非独立危险因素,这可能是因为C C L G-A L L2008等联合治疗方案的应用,减弱了C D34阳性对预后的影响[21]㊂因而,对于C D34阳性者,临床不必盲目调整治疗方案,应密切关注,根据病情进展和疗效进一步干预㊂本研究在C o x多因素分析基础上建立风险系数模型,以期进一步提高预后判断的准确性,结果也证实该模型判断预后的A U C和灵敏度分别达0.840和0.846,说明该模型具有较高的准确性,临床在采用C C G L-A L L 2018方案联合利妥昔单抗靶向治疗时,应注意监测其他相关基因表达水平,为优化治疗方案提供参考㊂综上所述,利妥昔单抗联合C C L G-A L L2008方案治疗初诊C D20阳性B-A L L患儿疗效显著,具有可行性,其预后可能受T315I突变㊁F L T3突变㊁M R D 阳性及M L L/A F4阳性等因素影响,临床可据此建立风险系数模型,判断预后,指导临床干预㊂参考文献[1]周文娣,崔莲,高健,等.江苏淮安地区2010-2015年儿童白血病流行病学特征分析[J].东南国防医药,2017,19(4):409-411.[2]张珏,张艳丽,李欣,等.C C L G-A L L-2008方案治疗169例儿童急性淋巴细胞白血病长期随访结果[J].华中科技大学学报(医学版),2016,45(4):411-414.[3]S U N Y N,G A O Y X,G A O L,e t a l.T h e t h e r a p e u t i c e f f i-c a c y o f p ed i a t r i c A L L p a t ie n t s w i t h M L L g e n e r e a r r a n g e-m e n t t r e a t e d w i t h C C L G-A L L2008p r o t o c o l[J].E u r R e vM e d P h a r m a c o l S c i,22(18):6020-6029.[4]李玉,董彦成,李小平.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂L Y294002联合利妥昔单抗注射液对白血病T细胞的作用机制分析[J].临床和实验医学杂志,2022,21(6):569-573. 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利妥昔单抗 (Rituximab) 抗癌药物
利妥昔单抗 (Rituximab) 抗癌药物利妥昔单抗（Rituximab）抗癌药物利妥昔单抗（Rituximab）是一种被广泛应用于治疗恶性淋巴瘤的单克隆抗体药物。
本文将详细介绍利妥昔单抗的药理作用、临床应用和不同类型癌症的疗效，以及可能出现的副作用等。
一、药理作用利妥昔单抗通过靶向CD20抗原，作用于B淋巴细胞表面，并激活与之结合的免疫细胞，从而诱导细胞相关的免疫毒性。
其抗肿瘤机制包括：1. 诱导细胞凋亡：利妥昔单抗可以直接诱导B细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖；2. 细胞相关的免疫毒性：利妥昔单抗激活免疫细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞），促进其对肿瘤细胞的攻击；3. 通过抗体介导的依赖性细胞毒性（ADCC）：利妥昔单抗激活免疫系统，使得肿瘤细胞遭受免疫细胞（如自然杀伤细胞和单核细胞）更多的攻击。
二、临床应用利妥昔单抗在治疗恶性淋巴瘤方面取得了显著的成果，尤其是对于CD20阳性（CD20+）的非霍奇金淋巴瘤。
其临床应用主要包括：1. 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：利妥昔单抗与化疗联合应用可作为DLBCL的一线治疗，同时也可用于复发或难治性病例的治疗。
2. 滑膜型大B细胞淋巴瘤（FL）：利妥昔单抗可用于FL的一线治疗，也可用于复发或难治性FL的治疗。
3. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：利妥昔单抗可与其它化疗药物联合应用，提高治疗效果。
同时，对于CD20阳性CLL的患者，利妥昔单抗也可作为首选单药治疗。
4. 自身免疫性血小板减少性紫癜（ITP）：利妥昔单抗可用于ITP患者的二线治疗，对于对其他治疗方法无效的患者尤为适用。
三、疗效与副作用临床研究发现，利妥昔单抗在恶性淋巴瘤治疗中的有效率约为80%左右。
然而，利妥昔单抗也可能引起一些不良反应，包括：1. 过敏反应：包括寒战、低血压、皮疹等。
因此，使用利妥昔单抗前需要进行预防性药物治疗，以减轻过敏反应的风险；2. 感染：利妥昔单抗可能降低免疫功能，导致感染的风险增加。
利妥昔单抗在治疗免疫性血小板减少症中的应用
摘 要： 目的 评 估 利 妥 昔 单 抗 在 治 疗 免 疫 性 血 小板 减 少 症 中的 临 床 应 用 价 值 及 安 全 性 。方 法 采 用 标 准 剂 量 和 小 剂 量 的
利 妥 昔 单 抗 单 用 或 者 联 合 其 他 治 疗方 法对 ２ 例 初 诊 初 治 的 免 疫 性 血 小板 减 少 症 患者 ， 以及 ６例 确 诊 复 发 难 治免 疫 性 血 小板 减 少 症 患者 进 行 治 疗 ， 分析其近期 疗效， 观 察 使 用后 的 不 良反 应 。 结 果 ２ 例 初 诊 初 治 患 者 的 近 期 疗 效 良好 ， １ 例 ６个 月后 复 发 。 ６例
（ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｈｅ ｍａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇｙ， Ｇ ｕａ ｎ ｇ ｘｉ Ｐｅ ｏ ｐ ｌ ｅ Ｈｏ ｓ ｐｉ ｔ ａ ｌ ， Ｎａ ｎ ｎ ｉ ｎ ｇ， Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｘｉ ５ ３ ０ ０ ２ １， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ） Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔｏ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｎ ｅ ｓ ｓ ａ ｎ ｄ ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｒ ｉ ｔ ｕ ｘ ｉ ｍａ ｂ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｉ ｍｍｕ ｎ ｅ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂ ｏ ｃ ｙ ｔ ｏ ｐ ｅ ｎ ｉ ａ ． Ｍｅ ｔ ｈ —
糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性原发性免疫性血
•临床研究•中国当代医药2019年10月第26卷第30期糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性原发性免疫性血小板减少症的效果刘春雨 栾岚中国人民解放军联勤保障部队第％7医院血液科，辽宁大连116021丨摘要旧的探讨糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗难治性原发性免疫性血小板减少症的效果。
方法选 取2014年1月~20丨8年1月我院收治的60例难治原发性免疫性血小板减少症患者作为研究对象，根据随机数 字表法将患者分为实验组与对照组，每组各30例。
对照组患者给予糖皮质激素药物治疗,实验组患者给予糖皮 质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗，比较两组患者的血小板计数、不良反应总发生率、治疗效果及T h2与T h l的改善情况。
结果实验组患者治疗后的血小板计数与T h2水平高于对照组，T h l水平低于对照组，差异有统 计学意义(P<〇.〇5);实验组患者的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);实验组患者的治 疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<〇.〇5)。
结论与单一用药相比,给予难治性原发性免疫性血小板减 少症患者糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗注射液治疗不仅有利于提升血小板计数及改善T细胞水平，更利于 降低不良反应发生率，具有独特的优势，值得临床进一步推广应用。
[关键词丨利妥昔单抗注射液；糖皮质激素；难治性原发性免疫性血小板减少症；血小板计数；地塞米松;T细胞;特 发性血小板减少紫瘢[中图分类号]R473.6 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721 (2019) 10(C)-0068-04Effect of Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection in the treatment of refractory primary immune thrombocytopeniaLIU Chun-yu LUAN LanDepartment of Blood Specialty, 967 Hospital of the Joint Logistics Support Force of the PLA, Liaoning Province, Dalian 116021, China[Abstract] Objective To explore the effect of Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection in the treatment of refractory primary immune thrombocytopenia. Methods A total of 60 patients with refractory primary immune thrombocytopenia treated in our hospital from January 2014 to January 2018 were selected as the study subjects. According to the random number table method, the patients were divided into experimental group and control group, with30 cases in each group. The control group was treated with Glucocorticoid. The experimental group was treated withGlucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection. The platelet count, the total incidence of adverse reactions, the therapeutic effect, the improvement of Th2 and Thl in the two groups were observed. Results After treatment, the platelet count and Th2 level in the experimental group were higher than those in the control group, and the Thl level was lower than that in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). The total incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The total effective rate in the experimental group was higher than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Compared with single drug, Glucocorticoid combined with low-dose Rituximab Injection treatment for refractory primary immune thrombocytopenia can not only improve platelet count and T cell level, but also reduce the incidence of adverse reactions. It has unique advantages and is worthy of further clinical application.[Key words] Rituximab Injection; Glucocorticoid; Refractory primary immune thrombocytopenia; Platelet count; Dex- amethasone; T cells; Idiopathic thrombocytopenic purpura当前临床还未明确难治性原发性免疫性血小板 能异常疾病，以血小板抗体增加、T细胞破坏血小板 减少症的发病机制，该疾病是一种获得性自身免疫功 为主要特点mi。
小剂量利妥昔单抗在原发免疫性血小板减少症患者中的应用_0
小剂量利妥昔单抗在原发免疫性血小板减少症患者中的应用原发免疫性血小板减少症（ITP）是免疫介导的临床常见疾病，利妥昔单抗是一种单克隆抗体，该抗体与CD20抗原特异性结合，从而引起B细胞溶解。
本文简单介绍了利妥昔单抗的作用机制，主要综述了国内外标准剂量及小剂量利妥昔单抗单药在慢性复发难治性原发免疫性血小板减少症患者中的临床应用的报道，均证实了本药的安全性及有效性。
还介绍了国内一些关于小剂量利妥昔单抗联合激素或血浆治疗ITP的报道，进一步提高了疗效，不良反应可耐受。
利妥昔单抗的应用挑战了脾切除术的标准二线治疗方案的地位。
最后，报道了一些学者进行的关于小剂量利妥昔单抗联合大剂量激素治疗初治原发免疫性血小板减少症患者的研究，亦证实了其安全性及有效性，并对上述治疗方案是否可作为一线治疗方案进行了探讨及展望。
标签：利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；美罗华原发免疫性血小板减少症为临床常见疾病，何艳芬等[1]对600例血小板减少症患者进行临床分析发现：原发免疫性血小板减少症占26.33%。
此病是免疫介导的血小板破坏增加和生成障碍，导致外周血循环中血小板数量减少，以出血为常见临床表现。
治疗的目标是提高血小板水平以减少出血的风险。
各种指南均将糖皮质激素推荐为一线治疗方案，早期反应率较高，但仅20%～30%患者可获得长期疗效。
而原发免疫性血小板减少症常表现为慢性病程，脾切除术及一些免疫抑制剂推荐为二线治疗方案。
脾切除术可获得60%～70%的长期疗效，但有些患者存在手术禁忌证或因担心手术相关风险而不愿手术，利妥昔单抗是这一类患者的良好选择。
过去的十多年，国内外很多关于利妥昔单抗应用于原发和继发性免疫性血小板减少症的报道，证实了标准剂量及小剂量作为二线治疗方案的有效性及安全性，并对合适剂量进行了摸索，使小剂量利妥昔单抗在中国的应用更为广泛。
1 利妥昔单抗的作用机制利妥昔单抗是一个通过重组技术产生的针对B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体。
儿童原发性免疫性血小板减少症诊断治疗的国际共识
ＭＧ：提升血小板作用明显，８０％的ⅡＴ患儿有
效，血小板提升速度超过不用药，也比糖皮质激素快 （Ｉ ａ／Ｉ ｂ）。毒副作用为发热、头痛、恶，ｂ／口ｇ吐，持 续时间短暂，更多发生于剂量１ ｇ／ｋｇ连续几天应用 时（Ｉ ａ一Ⅲ）。目前已不用０．４ ｇ／（ｋｇ・ｄ），连用
２－５
ｄ的方案，代之以单次０．８一ｌ∥ｋｇ，根据血小 板计数的上升而选择是否重复使用。 糖皮质激素（泼尼松或甲泼尼龙）：泼尼松 ｍｅ／（ｋｇ・ｄ）可能对儿童ｎＰ有效（证据Ｉ ｂ 级）。大剂量泼尼松４ ｍｅ／（ｋｇ・ｄ）应用３—４ ｄ，
的理解不断加深，治疗方法也在进步，但少有创新性 强的随机对照试验的指导出台，因而以证据为基础 的指南不能对每例１１１Ｐ患儿给予更多的指导。目前 还没有发现确凿的预测疗效的临床指标（包括对脾 切除疗效的预测）。使ｒｒＰ的诊断超出“除外性诊 断”的进展也没有出现。今后ｒｒＰ的研究应注重严 格设计随机化的临床试验和多中心的前瞻性群组
的影响。
１．２．１骨髓检查初诊ＩＴＰ患儿存在以下情况建 议行骨髓检查：血常规和血涂片存在血小板减少以 外的其他异常，或有全身症状、骨痛、不能解释的脾 肿大。如一线治疗完全无效或收效甚微，也应考虑
骨髓检查。 １．２．２幽门螺杆菌（Ｈｐ）感染已有文献报道，除
不同医生对ＩＴＰ患儿的处理差别很大。此共识 文件的目的是对近年发表的文献资料作出评价并提 出原发性ＩＴＰ诊断治疗的建议。但是，对每例患儿 的处理还是取决于经治医生对患儿的观察和了解。
终生，因此不建议儿童常规脾切除治疗。儿童脾切
编译者的话：ｒｒＰ共识由来自欧美国家的２２位 有ｎＰ临床和研究经验的血液学家制定，发表于 ２０１０年１月的Ｂｌｏｏｄ杂志。编译者对其中的儿童 ｎ甲部分进行重点编译，与本刊上期发表的２０１ １年 ＡＳＨ的ｎ甲指南的内容有相同之处，亦有所不同，或 许也有内容的互补之处。因水平所限，有不当、不实 或不解之处，敬请读者直接参考原文：Ｐｒｏｖａｎ Ｄ，
利妥昔单抗二线治疗免疫性血小板减少症4年观察
利妥昔单抗二线治疗免疫性血小板减少症4年观察作者：金北平全清清张国英张海燕来源：《医学信息》2015年第01期摘要：目的观察分析利妥昔单抗治疗重型持续性免疫性血小板减少症的远期临床疗效。
方法回顾性分析我科2009年～2013年在我科二线应用利妥昔单抗治疗的免疫性血小板减少症的患者24例，分析其完全缓解率、部分缓解率、无效率、有效时间，缓解持续时间、复发率、复发时间，副作用，并与既往报道的脾切除疗效、安全性对比。
结果两组临床疗效及复发率比较差异无统计学意义。
结论利妥昔单抗治疗重型持续性免疫性血小板减少症与脾切疗效相似，早期应用可能取得更好的效果，但均可能发生严重的并发症，部分可致命，应用时应谨慎。
关键词：利妥昔单抗；免疫性血小板减少症；不良反应免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性免疫异常性疾病，以特发的血小板减少为特征，其诊断必须排除其他相关的血小板减少，在治疗上以糖皮质激素为首选，其可使约50%的患者病情改善，激素无效患者采用脾切除后其完全反应率60～80%，但仍有约20%的患者复发[1]。
而对于不愿行脾切除或因高危并发症不能行脾切除的患者，二线治疗措施包括应用丙种球蛋白、长春新碱、硫唑嘌呤、达那唑、环孢素A、利妥昔单抗、白细胞介素-11、血小板生成素等。
回顾性分析我科2009年1月～2013年3月应用利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症的患者24例，分析其完全缓解率、部分缓解率、无效率、有效时间，缓解持续时间、复发率、复发时间，副作用，并文献复习，与既往报道的脾切除疗效、安全性对比，结果报告如下。
1资料与方法1.1一般资料 2009年1月～2013年3月在我科住院二线应用利妥昔单抗治疗的ITP24例观察超过1年，其中男4例，女20例，年龄17～53岁，平均年龄36.08岁。
1.2诊断标准所有患者符合以下有关ITP的诊断标准，①至少2次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无异常。
②脾脏一般不增大。
利妥昔单抗治疗儿童难治性免疫性血小板减少症疗效观察
１ ． ３观 察方 法 观 察临 床症 状体 征 ， 每 周查 血常 规 二 次 ， 每周 查 肝 功 肾功一 次 。用 药疗 程结 束后 ， 复查 Ｃ Ｄ ２ ０ 。 １ ． ４疗 效标 准 参 照《 血 液病诊 断及 疗 效标 准 》 第 三版 的疗 效 标标 准 ： ① 显效 ： 血 小板 计数 恢 复正 常 ， 无 出 血症 状 ， 持续 ３个月 以 上 。维持 ２ 年 以上 无 复发 者 为 基 本 治 愈 。② 良效 ： 血 小板 计 数 升
型， 通常 在 ３ 周 内可 以好 转 ， 少数 患者 持续半 年左 右 好转 ， 但 仍有 约 ７ ０ ％ 的患 儿转 为难 治性 Ｉ ｒ ｒ Ｐ ， 死 亡 的危 险 系数 较 正 常 人 群增 加 ４ ． ２ 倍， 治疗 非常 棘手 。我们 应 用利 妥 昔 单抗 （ Ｒ ｉ ｔ ｕ ｘ ｉ ｍ ａ ｂ ， 商品名： 美 罗华 ， 罗 氏公 司生 产 ） 取得 较 理想 疗效 ， 现将 结果 报道 如下 。
２ ０ １ ４ 年第 ２ 期
利 妥 昔 单 抗 治 疗 儿 童 难 治 性 免 疫 性 血 小 板 减 少 症 疗 效 观 察
赵 晓 飞 张 红梅 刘 炜
（ 郑州市儿Βιβλιοθήκη 医院血液肿 瘤科河 南 郑 州 ４ ５ ０ ０ ０ ０ ）
【 摘要】 目的 观察利妥昔单抗治疗儿童难 治性免疫性血小板减少症（ Ｉ Ｔ Ｐ ） 的近期疗效。方法 利妥昔单抗 ３ ７ ５ ｍ ｇ ／ ｍ ２ ， 静脉滴注， １
次／ 周， 连 用 ４周 。结果 治疗起 效 时 间 １ — ６周 ， 总 有效 率 ７ ０ ％（ ２ １ ／ ３ ０ ） 。 显效 １ １ 例、 良效 １ ０例 、 进步 ２ 例、 无 效 ４例 。结 论 利 妥昔 单 抗 治 疗 儿 童难 治性 Ｉ Ｔ Ｐ起 效 快 、 总 有效 率较 高 、 不 良反 应小 ， 可作 为儿 童难 治性 Ｉ Ｔ Ｐ有效 的治疗 方 法之 一。
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利妥昔单抗治疗儿童免疫性血小板减少症的临床研究[摘要]目的通过观察利妥昔单抗(100mg/次)治疗儿童免疫性血小板减少症（ITP）的临床疗效和不良反应，探讨治疗儿童ITP的有效方案。
方法选择既往使用糖皮质激素和免疫球蛋白及部分其他免疫抑制剂治疗无效或病情反复的住院的22例患儿进行利妥昔单抗治疗。
在父母同意后予利妥昔单抗100mg/次，每周1次，共2-4次（d1,8,15,21），甲泼尼龙1-2mg/kg，每周1次，共2-4次，另一通道利妥昔单抗前半小时开始使用，与利妥昔单抗同时结束。
关注患儿出血情况及不良反应，监测外周血小板计数变化，CD20+淋巴细胞计数变化。
结果22例患儿中男13例，女9例，年龄1-11.8岁，病程2月-76月，随访时间12-23个月。
治疗中有9例达初始反应（40.9%），12例持续反应（54.5%），10例完全缓解（45.5%），10例无效（45.5%），总有效率54.5%；1级出血3人，2级出血7人，3级出血5人，经止血对症处理均临床缓解，4级出血1人，并发颅内出血死亡。
治疗后CD20+淋巴细胞计数下降比例65-82%，治疗中共有7位（31.8%）患儿出现不良反应，4例发热患儿中2例确诊为感染，3例出现皮疹，经过治疗症状均缓解。
结论小剂量利妥昔单抗对常规治疗无效的儿童ITP有部分可获得长期缓解，不良反应可耐受，可作为难治性ITP患儿的一种治疗选择。
[关键词]儿童；免疫性血小板减少症；利妥昔单抗免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），是小儿最常见的出血性疾病[1]。
迄今为止，儿童ITP的治疗仍以肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白治疗为主，但部分患者对上述治疗无效，且血小板低，出血症状明显，易引起颅内出血而危及生命安全，需反复住院临床干预[2]。
从ITP的发病机制来看，有效抑制自身抗体产生是治疗ITP的关键。
B细胞通过产生自身抗体，提呈抗原给T 细胞，分泌细胞因子参与ITP的发病[3]。
利妥昔单抗(rituximab,美罗华)是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体,能从外周血、骨髓和淋巴结中根除CD20+的B淋巴细胞，利妥昔单与B细胞膜上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。
其最初仅用于非霍奇金淋巴瘤，随后逐渐应用于免疫相关疾病[4,5]。
我科收治的ITP患儿每年约100余例，仍约有10%的患儿对免疫球蛋白及激素治疗无效。
在本次研究中对这部分年龄＞1岁的患儿，给于利妥昔单抗治疗。
1. 材料和方法1.1 一般资料使用前瞻性研究方法对2018年6月至2019年12月在我科住院，年龄＞1岁，诊断为免疫性血小板减少症或自身免疫性溶血，既往使用糖皮质激素或（和）免疫球蛋白及部分其他免疫抑制剂治疗无效或病情反复的住院患儿进行利妥昔单抗治疗。
1.2 治疗方法经家长同意后予利妥昔单抗100mg/次，每周1次，共2-4次（d7,14,21,28），即用0.9%的生理盐水或5%葡萄糖溶液将利妥昔单抗稀释至浓度为1mg/ml，滴注时间为6小时，开始滴注利妥昔单抗前30分钟予甲泼尼龙琥珀酸钠1-2mg/kg静脉滴注预防过敏，输注过程中监测患儿血压、心率、血氧饱和度情况。
治疗中隔日检测外周血血细胞分析，关注血小板计数情况,对比治疗前及首次用药1月后CD20+B淋巴细胞计数变化。
1.3 疗效评定标准在利妥昔单抗治疗的第一个月隔日监测血小板计数，之后每两周监测一次直到6个月，以后每一个月测一次血小板。
治疗效果的判定标准参照中华医学会血液学分会血栓与止血学组发布的2020版中国ITP诊疗指南。
早期反应：治疗1周时血小板持续≥ 30×109/L或至少是基线计数的两倍；初始反应：治疗1月时血小板持续≥ 30×109/L或至少是基线计数的两倍；持续反应：治疗6月时血小板持续≥ 30×109/L或至少是基线计数的两倍；完全缓解：治疗12个月时血小板持续≥ 100×109/L；无效：血小板＜30×109/L，或者血小板计数增加不到基础值的两倍，或者有出血表现[6]。
起效时间为疗程第一天起至血小板≥ 30×109/L 的时间。
1.结果2.1治疗效果观察表早期反应初始反应持续反应缓解无效病例数19121010年龄11岁2岁10月-10岁2岁10月-10岁2岁10月-10岁1岁2月-11岁6月性别（男/女）男4/57/54/68/3病程2月2月-60月2月-60月2月-60月1月-14月治疗前血小板计数113-153-203-151-7(×109/L）治疗后血小板计数（×109/L）16846-31838-99100-2523-28网织红细胞百分比1.21.32-3.630.95-3.530.95-3.530.94-1.452.2.不良反应观察22例ITP患儿小剂量利妥昔单抗输注后均无呼吸困难、低氧血症发生，有3例出现皮疹、瘙痒，给予暂缓输液，口服西替利嗪治疗，半小时后继续输注美罗华治疗，4例出现发热，体温37.7-39.1℃，2例确诊为感染，并给予抗生素治疗后症状缓解。
2.3.临床出血情况2.3.1治疗中出血分级及处理（基于2019年国际工作组发布的ICR）2.3.2各组患儿出血情况出血分级1234分组初始反应1早期反应21持续反应31缓解21无效221无效组4级出血患儿出现颅内出血死亡。
2.4部分患儿CD20+B淋巴细胞治疗前后对比2.5疗效随访终点，22例患者中有10例完全缓解，2例持续反应，总有效率54.5%，于疗程第10-21天即可见血小板逐渐回升，随访末血小板波动在38×109/L-252×109/L之间，无明显活动性出血。
早期反应组1例完全缓解，初始反应组7例完全缓解，1例持续反应。
3.讨论ITP是一种由多种病理生理参与的自身免疫性疾病，随着发病机制的研究，更新的治疗方案及药物不断涌现[7]。
在一线治疗用药无效情况下，更多的二线用药应用到临床。
对免疫球蛋白及糖皮质激素治疗无效患儿常有皮肤黏膜出血表现，需反复住院治疗，增加患儿家庭经济负担，急需更为经济、安全、有效的治疗方法。
近年来利妥昔单抗治疗ITP 在多个临床观察中显示了良好疗效[8,9,10]，被多项临床指南推荐为ITP的二线治疗药物[11,12]。
本次观察的22例患儿，多数经反复一线治疗疗效不佳，部分患儿使用血小板生成素及干扰素治疗，血小板计数仍不稳定，且反复出现出血情况，予小剂量利妥昔单抗联合甲泼尼龙治疗后有效率达54.5%，用药10-21天后即可见血小板回升，临床出血情况得到改善，生活质量得以提高，减少住院费用，减轻家庭经济负担。
且药物不良反应小，用药过程中均无呼吸困难、低氧血症发生，相比标准剂量更加经济，安全性更高，有一定的临床应用价值。
参考文献：[1]桑宝华.利妥昔单抗对儿童难治性ITP的疗效观察[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(11):109.[2]罗毅,张文丽,邓小雅,等.小剂量利妥昔单抗在难治性免疫性血小板减少症中的应用[J].广东医学院学报,2015,33(03):360-362.[3]付盼,叶启东.儿童慢性难治性免疫性血小板减少症发病机制研究进展[J].中国实用儿科杂志,2017,32(05):389-392.[4]李萌.糖皮质激素联合小剂量美罗华治疗难治原发性免疫性血小板减少症的临床价值[J].内蒙古医学杂志,2018,50(11):1286-1287.[5]彭军，候明.原发免疫性血小板减少症诊疗进展（J/OL）.临床血液学杂志，2019（01）：9-12[2019-01-08][6]季丽莉. 免疫性血小板减少症Treg/Th17免疫失衡及其对骨髓巨核细胞影响的研究[D].复旦大学,2014.[7]刘宗堂 & 郭成山.(2012).成年人免疫性血小板减少症治疗进展. 国际输血及血液学杂志(06),539-542. doi:.志,2012(06):539-542.[8]William Ferguson bination immune-based therapy for chronic ITP[J].The Journal of Pediatrics.2017.191: 1.[9]Ji Yoon Kim, Kun Soo Lee, Hyoung Jin Kang, etal .Rituximab Treatment in Childhood Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura :(ITP)[J].Blood.2009.114(22 ):4461.[10] Vivek L. Patel, Matthieu Mahévas,Roberto Stasi,etal .Long-Term Outcome Following B-Cell Depletion Therapy with Rituximab In Children and Adults with Immune Thrombocytopenia(ITP)[J].Blood.2010.116(21 ):72.[11]Cindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, et al .The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia[J].Blood.2011.117(16 ) :4190-4207.[12]中华医学会血液分会止血与血栓组.成人原发性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016）[J].中华血液杂志.2016.37（2）：89-93.。